JP5638955B2

JP5638955B2 - Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として有用なプリン誘導体

Info

Publication number: JP5638955B2
Application number: JP2010530549A
Authority: JP
Inventors: ゴールドスミス，ポール; ハンコックス，ティモシー・コリン; ハドソン，アラン; ペグ，ニール・アンソニー; クラゴウスキー，ジャナッツ・ジョゼフ; ナディン，アラン・ジョン; プライス，スティーヴン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-10-26
Filing date: 2008-10-27
Publication date: 2014-12-10
Anticipated expiration: 2028-10-27
Also published as: CN101835779A; CN101835779B; JP2011500775A; EP2215090B1; JP2014088413A; US20110230464A1; CA2703138A1; ES2537624T3; WO2009053716A1; EP2215090A1

Description

発明の分野
本発明は、インドリルプリン化合物、及びホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤としてのその使用に関する。

発明の背景
ホスファチジルイノシトール（以後、「ＰＩ」と略す）は、細胞膜中に見出される多数のリン脂質のうちの１種である。近年になり、ＰＩが細胞内シグナル伝達において重要な役割を担うことが、明らかとなった。１９８０年代後期に、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）が、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位をリン酸化する酵素であることが見出された（M. Whitman et al., 1988, Nature, 332, 644-646）。

ＰＩ３Ｋは、元々、単一酵素であるとみなされていたが、現在では、ＰＩ３Ｋに複数のサブタイプが存在することが解明されている。各サブタイプは、活性を調節するための独自の機序を有する。ＰＩ３Ｋの主要な３種のクラスが、それらのインビトロ基質特異性に基づいて同定された（B. Vanhaesebroeck et al, 1997, Trends in Biochemical Sciences, 22, 267-272）。クラスＩＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩ、ＰＩ４−リン酸（ＰＩ４Ｐ）及びＰＩ４，５−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）である。クラスＩＰＩ３Ｋは、その活性化機序に関連させて２つの群、クラスＩａ及びクラスＩｂに更に分別される。クラスＩａＰＩ３Ｋとしては、チロシンキナーゼ結合受容体からのシグナルを伝達するＰＩ３Ｋｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δサブタイプが挙げられる。クラスＩｂＰＩ３Ｋとしては、Ｇタンパク質結合受容体により活性化されたｐ１１０γサブタイプが挙げられる。ＰＩ及びＰＩ（４）Ｐは、クラスII ＰＩ３Ｋの基質として公知である。クラスII ＰＩ３Ｋとしては、Ｃ末端にＣ２ドメインを含むことにより特徴づけられるＰＩ３ＫＣ２α、Ｃ２β及びＣ２γサブタイプが挙げられる。クラスIII ＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩのみである。

ＰＩ３Ｋサブタイプのうち、クラスＩａサブタイプは、今日までに最も広範囲で研究されてきた。クラスＩａの３種のサブタイプは、１１０kDaの触媒サブユニットと、８５kDa又は５５kDaの調節サブユニットとのヘテロダイマーである。調節サブユニットは、ＳＨ２ドメインを含み、チロシンキナーゼ活性を有する成長因子受容体又は癌遺伝子産物によりリン酸化されたチロシン残基に結合し、それにより脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を導入する。こうしてクラスＩａサブタイプは、細胞増殖ならびに発癌、免疫障害及び炎症を含む病状に関連すると見なされている。

ＷＯ０１／０８３４５６には、ＰＩ３Ｋの阻害剤としての活性を有し、癌細胞増殖を抑制する一連の縮合ヘテロアリール誘導体が記載されている。

発明の概要
ここに、一連の新規プリン化合物がＰＩ３Ｋの阻害剤としての活性を有することが見出された。その化合物は、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δサブタイプに対し、他のクラスＩａＰＩ３Ｋ及びクラスＩｂＰＩ３Ｋの両方を超える選択性を示す。したがって本発明は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：

｛式中、
Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下の式（IIａ）：

［式中、Ａは、下記（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される更なるヘテロ原子を０又は１個含む、４〜７員飽和Ｎ−含有複素環（該環は、非置換又は置換されている）；
（ｂ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される更なるヘテロ原子を０又は１個含む、４〜７員飽和Ｎ−含有複素環（該環は、上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環、５〜１２員不飽和複素環、５〜７員飽和Ｏ−含有複素環、３〜１２員飽和炭素環及び５〜１２員不飽和炭素環から選択される第２の環に縮合されて、非置換又は置換されているヘテロ多環系を形成する）；
（ｃ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される更なるヘテロ原子を０又は１個含み、かつ−（ＣＲ’_２）_ｎ−及び−（ＣＲ’_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＲ’_２）_ｓ−（ここで、各Ｒ’は、独立して、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ｎは、１、２又は３であり、ｒは、０又は１であり、そしてｓは、０又は１である）から選択される橋頭基（環の構成原子２個を結合させる）を更に含み、残りの環位置が、非置換又は置換されている、４〜７員飽和Ｎ−含有複素環；ならびに
（ｄ）式（IIｂ）：

（式中、環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される更なるヘテロ原子を０又は１個含む、４〜７員飽和Ｎ−含有複素環であり、そして環Ｂ’は、３〜１２員飽和炭素環、５〜７員飽和Ｏ−含有複素環、又は上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環であり、該Ｂ及びＢ’の各々は、非置換又は置換されている）で示される基
から選択される］
で示される基を形成するか、あるいは
Ｒ^１及びＲ^２の一方は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ^１及びＲ^２の他方は、非置換又は置換されている３〜１２員飽和炭素環基、非置換又は置換されている５〜１２員不飽和炭素環基、非置換又は置換されている５〜１２員不飽和複素環基、非置換又は置換されている４〜１２員飽和複素環基、及びＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（該Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、非置換又は置換されている３〜１２員飽和炭素環基、非置換又は置換されている５〜１２員不飽和炭素環基、非置換又は置換されている５〜１２員不飽和複素環基、及び非置換又は置換されている４〜１２員飽和複素環基から選択される基により置換されている）から選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ａは、Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２ＮＲ_２（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、又は非置換もしくは置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）から選択され；そして
Ｒ^４は、非置換又は置換されているインドール基である｝
で示されるプリンである化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。

発明の詳細な説明
本明細書において用いられる用語「縮合」は、２個の環が、隣接する２個の環原子の間の共有結合により互いに結合していることを示す。用語「スピロ縮合」は、２個の環が、単一の共通の炭素原子を介して結合していることを示す。用語「橋頭」は、２個の非隣接環原子を結合する、原子１個以上の長さの結合基を示す。これらの３例それぞれにおいて、多環（典型的には、二環）構造が、その結果である。

本明細書において定義された任意の基、環、基、環、置換基又は部分が置換されている場合、それは、典型的には以下に定義されるＺ又はＲ^５により置換されている。

Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基は、直鎖状又は分枝状である。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基は、典型的にはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル又はtert−ブチル基である。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基は、非置換であるか、又は典型的には以下に定義される基：ＺもしくはＲ^５の１個以上により置換されている。典型的にはそれは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル又はｎ−ブチルである。

Ｚは、Ｈ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＲ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＦ_３、−（ハロ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＯ−（ハロ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２Ｒ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＣＯ_２Ｒ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＣＯＲ、ＣＦ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ_３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ_３）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＣＯＮＲ_２、−ＮＲ_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＮＲ_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ）_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳ（Ｏ）_ｐＲ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＮＲＳ（Ｏ）_ｐＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＣＮ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、非置換又は置換されている３〜１２員飽和炭素環、非置換又は置換されている５〜１２員不飽和炭素環、非置換又は置換されている５〜１２員不飽和複素環基、及び非置換又は置換されている４〜１２員飽和複素環基（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル及び５〜１２員アリール又はヘテロアリール基（該基は、非置換又は置換されている）から選択されるか、あるいは２個の基ＲがＮ原子に結合している場合、それらは、Ｎ原子と一緒になって、４〜７員飽和Ｎ−含有複素環を形成し；ｐは、１又は２であり、そしてｑは、０、１又は２である）から選択される。

Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＯＲ^６、ＳＲ^６、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、ニトロ、ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２及びＮ（Ｒ^６）_２から選択される。Ｒ^６が所与の置換基に２個以上存在する場合、Ｒ^６の各々は、同じ又は異なっており、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルから選択され、そしてｐは、１又は２である。

ハロゲン又はハロ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。好ましくはそれは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。ハロゲンにより置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル基は、水素１個以上がハロにより置換されているアルキル基を意味する用語「ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」により示されてもよい。ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基は、好ましくはハロ基を１、２又は３個含む。そのような基の好ましい例は、トリフルオロメチルである。

Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基は、直鎖状又は分枝状である。それは、典型的にはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ又はtert−ブトキシ基である。Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基は、非置換であるか、又は典型的には上記と同義の基：Ｚ又はＲ^５の１個以上により置換されている。

Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基は、例えばＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルであってもよい。典型的にはそれは、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである。Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基は、非置換であるか、又は典型的には上記と同義の基：Ｚ又はＲ^５の１個以上により置換されている。

４〜７員飽和Ｎ−含有複素環は、典型的には、窒素原子１個と、更なるＮ原子又はＯもしくはＳ原子とを含むか、あるいは更なるヘテロ原子を含まない。それは、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン又はホモピペラジンであってもよい。

上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環は、非置換であるか、あるいは環内に存在する１個以上の環炭素原子上で及び／又は任意の更なるＮ原子上で置換されている。適切な置換基の例としては、上記と同義の基：Ｚ又はＲ^５の１個以上、及びＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（これは、非置換であるか、又は上記と同義の基：Ｚ又はＲ^５により置換されている）が挙げられる。

上記と同義のとおり置換されている４〜７員飽和Ｎ−含有複素環の具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：

５〜７員飽和Ｏ−含有複素環は、Ｏ原子を少なくとも１個、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される更なるヘテロ原子を０、１又は２個、典型的には０又は１個を含む。それは、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセタン又はモルホリンである。

３〜１２員飽和炭素環基は、飽和結合のみを含有する３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、１１−又は１２員炭素環である。それは、単環系又は縮合された二環系である。それは、例えば３〜７員飽和炭素環である。例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタン、ならびに環２個が互いに縮合された二環系が挙げられる。３〜１２員飽和炭素環基の具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：

５〜１２員不飽和炭素環基は、不飽和結合を少なくとも１個含む５−、６−、７−、８−、９−、１０−、１１−又は１２員炭素環である。それは、単環系又は縮合された二環系である。その基は、非芳香族又は芳香族、例えばアリールである。したがって、一つの実施態様において、５〜１２員不飽和炭素環基は、５〜１２員アリール基である。５〜１２員不飽和炭素環基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、インダン、インデン及びテトラヒドロナフタレン環、すなわちフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル及びテトラヒドロナフチル基が挙げられる。その基は、非置換であるか、又は典型的には上記と同義の基：Ｚ又はＲ^５の１個以上により置換されている。５〜１２員不飽和炭素環基の具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：

アリール基は、５〜１２員芳香族炭素環基である。それは、単環又は二環である。例としては、フェニル及びナフチル基が挙げられる。その基は、非置換であるか、又は上記と同義の基：Ｚ又はＲ^５により置換されている。アリール基の具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：

５〜１２員不飽和複素環基は、不飽和結合を少なくとも１個、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含む５−、６−、７−、８−、９−、１０−、１１−又は１２員複素環である。それは、単環系又は縮合された二環系である。その基は、非芳香族又は芳香族、例えばヘテロアリールである。したがって一つの実施態様において、５〜１２員不飽和複素環基は、５〜１２員ヘテロアリール基である。５〜１２員不飽和複素環基は、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピロロピラジン、ピロロピリミジン、ピロロピリジン、ピロロピリダジン、インドール、イソインドール、ピラゾール、ピラゾロピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリダジン、イミダゾール、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、インドリジニル、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロジオキシノピリジン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロフラノピリジン、ジオキソロピリジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、プリン、キノキサリン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、チエノピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、トリアゾール又はテトラゾールであってもよい。その基は、非置換であるか、又は典型的には上記と同義の基：Ｚ又はＲ^５の１個以上により置換されている。５〜１２員不飽和複素環基の具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：

ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１、２、３、又は４個含有する５〜１２員芳香族複素環基である。それは、単環又は二環である。典型的にはそれは、Ｎ原子１個ならびに、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される更なるヘテロ原子０、１，２又は３個を含む。それは、例えば、５〜７員ヘテロアリール基であってもよい。典型的にはそれは、５〜１２員不飽和複素環基に関する上記選択リストに含まれるヘテロアリール基から選択される。

４〜１２員飽和複素環基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１、２、３、又は４個含有する４−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、１１−又は１２員複素環である。それは、単環系又は縮合された二環系である。そのような複素環の例としては、非限定的に、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジチアニル、ジチオラニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられる。スピロ部分も、この定義の範囲に含まれる。一つの実施態様において、４〜１２員飽和複素環基は、非置換又は置換されている、上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環である。飽和４〜１２員複素環基は、非置換であるか、又は典型的には上記と同義の基：Ｚ又はＲ^５の１個以上により置換されている。４〜１２員飽和複素環基の具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：

上記と同義の第２の環に縮合されてヘテロ多環系を形成する４〜７員飽和Ｎ−含有複素環の例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン及びホモピペラジンから選択される基が挙げられ、前記基は、上記と同義の第２の環に縮合されている。第２の環は、典型的には、上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環又は５〜１２員不飽和複素環基である。より典型的には第２の環は、５−、６−、もしくは７員飽和Ｎ−含有複素環又は５〜７員不飽和複素環である。第２の環の典型的な例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロピランが挙げられる。得られるヘテロ多環系の例としては、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン及びオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールが挙げられる。ヘテロ多環系の具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：

上記と同義の橋頭基：−（ＣＲ’_２）_ｎ−又は−（ＣＲ’_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＲ’_２）_ｓ−を含む上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環基の例としては、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、６−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナン及び３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンが挙げられる。

この基の具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：

上記と同義の式（IIｂ）で示される基の例としては、任意の利用可能な環炭素原子の位置で３〜１２員飽和炭素環（典型的には、３〜６員飽和炭素環）、又は４〜７員飽和Ｎ−含有複素環基にスピロ縮合している、上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環基から誘導された基が挙げられる。例としては、環炭素原子の位置で、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びテトラヒドロピランから選択される基にスピロ縮合しているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びピペラジンから選択される基が挙げられる。

式（IIｂ）で示される基は、例えば、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン又は２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンから誘導された基であってもよい。式（IIｂ）で示される基の具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：

Ｒ^ａは、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２Ｒ及び−ＳＯ_２ＮＲ_２（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、又は非置換もしくは置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）から選択される。Ｒが、置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである場合、それは、上記と同義の基：Ｚ又はＲ^５により置換されていてもよい。典型的にはそれは、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＲ’、ＮＲ’_２、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＮＲ’ ＳＯ_２Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’_２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’及び−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２（ここで、各Ｒ’は、独立して、Ｈ又は非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである）から選択される基により置換されている。

Ｒ^４は、非置換又は置換されているインドリル基である。インドリル基は、任意の利用可能な環位置を介してプリン核に結合していてもよい。それは、例えば、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル又はインドール−７−イル基であってもよい。典型的にはそれは、インドール−４−イル又はインドール−６−イル、より典型的にはインドール−４−イル基である。

インドリルは、置換されている場合には、利用可能な環位置の１箇所以上で置換されていてもよい。典型的にはそれは、インドール基のベンゼン部分に置換基を有する。例えば、インドール−４−基は、典型的には５−、６−又は７位で、より典型的には５−又は６位で置換されている。インドール−５−イル基は、典型的には４−、６−又は７位で、より典型的には４−又は６位で置換されている。インドール−６−イル基は、典型的には４−、５−又は７位で、より典型的には４−又は５位で置換されている。インドール−７−イル基は、典型的には４−、５−又は６位で、より典型的には５−又は６位で置換されている。

インドリル基が、置換されている場合、それは、上記と同義の基：Ｚ又はＲ^５により置換されていてもよい。典型的な実施態様において、インドリル基は、Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、ＣＨ_２ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ_３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ_３）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＣＮ、ハロ、−ＮＯ_２、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１、２、３又は４個含有する５員ヘテロアリール基（ここで、Ｒ、ｐ及びｑは、Ｚの定義において上記と同義である）から選択される基により置換されている。別の典型的な実施態様において、インドリル基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、例えばＣＦ_３、ＮＯ_２、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ及び上記と同義の５員ヘテロアリール基から選択される基により置換されている。別の更に典型的な実施態様において、インドリル基は、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、例えばＣＦ_３、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１、２、３又は４個含有する５員ヘテロアリール基から選択される基により置換されている。上記実施態様において、Ｒは典型的には、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

典型的には、インドリル基上の置換基は、電子求引基である。置換基が５員ヘテロアリール基である場合、それは、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、又はチアジアゾールであってもよい。

一つの実施態様において、置換されているインドリル基は、５−又は６位で、特に５位で、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２Ｍｅ、−ＳＯ_２ＮＭｅ_２又は上記と同義の５員ヘテロアリール基により置換されているインドール−４−イル基である。典型的には、インドール−４−イル基は、５−又は６位でハロ、特にＦにより置換されている。より典型的には、インドール−４−イル基は、５位でハロ、特にＦにより置換されている。

式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるパラメータ：ｍは、０、１又は２である。典型的には、ｍは、１又は２である。より典型的には、ｍは、１である。

式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）において、Ｒ^１及びＲ^２の定義における４〜１２員飽和複素環基は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される更なるヘテロ原子を０又は１個含む４〜７員飽和Ｎ−含有複素環であってもよい。Ｒ^１及びＲ^２の定義における５〜１２員不飽和複素環基は、５〜１２員ヘテロアリール基であってもよい。Ｒ^１及びＲ^２の定義における５〜１２員不飽和炭素環基は、５〜１２員アリール基であってもよい。

式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の一つの実施態様において、Ａは、ホモピペラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン及びアゼチジンから選択される基であり、該基は、非置換であるか、あるいは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２−（ａｌｋ）_ｑ−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＲ^１０−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、オキソ（＝Ｏ）、−ａｌｋ−ＯＲ^１０、−（ａｌｋ）_ｑ−Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｒ^１０）_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０−Ｃ（Ｒ^１０）_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｒ^１０）_２−ＣＦ_３、非置換又は置換されている４〜７員飽和Ｎ−含有複素環基、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、非置換又は置換されているＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｏ−含有環（これは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はオキセタンであり、そしてこれは、非置換又は置換されている）、非置換又は置換されているヘキサヒドロチオピラン環、及び−ＮＲ’−（ＣＲ’_２）_ｒ−Ｘ
［ここで：
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ又は非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、各々独立して、Ｈ及び非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから選択されるか、又は
Ｒ^１１とＲ^１２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって５員もしくは６員飽和複素環基を形成し；
Ｒ^１３及びＲ^１４は、各々独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、ａｌｋ−ＯＲ^１０、−（ａｌｋ）_ｑ−Ｐｈ及び−（ａｌｋ）_ｑ−Ｈｅｔから選択され；
Ｘは、非置換又は置換されているＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｏ−含有環（これは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はオキセタンであり、そしてこれは、非置換又は置換されている）、及び非置換又は置換されている４員飽和Ｎ−含有複素環から選択され、そして該基は、場合により、更なる置換基１個以上により置換されており；
Ｐｈは、フェニルであり；
ｑは、０又は１であり；
ｒは、０又は１であり；
Ｈｅｔは、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、ピリジン又はピリミジン基であり、該基は、非置換又は置換されており；
ａｌｋは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンである］
から選択される基１個以上により置換されている。

上記実施態様において、基：Ａ上の置換基が、非置換又は置換されている４〜７員飽和Ｎ−含有複素環基である場合、それは、典型的には、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、オキサゾリジン及びアゼチジンから選択され、そしてそれは、非置換又は置換されている基である。その置換基が、それ自体、置換されている場合、それは、上記と同義の基：Ｚ又はＲ^５の１個以上により、より特別にはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＲ^１０、Ｆ、Ｃｌ、及び＝Ｏ（ここで、Ｒ^１０は、上記と同義のとおりである）から選択される基１個以上により置換されている。例えば、Ａは、ホモピペラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン及びアゼチジンから選択され、そして非置換であるか、又はピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、オキサゾリジン及びアゼチジンから選択される基により置換されており、該基は、非置換であるか、又はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＲ^１０、Ｆ、Ｃｌ、及び＝Ｏから選択される基１個以上により置換されている。この実施態様において、Ａ自体は、典型的にはピペラジン、ピペリジン、モルホリン及びアゼチジンから選択される。

上記実施態様において、基：Ａ上の置換基が、−（ａｌｋ）_ｑ−Ｈｅｔである場合、ｑは、典型的には０であり、Ｈｅｔは、ピラゾールである。

上記実施態様において、基：Ａ上の置換基が、置換されているヘキサヒドロチオピラン環である場合、それは、典型的にはジオキソヘキサヒドロチオピラン環である。

上記実施態様において、置換基：−ＮＲ^１０−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０の例としては、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３が挙げられる。置換基：−Ｃ（Ｒ^１０）_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２の例としては、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２及び−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２が挙げられる。置換基：−ＮＲ^１０−Ｃ（Ｒ^１０）_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２の例としては、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２及び−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２が挙げられる。置換基：−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２の例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。置換基：−Ｃ（Ｒ^１０）_２−ＣＦ_３の例としては、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＦ_３及び−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＦ_３が挙げられる。置換基：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０の例としては、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３が挙げられる。

式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の別の実施態様において、Ａは、ホモピペラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン及びアゼチジンから選択される基であり、該基は、非置換であるか、あるいは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２−（ａｌｋ）_ｑ−ＮＲ^１１Ｒ^１２、オキソ（＝Ｏ）、−ａｌｋ−ＯＲ^１０、−（ａｌｋ）_ｑ−Ｈｅｔ、ヘテロシクリル基、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、非置換又は置換されているＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｏ−含有環（これは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はオキセタンであり、そしてこれは、非置換又は置換されている）、及び−ＮＲ’−（ＣＲ’_２）_ｒ−Ｘ
［ここで：
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ又は非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、各々独立して、Ｈ及び非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから選択されるか、又は
Ｒ^１１とＲ^１２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって５員もしくは６員飽和複素環基を形成し；
Ｒ^１３及びＲ^１４は、各々独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、ａｌｋ−ＯＲ^１０、−（ａｌｋ）_ｑ−Ｐｈ及び−（ａｌｋ）_ｑ−Ｈｅｔから選択され；
Ｘは、非置換又は置換されているＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｏ−含有環（これは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はオキセタンであり、そしてこれは、非置換又は置換されている）、及び非置換又は置換されている４員飽和Ｎ−含有複素環から選択され、そして該基は、場合により、更なる置換基１個以上により置換されており；
Ｐｈは、フェニルであり；
ｑは、０又は１であり；
ｒは、０又は１であり；
Ｈｅｔは、チアゾール、イミダゾール、ピロール、ピリジン又はピリミジン基であり、その基は、非置換又は置換されており；
ａｌｋは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンである］
から選択される基１個以上により置換されている。

上記実施態様において、基：Ａはまた、特定の置換基、例えば、上記と同義の基：Ｚ又はＲ^５に加えて、更なる置換基を１個以上含んでいてもよい。

先の実施態様におけるＡが、上記と同義の−ＮＲ’−（ＣＲ’_２）_ｒ−Ｘにより置換されているホモピペラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン及びアゼチジンから選択される基である場合、パラメータ：ｒは、典型的には１である。Ａは、典型的には、シクロプロピル、シクロブチル、−ＮＨ−ＣＨ_２−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−ＣＨ_２−テトラヒドロフラニル、−ＮＨ−テトラヒドロフラニル、−ＮＨ−ＣＨ_２−テトラヒドロピラニル、−ＮＨ−テトラヒドロピラニル及びアゼチジニルから選択される基により置換されている。そのような基：Ａの具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：

別の実施態様において、Ａは、ピペラジン、ピペリジン及びピロリジンから選択される基であり、該基は、非置換であるか、あるいは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２−（ａｌｋ）_ｑ−ＮＲ^１１Ｒ^１２、オキソ（＝Ｏ）、−ａｌｋ−ＯＲ^１０、−（ａｌｋ）_ｑ−Ｈｅｔ、ヘテロシクリル基及び−ＮＲ^１３Ｒ^１４
［ここで：
Ｒ^１０は、Ｈ又は非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、各々独立して、Ｈ及び非置換であるＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択されるか、又は
Ｒ^１１とＲ^１２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって５員もしくは６員飽和複素環基を形成し；
Ｒ^１３及びＲ^１４は、各々独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、ａｌｋ−ＯＲ^１０、−（ａｌｋ）_ｑ−Ｐｈ及び−（ａｌｋ）_ｑ−Ｈｅｔから選択され；
Ｐｈは、フェニルであり；
ｑは、０又は１であり；
Ｈｅｔは、チアゾール、イミダゾール、ピロール、ピリジン又はピリミジン基であり、該基は、非置換又は置換されており；
ａｌｋは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンである］
から選択される基１個以上により置換されている。

一態様において、本発明は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：

（式中、環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される更なるヘテロ原子を０又は１個含む、４〜７員飽和Ｎ−含有複素環であり、そして環Ｂ’は、３〜１２員飽和炭素環、５〜７員飽和Ｏ−含有複素環、又は上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環であり、該Ｂ及びＢ’の各々は、非置換又は置換されている）で示される基、
から選択される］
で示される基を形成するか、あるいは
Ｒ^１及びＲ^２の一方が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、そして他方が、上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環、又は上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環基により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ａは、Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２ＮＲ_２（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又は非置換もしくは置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）から選択され；
Ｒ^４は、非置換又は置換されているインドール基である｝
で示されるプリンである化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。

本発明の化合物の具体的な例としては、以下の表１に列挙されたもの及び薬学的に許容しうるその塩が挙げられる。

式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示されるプリンを製造するための適切な合成方法は、式（IIIａ）又は（IIIｂ）：

で示される前駆体：カルボキシアルデヒドを用いる。

合成は、これらの前駆体から出発して、還元的アミノ化及びパラジウムを介した（スズキ型）クロスカップリング反応をいずれかの順序で実施することを含む。

したがって本発明の化合物は、式（IIIａ）又は（IIIｂ）：

で示される化合物を、適切な還元剤の存在下、式：ＮＨＲ^１ａＲ^２ａ［式中、Ｒ^１ａ及びＲ^２ａは、Ｒ^１及びＲ^２に関して上記と同義であるか、又はＲ^１ａ及びＲ^２ａは、Ｎ原子が存在しかつアミン保護基により保護されているＲ^１及びＲ^２に関して上記と同義である］で示されるアミンで処理すること；及び得られた式（IVａ）又は（IVｂ）：

［式中、Ｒ^１ａ及びＲ^２ａは、上記と同義のとおりである］で示される化合物を、Ｐｄ触媒の存在下、式：Ｒ^４Ｂ（ＯＲ^１５）_２［式中、Ｒ^４は、上記と同義であり、そして各Ｒ^１５は、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、又は２個の基：ＯＲ^１５が、それらが結合するホウ素原子と一緒になって、ピナコラトボロナートエステル基を形成する］のボロン酸又はそのエステルで処理すること；ならびにＲ^１ａ及び／又はＲ^２ａがアミン保護基を含む場合には、保護基を除去することを含む方法により製造することができる。任意の適切なアミン保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基を、Ｒ^１ａ及び／又はＲ^２ａに用いてもよい。

式（Ｉ）の化合物は、式（IIIａ）又は（IIIｂ）：

で示される化合物を、Ｐｄ触媒の存在下、式：Ｒ^４Ｂ（ＯＲ^１５）_２［式中、Ｒ^４は、上記と同義であり、各Ｒ^１５は、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、又は２個の基：ＯＲ^１５が、それらが結合するホウ素原子と一緒になって、ピナコラトボロナートエステル基を形成する］で示されるボロン酸又はそのエステルで処理すること；得られた式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）：

［式中、Ｒ^４は、上記と同義のとおりである］で示される化合物を、適切な還元剤の存在下、式：ＮＨＲ^１ａＲ^２ａ［式中、Ｒ^１ａ及びＲ^２ａは、上記と同義のとおりである］のアミンで処理すること；ならびにＲ^１ａ及び／又はＲ^２ａがアミン保護基を含む場合には、保護基を除去することにより製造することができる。この方法の実施態様において、インドール基：Ｒ^４のＮ原子は、必要に応じて、式（Ｖ）の化合物を式：ＮＨＲ^１ａＲ^２ａのアミンで処理する前に、保護してもよい。

還元的アミノ化ステップ及びＰｄを介したクロスカップリングステップは両者とも、従来の条件下で起こる。パラジウム触媒は、スズキ型クロスカップリングで典型的に用いられる任意のもの（例えば、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）であってもよい。アミノ化ステップにおける還元剤は、典型的には水素化ホウ素、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＮａＢＨ_４又はＮａＣＮＢＨ_３、特にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３である。

式（IIIａ）及び（IIIｂ）で示される中間体化合物は、公知の化合物であるか、又は日常的な合成化学技術、例えば以下の実施例に示すスキームもしくはそのようなスキームの類似法に従って製造してもよい。

式（Ｉ）のプリンを、薬学的に許容しうる塩に変換してもよく、塩を、従来の方法により遊離化合物に変換してもよい。薬学的に許容しうる塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸及び硫酸）の塩、及び有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエン酸及び酒石酸）の塩が挙げられる。遊離カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合、塩は、上述の酸付加塩、ならびにナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウムの塩の両者を包含する。後者は、式（Ｉ）で示される遊離プリン又はその酸付加塩を、対応する金属塩基又はアンモニアで処理することにより製造される。

本発明の化合物は、生物学的検査においてＰＩ３キナーゼの阻害剤であることが見出された。本化合物は、クラスＩａＰＩ３キナーゼであるｐ１１０δアイソフォームに対して、他のクラスＩａＰＩ３キナーゼよりも選択的である。したがってそれらは、ｐ１１０δアイソフォームに対して、ｐ１１０αアイソフォーム及びｐ１１０βアイソフォームの両者よりも選択的である。特にそれらは、ｐ１１０δに対してｐ１１０βよりも選択的である。本化合物は、ｐ１１０δアイソフォームに対し、クラスＩｂキナーゼであるｐ１１０γよりも選択的である。

本発明の化合物により示された、ｐ１１０δに対する、ＰＩ３キナーゼの他のアイソフォームを超える選択性は、少なくとも２倍である。典型的にはその選択性は、５倍、又は１０倍、又は２０倍、又は５０倍であり、多くの場合、１００倍にのぼるか、又はそれを超える。つまり本化合物は、ｐ１１０δに対して、ｐ１１０βよりも２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍又は１００倍選択的である。それらはまた、ｐ１１０δに対して、ｐ１１０α又はｐ１１０γよりも２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍又は１００倍選択的である。

本発明の化合物を、ＰＩ３キナーゼ、特にクラスＩａＰＩ３キナーゼの阻害剤として用いることができる。したがって本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ（特に、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δアイソフォーム）に関連する異常な細胞増殖、機能又は挙動に起因する疾患又は障害を処置するのに用いることができる。そのような疾患及び障害の例は、Drees et alにより、Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(5):703-732に議論されている。これらには、増殖性障害、例えば癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害及び神経障害が挙げられる。代謝／内分泌障害の例としては、糖尿病及び肥満が挙げられる。本発明の化合物を用いて処置し得る癌の例としては、白血病、脳腫瘍、腎臓癌、胃癌、ならびに皮膚、膀胱、乳房、子宮、肺、結腸、前立腺、卵巣及び膵臓の癌が挙げられる。

本発明の化合物を、ＰＩ３キナーゼの阻害剤として用いることができる。ＰＩ３キナーゼ（特に、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δアイソフォーム）に関連する異常な細胞増殖、機能又は挙動に起因する疾患又は障害、例えば、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害又は神経障害を患うヒト又は動物患者に、上記と同義の本発明の化合物を投与することを含む方法により、それらの患者を処置することができる。癌を患うヒト又は動物患者にまた、上記と同義の本発明の化合物を投与することを含む方法により、それらの患者を処置してもよい。それにより、患者の病状を改善又は寛解させてもよい。

本発明の化合物は、様々な投与形態、例えば経口的に（例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠、液体溶液又は懸濁液の形態で）又は非経口的に（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下へ）投与することができる。その化合物は、それゆえ注射又は輸注により投与してもよい。

投与量は、患者の年齢、体重及び状態ならびに投与経路をはじめとする様々な要素に依存する。日用量は、広い限界内で変動してもよく、各々の場合において個別の要求に調整される。しかし典型的には、化合物が単独で成人に投与される場合には、各投与経路で用いられる投与量は、０．０００１〜５０mg/体重kg、最も一般的には０．００１〜１０mg/体重kg、例えば０．０１〜１mg/体重kgの範囲内である。そのような投与量を、例えば連日１〜５回投与してもよい。静脈内注射の場合、適切な日用量は、０．０００１〜１mg/体重kg、好ましくは０．０００１〜０．１mg/体重kgである。日用量は、単回投与として、又は分割投与スケジュールにしたがって投与することができる。

本発明の化合物は、薬学的又は獣医学的に許容しうる担体又は希釈剤も含む医薬組成物又は獣医学的組成物として用いられるように配合される。その組成物は、典型的には従来の方法に従って製造され、薬学的又は獣医学的に適した形態で投与される。本化合物は、任意の従来の形態、例えば以下の通り投与してもよい。

Ａ）経口的に、例えば、錠剤、コート錠、糖衣剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、液体溶液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、又はシロップもしくはエリキシルとして。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のために当該技術分野で公知の任意方法により製造してもよく、そのような組成物は、薬学的に洗練されて口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される薬剤を１種以上含んでいてもよい。

錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤と混和された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、デキストロース、ショ糖、セルロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウム；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；滑沢剤、例えばシリカ、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸又はタルク；発泡性混合物；染料；甘味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート又はラウリル硫酸塩であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又はそれらは、公知の技術によりコーティングされていて、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させることにより、より長期間にわたる持続作用を提供し得る。例えば、遅延性物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを用いることができる。そのような製剤は、公知の方法で、例えば混合、造粒、打錠、糖衣又はフィルムコーティング処理により製造することができる。

経口用途の配合剤は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合される硬ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が単独で存在するか、又は水もしくは油性媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、又はオリーブ油）と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供されうる。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混和された活性物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であってもよい。

前記水性懸濁液は、防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）を１種以上、着色剤（例えば、ショ糖又はサッカリン）を１種以上含んでいてもよい。

油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油）、又は鉱物油（例えば、流動パラフィン）に懸濁させることにより配合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。

甘味剤（例えば、上述のもの）、及び着香剤を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することにより、保存することができる。水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び防腐剤１種以上と混和された活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述されたものによって例示される。更なる賦形剤、例えば甘味剤、着香剤及び着色剤が、存在していてもよい。

本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油（例えば、オリーブ油又はピーナッツ油）、又は鉱物油（例えば、流動パラフィン）、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であってもよい。エマルジョンは、甘味剤及び着香剤を含むことができる。シロップ及びエリキシルは、甘味剤（例えば、グリセリン、ソルビトール又はショ糖）と共に配合することができる。特に糖尿病患者用のシロップは、担体として、グルコースに代謝されないか又は非常に少量しかグルコースに代謝されない生成物（例えばソルビトール）のみを含むことができる。

そのような配合剤は、粘滑剤、防腐剤、着香剤及び着色剤を含んでいてもよい。

Ｂ）非経口的に、無菌注射用水性又は油性懸濁液の形態で、皮下、又は静脈内、又は筋肉内、又は胸骨内、又は輸注法のいずれかにより。この懸濁液は、上述の湿潤剤及び懸濁剤のそれらの適切な分散を利用した公知技術により配合することができる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。

用いることができる許容しうるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌不揮発性油が、従来どおり溶媒又は懸濁媒体として用いられる。この目的で、合成モノ−又はジグリセリドなど、あらゆる無刺激性不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の製造において使用が見出される。

Ｃ）吸入により、噴霧器用のエアロゾル又は溶液の形態で。

Ｄ）経直腸的に、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それにより直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより製造される坐剤の形態で。そのような材料は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。

Ｅ）局所的に、クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼剤、溶液又は懸濁液の形態で。

本発明を、以下の実施例に更に説明する。

実施例
一般的合成手順
以下の一般的スキームは、以下の参考例及び実施例に参照される合成アプローチを示す。

条件：
（ｉ）Ｈ_２Ｏ、モルホリン、１００℃、１５分間。（ii）ＤＭＦ、ＲＢｒ、ＮａＯＨ、１５０℃、２時間。（iii）ＲＩ、Ｋ_２ＣＯ_３、アセトン、６５℃。（iv）モルホリン、ＣＨＣｌ_３、０℃→室温。（ｖ）（ａ）ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃、ｎＢｕＬｉ、１時間。（ｂ）ＤＭＦ、−７８℃、１時間。（vi）ＤＣＥ、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ、ＮＨＲ１Ｒ２、１２〜１８時間。（vii）スズキカップリング。

条件：（ｉ）ＤＭＦ、ＴＦＡＡ、０℃。（ii）１０％ＮａＯＨ水溶液、１００℃、１時間。（iii）ＭｅＯＨ、Ｈ_２ＳＯ_４、６５℃、１８時間。（iv）Ｔｌ（ＯＣＯＣＦ_３）_３、ＴＦＡ、室温、２時間。（ｖ）Ｈ_２Ｏ、ＫＩ、室温。（vi）ＭｅＯＨ、４０％ＮａＯＨ水溶液、６５℃、２時間。（vii）ピナコールボラン、Ｅｔ_３Ｎ、ジオキサン、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ビス（シクロヘキシル）ホスフィノ−２−ビフェニル、８０℃、３０分間。

条件：（ｉ）ＴＨＦ、ＮａＨ０℃ 次にＴＢＳＣｌ、室温、２５時間。（ii）ｓＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃、２時間。（iii）Ｂ（ＯｉＰｒ）_３、ＴＨＦ、−７８℃→−１０℃、１５分間（iv）２．４M ＨＣｌ。

条件：（ｉ）ＮａＣＮ、アセトン−Ｈ_２Ｏ、４８時間、室温。（ii）ＤＭＳＯ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ_２、４０℃。（iii）ＨＣｌ、Ｅｔ_２Ｏ。

条件：
（ｉ）ＤＣＥ、アゼチジン又は置換アゼチジン、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ、１８時間。（ii）ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＴＦＡ、室温。

条件：
（ｉ）ＴＨＦ、ＭｅＭｇＢｒ、０℃、３時間、次に室温、７２時間。（ii）ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＴＦＡ。

条件：
（ｉ）ジヒドロピラン、ｐＴｓＯＨ、ＴＨＦ、６０℃、４時間。（ii）モルホリン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃→室温、３時間。（iii）（ａ）ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃、ｎＢｕＬｉ、１時間。（ｂ）ＤＭＦ、−７８℃、１時間。（iv）ＤＣＥ、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ、ＮＨＲ１Ｒ２、１２〜１８時間。（ｖ）スズキカップリング。（vi）２M ＨＣｌ水溶液−ＭｅＯＨ、１２時間。

条件：
（ｉ）ＤＭＦ、Ｋ_２ＣＯ_３、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン、５０℃、７時間。（ii）（ａ）ＴＨＦ、ＬｉＨＭＤＳ、−７８℃、３０分間（ｂ）ＤＭＦ、−７８℃→室温、１時間。（iii）ＤＣＥ、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ、２時間。（iv）スズキカップリング。

条件：
（ｉ）ＴＦＡ−ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、２．５時間。（ii）ブロモアセトアミド、ＤＭＦ、Ｋ_２ＣＯ_３、６５℃、２７時間。（iii）スズキカップリング。

一般的な実験の詳述：
ＮＭＲ分光法
ＮＭＲスペクトルを、４００MHzで操作する５mm逆検出三重共鳴プローブを用いるVarian Unity Inova 400分光計、又は４００MHzで操作する５mm逆検出三重共鳴ＴＸＩプローブを用いるBruker Avance DRX 400分光計、又は３００MHzで操作する標準５mm二周波数プローブを用いるBruker Avance DPX 300分光計で得た。シフトは、テトラメチルシランに対するppmで示す。

カラムクロマトグラフィーによる精製
カラムクロマトグラフィーにより精製される化合物は、シクロへキサン／ＥｔＯＡｃの１００〜０から０〜１００％への勾配、又はペンタン／ＥｔＯＡｃの１００〜０から０〜１００％への勾配、又はＤＣＭ／ＭｅＯＨの１００〜０から７０〜３０％（０．１％ＮＨ_３の添加を含む、又は含まない）への勾配により溶離する、シリカゲル、又はIsolute（登録商標）カートリッジ、又はRedisep（登録商標）カートリッジを使用して精製した。「シリカゲル」は、クロマトグラフィー用の０．０３５〜０．０７０mm（２２０〜４４０メッシュ）（例えば、Flukaのシリカゲル６０）のシリカゲルを指し、１０p.s.iまでの窒素加圧によりカラム溶出を促進した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いる場合、それは、プレートを用いたシリカゲルＴＬＣ、典型的には蛍光インジケータ（２５４nm）を含む、３×６cmのアルミホイルプレート上のシリカゲル（例えば、Fluka60778）を指す。

分取ＨＰＬＣによる精製：
分取ＨＰＬＣにより精製される化合物は、水／アセトニトリル、又は水／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡ含有）、又は水／アセトニトリル（０．１％ギ酸含有）の、１００〜０％から０〜１００％への勾配で溶離する、C18-逆相カラム（１００×２２．５mm（内径）、Genesisカラム、粒度：７μm、ＵＶ検出：２３０又は２５４nm、流速：５〜１５mL/分）、又はPhenyl-Hexylカラム（２５０×２１．２mm（内径）、Geminiカラム、粒度：５μm、ＵＶ検出：２３０又は２５４nm、流速：５〜２０mL/分）を使用して精製した。遊離塩基を、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム溶液との分配により遊離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。あるいは、遊離塩基を、メタノール中のＮＨ_３で溶離するIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに通すことにより遊離した。

マイクロ波反応：
単一モード共振器及び動的場チューニング（両者とも再現性及び制御を付与する）を利用するSmith Synthesiser又はBiotage Initiator（商標）を用いて、マイクロ波実験を実施した。４０〜２５０℃の温度を実現することができ、２０barまでの圧力を達成することができる。

溶媒及び市販の試薬は全て、入手したまま使用した。市販されていない試薬／反応体は、文献に記載された手順により調製した。

実施例中で使用される略語：
ａｑ．＝水溶液
ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ｂｓ＝幅広い一重線（ＮＭＲ）
Ｃｓ_２ＣＯ_３＝炭酸セシウム
ｄ＝二重線（ＮＭＲ）
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＣｌ＝塩酸
Ｈ_２Ｏ＝水
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ＝工業用変性アルコール
ｉＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍ＝モル
ｍ＝多重線（ＮＭＲ）
ＭｅＯＨ＝メタノール
mg＝ミリグラム
ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム
ｍｉｎ＝分
ml＝ミリリットル
Ｎａ_２ＣＯ_３＝炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム
ＮＨ_４ＯＨ＝水酸化アンモニウム溶液
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｑ＝四重線（ＮＭＲ）
Ｒｔ＝保持時間
ＲＴ＝室温
ｔ＝三重線（ＮＭＲ）
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ＝tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン

一般的合成手法
参照実施例１
スズキカップリングに関する一般的方法
以下のスキーム１０に一般的に記述されているスズキカップリング反応を、以下に記す方法の１つを使用して実施した。

方法Ａ：
ジオキサン／水（２：１）中の適切な２−クロロプリン（１当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２当量）、適切なインドールボロン酸エステル（１．５当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１２５℃にて２０〜５０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。

方法Ｂ
ジオキサン／水（３：１）中の適切な２−クロロプリン（１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５当量）、適切なインドールボロン酸エステル（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１２５℃〜１４０℃にて１０〜６０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。

方法Ｃ
ジオキサン／水（３：１）中の適切な２−クロロプリン（１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５当量）、適切なインドールボロン酸（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１２５℃〜１４０℃にて１０〜６０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。

方法Ｄ
アセトニトリル／水（３：１）中の適切な２−クロロプリン（１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５当量）、適切なインドールボロン酸（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１２５℃〜１４０℃にて１０〜６０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。

方法Ｅ
アセトニトリル／水（３：１）中の適切な２−クロロプリン（１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５当量）、適切なインドールボロン酸エステル（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃にて１０〜３０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。

方法Ｆ
アセトニトリル／水（２：１）中の適切な２−クロロプリン（１当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．５当量）、適切なインドールボロン酸エステル（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃にて１０〜３０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。

方法Ｇ
アセトニトリル／水（２：１）中の適切な２−クロロプリン（１当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．５当量）、適切なインドールボロン酸（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．５→０．１当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃にて１０〜３０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。

方法Ｈ
ジオキサン／水（２：１）中の適切な２−クロロプリン（１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５当量）、インドールボロン酸（１．２当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃にて１０〜６０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。

方法Ｉ
ジオキサン／水（２：１）中の適切な２−クロロプリン（１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５当量）、インドールボロン酸エステル（１．２当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃にて１０〜６０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、次にカートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。

参照実施例２
ＢＯＣ−脱保護に関する一般的方法
ＤＣＭ中の関連するＢＯＣ−保護アミノプリンの溶液に、ＴＦＡを加え、得られた溶液を室温で３０〜１８０分間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４又はＮａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。

参照実施例３
ＴＢＤＭＳ−脱保護に関する一般的方法
ＴＨＦ中の関連するＴＢＤＭＳ−保護５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル−プリンの溶液に、ＴＢＡＦを加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。

中間体の調製
参照実施例４

４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
ジオキサン（４０ml）中の１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（７．４９ｇ、３１．８mmol）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２１．０ml、１５８mmol）及びピロリジン（２．６ml、３１．１mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で加熱した。混合物を室温に冷まし、蒸発乾固して、１−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）−１−メチルビニル］−ピロリジンを暗赤色の残留物（１０．０ｇ、理論的収量）として得た。ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、１５０ml）中のピロリジン（１０．０ｇ、３１．７mmol）及びRaney（商標登録）ニッケル（Ｈ_２Ｏ中の懸濁液、１５ml）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（２．３ml、４７．４mmol）を０℃で加え、混合物を室温で５時間撹拌した。次に反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残留物から標記化合物を淡色の油状物（２．５７ｇ、３７％）として得た。
NMR δ_H (300 MHz, CDCl₃) 6.57 (見かけ t, J = 2.7, 1H), 7.04 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7.12 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H) 及び 8.25 (s, 1H)。

参照実施例５

６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
メチルスルホキシド（１００ml）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（６．７６ｇ、３１．５mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．８ｇ、９４．７mmol）及び酢酸カリウム（９．３ｇ、９４．７mmol）の撹拌混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン−ジクロロパラジウム（１．２９ｇ、５mol％）を加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、１００℃に１６時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、続いてトリチュレートして、標記化合物（７．８７ｇ）を得た。
δ_H(400MHz, CDCl₃) 1.41 (s, 12H), 7.04 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.14 (br s, 1H)。

参照実施例６

２，６−ジクロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン
アセトン（２５ml）中の２，６−ジクロロプリン（１．８９ｇ；１０mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（１．７３ｇ；１２．５mmol）の撹拌した懸濁液に、ヨードエタン（１．０ml；１２．５mmol）を加え、得られた混合物を還流温度で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色の結晶質固体（１．３８ｇ；６４％）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.61 (t, J = 7.2, 3H), 4.36 (q, J = 7.2, 2H), 8.14 (s, 1H)。

［対応する異性体２，６−ジクロロ−７−エチル−７Ｈ−プリンも単離した（０．６１ｇ；２８％）。δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.64 (t, J = 7.2, 3H), 4.55 (q, J = 7.2, 2H), 8.27 (s, 1H)。］

参照実施例７

２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
ＣＨＣｌ_３中の２，６−ジクロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン（１．３８ｇ；６．４mmol）の撹拌した溶液に、モルホリン（１．２ml；１３．８mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で１．５時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ml）に取り、Ｈ_２Ｏ／２M ＨＣｌ／ブライン（１：１：１；１５０ml）の混合物で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させて、標記化合物を白色の固体（１．６５ｇ；９６％）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.52 (t, J = 7.2, 3H), 3.83-3.86 (m, 4H), 4.23 (q, J = 7.2, 2H), 4.32 (br s, 4H), 7.73 (s, 1H)。

参照実施例８

２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド
無水ＴＨＦ（４０ml）中の２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（１．３５ｇ；５．０mmol）及びＴＭＥＤＡ（１．１ml；７．３mmol）の撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５M ヘキサン溶液２．８ml；７．０mmol）を−７８℃で加えた。橙色の溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、無水ＤＭＦ（０．７ml；９．０mmol）を加えた。撹拌を−７８℃で更に３０分間続け、その後、反応物を激しく撹拌しながら冷たい０．１M ＨＣｌ（５００ml）に注ぐことによりクエンチした。得られた固体沈殿物を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を淡黄色の固体（１．２３ｇ；８３％）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.40 (t, J = 7.2, 3H), 3.83-3.86 (m, 4H), 4.05 (br s, 2H), 4.60 (q, J = 7.2, 2H), 4.68 (br s, 2H), 9.87 (s, 1H)。

参照実施例９

［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ジメチル−アミン
１，２−ジクロロエタン（４ml）中の２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（２５０mg；０．８５mmol）、４−ジメチルアミノピペリジン（０．１６ｇ；１．２５mmol）及びＡｃＯＨ（０．０５ml）の撹拌した溶液に、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（０．２７ｇ；１．２７mmol）を加え、得られた混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。反応物を２M ＨＣｌ（１０ml）でクエンチし、３０分間激しく撹拌した。層を分離し、水層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液でｐＨ１１に塩基性化した。この水溶性混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ml）で抽出し、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物をオフホワイトの固体（３００mg；８７％）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.44 (t, J = 7.2, 3H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.83-1.86 (m, 2H), 2.10-2.16 (m, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.88-2.91 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.82-3.85 (m ,4H), 4.30 (br s, 4H) 4.32 (q, J = 7.2, 2H)。

参照実施例１０

２−クロロ−９−エチル−８−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
参照実施例９と同様の方法で、４−ジメチルアミノピペリジンの代わりに（Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンを使用して調製した。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.46 (t, J = 7.2, 3H), 1.61-2.41 (m, 9H), 2.77-3.11 (m, 4H), 3.74 (AB doublet, J = 14, 1H), 3.79 (AB doublet, J = 14, 1H), 3.82-3.85 (m, 4H), 4.24 (br s, 4H) 重複 4.33 (q, J = 7.2, 2H)。

参照実施例１１

４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン
ジクロロエタン（８０ml）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．７５ｇ、８．８８mmol）の溶液に、アゼチジン（０．６ｇ、１０．５３mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９ｇ、１８．４４mmol）を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭに分配し、層を分離した。有機層をＤＣＭで更に抽出し、合わせた水層を減圧下で濃縮した。得られた白色の半固体をＤＣＭに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。層を十分に混合し、有機層を単離し、水層をＤＣＭで更に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮し、４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを白色の固体（２．０ｇ、９５％）として得た。ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：４）を使用する４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（４００mg、１．６７mmol）のＢＯＣ−脱保護により、標記化合物を黄色の油状物（１８５mg、７９％）として得た。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.04-1.16 (m, 2 H), 1.68 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.98-2.08 (m, 3 H), 2.55 (td, J = 12.1, 2.6 Hz, 2 H), 3.06 (dt, J = 12.8, 3.6 Hz, 2 H)及び3.15 (t, J = 6.9 Hz, 4 H)。

参照実施例１２

８−（４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
参照実施例９と同様の方法で、４−ジメチルアミノピペリジンの代わりに４−アゼチジン−イル−ピペラジン（参照実施例１１）を使用して調製した。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.22-1.38 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2, 3H), 1.68-1.71 (m, 2H), 1.98-2.20 (m, 5H), 2.78-2.81 (m, 2H), 3.18 (br t, J = 6.8, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.82-3.84 (m, 4H), 4.27-4.33 (m, 6H)。

参照実施例１３

２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン
参照実施例９と同様の方法で、４−ジメチルアミノピペリジンの代わりに４−モルホリノ−ピペリジンを使用して調製した。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.43 (t, J = 7.2, 3H), 1.46-1.57 (m, 3H), 1.85-1.88 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 3H), 2.54-2.56 (m , 4H), 2.89-2.92 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.73-3.75 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 4.25-4.35 (m, 6H)。

参照実施例１４

２−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
参照実施例９と同様の方法で、４−ジメチルアミノピペリジンの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを使用して調製した。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.31 (t, J = 7.2, 3H), 2.70-2.82 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.24-4.29 (m, 6H), 6.92-6.94 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 3H)。

参照実施例１５

２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミド二塩酸塩
ジクロロメタン（１５０ml）及びメタノール（１５０ml）中のtert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラート（１５．０ｇ）の溶液に、塩化水素（４０ml；ジエチルエーテル中２M溶液）を０℃で加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラート塩酸塩（１７．９ｇ）を得た。

水（２００ml）中のtert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラート塩酸塩（１７．９ｇ）の溶液に、シアン化ナトリウム（３．９４ｇ）を室温で加えた。次に水（２０ml）中のアセトン（５．９ml）の溶液を滴下し、室温で４８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１７．５ｇ）を得た。

メチルスルホキシド（２０ml）中の４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（９６０mg）の溶液に、炭酸カリウム（１０４mg）を０℃で加えた。次に過酸化水素（２．０ml；水中の２７．５重量％溶液）を滴下した。得られた混合物を４０℃に一晩加熱した。冷却した混合物に水を加え、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、４−（１−カルバモイル−２−メチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（６７７mg）を得た。ＢＯＣ−基を、標準的条件下、エーテル中のＨＣｌを使用して除去して、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミド二塩酸塩（６００mg）を得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋：１７２。

参照実施例１６

２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミド
参照実施例９と同様の方法で、４−ジメチルアミノピペリジンの代わりに２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミド二塩酸塩（参照実施例１５）を使用して調製した。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.21 (s, 6H), 1.41 (t, J = 7.2, 3H), 2.52 (br s, 8H), 3.68 (s, 2H), 3.79-3.82 (m, 4H), 4.23-4.32 (m, 6H), 5.17 (br d, J = 4.8, 1H), 7.06 (br d, J = 4.8, 1H)。

参照実施例１７

５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（４０ml）中の５−フルオロインドール（５ｇ、３７．０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（６．１ml、４２．６mmol）で０℃にて処理した。３０分後、反応物を水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、次に減圧下で乾燥させた。次に固体を１０％ＮａＯＨ（２００ml）水溶液に溶解し、１時間加熱還流した。次に反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで洗浄して、ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、ジクロロメタンに取り、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で蒸発させた。得られた物質（５ｇ、７５％）をメタノール（８０ml）に溶解し、濃硫酸（２ml）で処理し、次に一晩加熱還流した。反応物を冷却し、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、減圧下で蒸発させて、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを桃色の固体（４．５ｇ、８３％）として得た。

ＴＦＡ（３５ml）中のトリス（トリフルオロ酢酸）タリウム（８．４５ｇ、１５．６mmol）の溶液を、ＴＦＡ（１０ml）中の５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、１０．４mmol）の溶液に室温で加え、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を水（２５ml）に懸濁した後、水（５０ml）中のヨウ化カリウム（５．２ｇ、３１．３mmol）の溶液で処理した。反応混合物をジクロロメタン（１００ml）及びメタノール（５ml）で処理し、得られた沈殿物を濾過によりセライトを通して除去した。

有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで順次洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（６０ml）に溶解し、４０％ＮａＯＨ水溶液（６０ml）で処理し、次に２時間還流した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（比９５：５）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗固体を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インドールを淡褐色の固体（１．０５ｇ、３９％）として得た。
NMR δ_H (300 MHz, CDCl₃) 6.49-6.52 (m, 1H), 6.95 (見かけ dt, J = 0.4, 8.6, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H)及び8.35 (s, 1H)。

ジオキサン（１ml）中の５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インドール（２６１mg、１．０mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．２ml、１．４mmol）、酢酸パラジウム（４．５mg、０．０２mmol）及びビス（シクロヘキシル）ホスフィノ−２−ビフェニル（２８mg、０．０８mmol）で処理し、次に８０℃に加熱した。ピナコールボラン（ＴＨＦ中１M、２．６６ml、２．６６mmol）の溶液を、シリンジを介して加えた。３０分後、反応混合物を冷却し、次に水（１０ml）及びＤＣＭ（１０ml）で希釈した。得られた混合物を相分離カートリッジに通し、ジクロロメタン層を減圧下で蒸発させ、標記化合物を得て、更に精製しないで使用した。

参照実施例１８

１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
無水ＴＨＦ（２５０ml）中の５−フルオロ−１Ｈ−インドール（３０．０ｇ、０．２２２mol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の懸濁６０％、１０．２２ｇ、０．２５５mol）を少量ずつ加え、溶液を０℃に維持した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に無水ＴＨＦ（２０ml）中のtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（４０．１５ｇ、０．２６６mol）の溶液を加え、溶液を室温で２５時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン：ＤＣＭ１００％〜５０：５０）により精製して、標記化合物を無色の油状物（４１．２ｇ、７４％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.60 (s, 6 H), 0.94 (s, 9 H), 6.58 (dd, J = 3.2, 1.0 Hz, 1 H), 6.87-6.93 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.24-7.29 (m, 1 H)及び7.41 (m, 1 H)。

参照実施例１９

［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル］ボロン酸
無水ＴＨＦ（１０００ml）中の１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（３０．０ｇ、０．１２mol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３６．６ml、０．２４１mol）及びｓ−ブチルリチウムの溶液（シクロヘキサン中の１．４M、１７２ml、０．２４１mmol）を−７８℃で加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次にホウ酸トリイソプロピル（３７．５ml、１６２．７mmol）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で４０分間撹拌し、次に−２０℃に温まるにまかせた。ＨＣｌ水溶液（２．４M、２５０ml）を加え、得られた混合物をＨ_２Ｏに注いだ。層を分離し、水層でＥｔＯＡｃを抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。次に得られた黄色の固体をＤＣＭ及びシクロヘキサンから結晶化し、標記化合物を白色の固体（２５．０ｇ、７１％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 0.62 (s, 6 H), 0.92 (s, 9 H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.79-6.90 (m, 1 H), 7.30-7.36 (m, 1 H) 及び 7.54 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1 H)。

参照実施例２０

２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
水（１００ml）中の２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（５．０ｇ、２６．４６mmol）の溶液に、モルホリン（６．９ml、７９．３７mmol）を加えた。得られた混合物を１５分間加熱還流し、次に室温に放冷した。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、水、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＨで洗浄し、次に４０℃で１８時間乾燥させて、標記化合物（６．２６ｇ、９９％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3.72 (m, 4 H), 4.18 (m, 4 H), 8.16 (s, 1 H) 及び 13.24 (bs, 1 H)。

参照実施例２１

２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
ＤＭＦ（６ml）中の２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（３０４mg、１．２７mmol）の溶液に、ブロモエタン（２８４μL、３．８１mmol）及び水酸化ナトリウム（１５２mg、３．８１mmol）を加えた。反応混合物を１５０℃で２時間加熱し、次に室温で放冷した。反応混合物を水とＤＣＭに分配し、層を分離して、水層をＤＣＭで更に抽出した。合わせた有機画分を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮し、標記化合物を黄色の固体（２１０mg、８０％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.50 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 3.79-3.85 (m, 4 H), 4.13-4.32 (m, 6 H)及び7.71 (s, 1 H)。

参照実施例２２

２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド
無水ＴＨＦ（２００ml）中の２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（７．２７ｇ、２７．０mmol）及びＴＭＥＤＡ（６．１ml、４０．６mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５M 、１５．１mmol、３７．９mmol）を−７８℃で加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に無水ＤＭＦ（３．８ml、４８．７mmol）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に冷たいＨＣｌ水溶液（０．１M）とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をクリーム色の固体（６．０２ｇ、７５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋２９６．１。

参照実施例２３

（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−メタノール
ＩＭＳ（２０ml）及びＴＨＦ（２０ml）中の２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（１．１８ｇ、４．０mmol）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１５２mg、４．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．２０ｇ、９９％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋２９８．３。

参照実施例２４

８−ブロモメチル−２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
ＤＣＭ（５０ml）中の（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−メタノール（１．２０ｇ、４．０mmol）の懸濁液に、四臭化炭素（１．５９ｇ、４．８mmol）及びトリフェニルホスフィン（１．３６ｇ、５．２mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、次にＤＣＭとブラインに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．２４ｇ、８６％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋３６０．２（^７９Ｂｒ）及び３６２．２（^８１Ｂｒ）。

参照実施例２５

４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン
ＤＣＥ（５０ml）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．０ｇ、５．０mmol）の溶液に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（７１２mg、５．５mmol）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５９ｇ、７．５mmol）を加えて、撹拌を１７時間続けた。反応混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを淡黄色の固体（１．２ｇ、８８％）として得た。ＤＣＭ（４ml）中の４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（５５２mg、２．０mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２ml）を加え、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、標記化合物（２７１mg、７７％）を淡黄色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.16-1.27 (m, 2 H), 1.63-1.72 (m, 2 H), 2.14-2.23 (m, 1 H), 2.54-2.62 (m, 2 H), 3.09 (dt, J = 12.7, 3.9 Hz, 2 H) 及び 3.46-3.57 (m, 4 H)。

参照実施例２６

４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン
４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの調製で使用された方法に従って、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩の代わりに３−フルオロアゼチジンを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（１８０mg、３９％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.13-1.24 (m, 2 H), 1.64 (dd, J = 12.6, 4.3 Hz, 2 H), 2.16-2.23 (m, 1 H), 2.82-2.91 (m, 2 H), 3.01-3.14 (m, 2 H), 3.59-3.67 (m, 2 H), 3.78-3.95 (m, 2 H), 5.10 (m, J = 55.8 Hz, 1 H)。

参照実施例２７

１−ピペリジン−４−イル−アゼチジン−２−オン
無水ＴＨＦ（７５ml）中の４−（２−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（３．４ｇ、１２．０mmol）の溶液に、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミドの溶液（３M、６ml、１８mmol）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次に室温に温まるにまかせ、撹拌を７２時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃと塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを淡黄色の油状物（５９８mg、２０％）として得た。ＤＣＭ（６ml）中の４−（２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（５９５mg、２．３４mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２ml）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、標記化合物を淡黄色の固体（３２５mg、９０％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.48-1.61 (m, 2 H), 1.83 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 2 H), 2.54-2.67 (m, 2 H), 2.86 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.10 (dt, J = 12.6, 3.5 Hz, 2 H), 3.22 (t, J = 4.0 Hz, 2 H) 及び 3.66 (m, 1 H)。

参照実施例２８

［１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（２８０ml）中の２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸（２０ｇ、９８．５mmol）及びビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（３２．６ｇ、１２８．０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．４ｇ、１０７．０mmol）及びトリエチルアミン（４０．０ml、２８７．０mmol）を０℃で加えた。得られた懸濁液を室温で７０時間撹拌し、次に水とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（１２．２ｇ、５０％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.44 (s, 9 H), 1.54 (s, 6 H), 3.21 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H) 及び 5.24 (bs, 1 H)。

参照実施例２９

（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
無水ＴＨＦ（１５０ml）中の［１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８．４ｇ、３４．１mmol）の溶液に、Super Hydride（登録商標）を−４０℃で滴下した。得られた混合物を室温に３０分間かけて温まるにまかせ、次に室温で１時間撹拌した。クエン酸水溶液を加え、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（４．３６ｇ、６８％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.33 (s, 6 H), 1.44 (s, 9 H), 4.96 (bs, 1 H) 及び 9.43 (s, 1 H)。

参照実施例３０

（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステル
ＤＣＥ（４０ml）中の（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．６６ｇ、３．５２mmol）の溶液に、グリシンメチルエステル塩酸塩（０．９３ｇ、７．４１mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８３ｇ、３．９２mmol）を加えた。得られた白色の懸濁液を室温で１９時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（０．８０ｇ、８８％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.29 (s, 6 H), 1.44 (s, 9 H), 1.62 (bs, 1 H), 2.64 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H) 及び 5.04 (bs, 1 H)。

参照実施例３１

６，６−ジメチル−ピペラジン−２−オン
ＤＣＭ（２０ml）及びＴＦＡ（５ml）中の（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステル（０．８ｇ、３．０７mmol）の溶液を、室温で９０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にトルエンで共沸して、（２−アミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステルを無色の油状物として得た。ＩＭＳ（６ml）及びＮＨ_４ＯＨ（２ml）中の（２−アミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステルの溶液を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にトルエンで共沸した。得られた白色の固体を更に精製（１００％）しないで、続く反応に使用した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.27 (s, 6 H), 2.78 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H) 及び 6.76 (bs, 1 H)。

参照実施例３２

（Ｒ）−４−（２−クロロ−アセチル）−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（２０ml）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（７９５mg、３．６８mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１．５３ml、１１．０４mmol）を加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、クロロアセチルクロリド（３２５μL、４．０５mmol）を滴下した。混合物を室温に温め、５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＤＣＭに分配し、水層を更にＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を回転異性体の混合物（７１０mg、６６％）である無色の油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.48 (s, 9H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 1/2H), 3.60-3.74 (m, 2 1/2H), 3.96-4.16 (m, 3 1/2H), 4.22-4.30 (m, 1/2H), 4.32-4.40 (m, 1/2H) 及び 4.63 (bs, 1/2H)。

参照実施例３３

（Ｒ）−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（１６ml）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−アセチル）−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（７１０mg、２．４５mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（３２６mg、２．９１mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を７５分間撹拌し、酢酸（０．６ml）を添加した。得られた混合物を水とＤＣＭに分配し、水層で抽出して、更にＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（５７０mg、９１％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.48 (s, 9H), 2.69 (td, J = 12.9, 3.0 Hz, 2H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.96-4.10 (m, 3H), 4.14 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.8 Hz, 1H) 及び 4.57 (m, 1H)。

参照実施例３４

（Ｒ）−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン
ＤＣＭ（５ml）中の（Ｒ）−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸 tert−ブチルエステルの溶液に、ＴＦＡ（１ml）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をトルエンで共沸し、次にSCXカラムにより精製して、標記化合物を無色の油状物（６０mg、７６％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 2.46-2.55 (m, 1H), 2.59-2.76 (m, 2H), 2.90-3.03 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.94-4.02 (m, 1H), 4.10 (s, 2H) 及び 4.42-4.48 (m, 1H)。

参照実施例３５

（Ｒ）−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
ジオキサン（５ml）中の（Ｒ）−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン（６０mg、０．３９mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１．５ml、ＴＨＦ中１M 溶液）を加えた。得られた混合物を８０℃で２．５時間加熱し、その後^ｉＰｒＯＨ（０．５ml）を加え、続いて、飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（３ml）を加えた。更にＮａ_２ＳＯ_４を加え、得られた混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた残留物をＮＨ_２カラムにより精製して、標記化合物を油状物（４０mg、７３％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2.17-2.30 (m, 2H), 2.36-2.47 (m, 2H), 2.61 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.92-2.99 (m, 2H), 3.23 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.61-3.75 (m, 2H) 及び 3.79-3.87 (m, 1H)。

参照実施例３６

２−クロロ−９−メチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド
無水ＴＨＦ（２５ml）中の２−クロロ−９−メチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（１．０ｇ、３．９mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの溶液（１．０M、５．９ml、５．９mmol）を−７８℃で滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に無水ＤＭＦ（２．３ml、３０．３mmol）を滴下した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次に室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、水でクエンチし、冷たいＨＣｌ水溶液（１．０M）とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、次に減圧下で濃縮して、標記化合物を橙色の固体（１．１２ｇ、９９％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋２８２．０。

参照実施例３７

２−［４−（２−クロロ−９−メチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミド
８−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製で使用された方法に従って、２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒドの代わりに２−クロロ−９−メチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒドを使用し、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンの代わりに２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドを使用して調製した。標記化合物を黄色の固体（３８４mg、８３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４３７．２。

参照実施例３８

２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
ＴＨＦ（３５ml）中の２，６−ジクロロプリン（３．１ｇ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．７６ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３１ｇ）の溶液を、６０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、カラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ガソリン（petrol））により精製して、標記化合物を白色の固体（３．６２ｇ）として得た。
δH (400 MHz, CDCl₃) 1.69-2.21 (m, 6H), 3.80 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 2.5, 10.6, 1H), 8.34 (s, 1H)。

参照実施例３９

２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ml）中の２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１．０ｇ）の溶液に、モルホリン（０．６８７ｇ）を０℃で加え、混合物を０．５時間撹拌した。次に混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、続いて１M ＨＣｌ、ブラインで順次洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を蒸発させ、白色の固体（０．９７ｇ）を得た。
δH (400 MHz, CDCl₃) 1.64-2.19 (m, 6H), 3.79 (m, 1H), 3.84 (t, J = 4.8, 4H), 4.17 (m, 1H), 4.32 (br s, 4H), 5.44 (dd, J = 2.3, 10.7, 1H), 7.93 (s, 1H)。

参照実施例４０

２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（７１６mg、２．２１mmol）及びＴＭＥＤＡ（０．５ml、３．３２mmol）の溶液を、ＴＨＦ（２０ml）に溶解し、窒素雰囲気下、溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５M、１．２ml、３．１mmol）を滴下し、得られた黄色の溶液を−７８℃で４０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．３１ml、３．９８mmol）を加え、溶液を更に１時間撹拌し、次に水でクエンチし、その後、混合物を室温に温まるにまかせた。混合物を水で希釈し、ＨＣｌ（１M）で中和し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、溶離剤としてペンタン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカで精製して、生成物を黄色の固体（５０９mg、６５％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.55-1.92 (m, 4 H), 2.01-2.12 (m, 1 H), 2.76 (dq, J = 12, 4 Hz, 1 H), 3.76 (dt, J = 12, 4 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 4.6Hz, 4H), 3.94-4.20 (m, 3H), 4.52-4.80 (m, 2H), 6.25 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 9.95 (s, 1 H)。

参照実施例４１

｛１−［２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（３３０mg）から、［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ジメチル−アミンに関して記載された方法を使用して調製した。標記化合物を澄明な油状物（３６１mg）として単離した。
δH(400 MHz, CDCl₃) 1.47-2.21 (m, 12H), 2.32 (s, 6H), 2.86 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 3.67 - 3.72 (m, 2H), 3.82 (t, J = 4.8, 4H), 3.90 (d, J = 13.6, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.29 (br s, 4H), 5.86 (dd, J = 2.43, 11.12 1H)。

参照実施例４２

２−｛４−［２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（２５０mg、０．７１mmol）及び２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドを、ＤＣＥ（１０ml）に懸濁し、混合物を１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２６mg、１．０７mmol）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、相分離カートリッジを使用して相を分離した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ中の０〜５％ＭｅＯＨを使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２９８mg、８３％）を溶離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７．４。

参照実施例４３

（Ｒ）−８−［２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（２５９mg、０．７４mmol）及び（Ｒ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１２６mg、０．８８mmol）を、ＤＣＥ（１０ml）に懸濁し、混合物を１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３４mg、１．１０mmol）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、相を相分離カートリッジを使用して分離した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ中の０〜５％ＭｅＯＨを使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３２２mg、９１％）を溶離した。［Ｍ＋Ｈ］^＋４７８．４。

参照実施例４４

２−ピペリジン−４−イル−イソブチルアミド
無水１，２−ジメトキシエタン（５ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁、０．５２ｇ、１３．０mmol）の懸濁液に、２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（２．６３ｇ、１１．０mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、次に４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２．００ｇ、１０．０mmol）を加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、室温に温まるにまかせ、１時間撹拌し、次に７０℃で更に１７時間加熱した。反応混合物を放冷し、次に水とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、疎水フリットを通し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−エトキシカルボニル−エチリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを無色の油状物（１．０５ｇ、３７％）として得た。

ＩＭＳ（１５ml）中の４−（１−エトキシカルボニル−エチリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．０５ｇ、３．７１mmol）の溶液に、パラジウム（１０重量％担持炭、１１０mg）及びギ酸アンモニウム（ＩＭＳ中の飽和溶液、５ml）を加えた。混合物を室温で３６時間撹拌し、セライトを通して濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残留物をＤＣＭと水に分配し、有機層を分離し、疎水フリットを通し、減圧下で濃縮して、４−（１−エトキシカルボニル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを無色の油状物（１．０４ｇ、９８％）として得た。無水ＴＨＦ（１５ml）中の４−（１−エトキシカルボニル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．０４ｇ、３．６４mmol）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の１．８M 溶液、４．０５ml、７．２９mmol）を−７８℃で加えた。得られた混合物を０℃に温まるにまかせ、３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（５．１７ｇ、３６．４４mmol）を滴下し、混合物を２時間撹拌し、次に室温に温まるにまかせた。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、疎水フリットを通し、減圧下で濃縮した。ＩＭＳ（１０ml）中の得られた残留物の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１M、２０ml）を加えた。得られた混合物を７０℃に６５時間加熱し、次に室温に放冷し、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭで洗浄した。次に水層を酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、疎水フリットを通し、減圧下で濃縮し、４−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを橙色の固体（７７７mg、２工程で７９％）として得た。ＤＭＦ（１０ml）中の４−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（７７７mg、２．８６mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２．６１ｇ、２５．７７mmol）、塩化アンモニウム（７６６mg、１４．３２mmol）及びＨＡＴＵ（１．２０ｇ、３．１５mmol）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液（１M）に分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、次に減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（５ml）中の得られた残留物の溶液にＴＦＡ（３ml）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離し、標記化合物を淡橙色の固体（１２２mg、２工程で２５％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.14 (s, 6 H), 1.27-1.39 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H), 1.70-1.79 (m, 1 H), 1.99 (bs, 1 H), 2.59-2.67 (m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 5.44-5.67 (bs, 2 H)。

参照実施例４５

２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
ＤＣＥ（１５ml）中の２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（１８０mg、０．６１mmol）の溶液に、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン（１３０mg、０．７４mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２００mg、０．９２mmol）を加えて、撹拌を１７時間続けた。反応混合物を水に加え、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物（２７０mg、９７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４５６．４。

参照実施例４６

２−（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド
アセトニトリル（１０ml）中の３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．５５ｇ、２．５７mmol）の溶液に、２−ブロモアセトアミド（０．４２ｇ、３．０８mmol）、炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．７０mmol）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（９５mg、０．２５７mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭと水に分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、４−カルバモイルメチル−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルをクリーム色の固体として得た。その後、４−カルバモイルメチル−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、一般的方法を使用してＢＯＣ−脱保護して、標記化合物を白色の固体（０．４３ｇ、９７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋１７２．１。

参照実施例４７

２−（（cis）−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド
２−（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミドの調製で使用された方法に従って、３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルの代わりに（cis）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（２８３mg、６７％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.99 (d, J = 5.3 Hz, 6 H), 2.35 (bs, 1 H), 2.39-2.50 (m, 4 H), 2.83-2.93 (m, 2 H), 3.07 (s, 2 H), 6.47 (bs, 1 H) 及び 7.29 (bs, 1 H)。

参照実施例４８

２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに２−（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミドを使用して調製した。標記化合物を黄色の固体（２９０mg、９５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４５１．２。

参照実施例４９

８−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オンを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（２１７mg、７４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４３４．４。

参照実施例５０

１−［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アゼチジン−２−オン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに１−ピペリジン−４−イル−アゼチジン−２−オンを使用して調製した。標記化合物を淡黄色の油状物（２８１mg、９３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４３４．３。

参照実施例５１

２−クロロ−９−エチル−８−［４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（２６０mg、８５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４３８．４。

参照実施例５２

９−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オンを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（２８０mg、８９％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.59 (m, 2 H), 1.91 (m, 2 H), 2.48 (m, 2 H), 2.58 (m, 2 H), 3.22 (s, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.79 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.14 (s, 2 H), 4.22-4.31 (m, 6 H) 及び 5.87 (bs, 1 H)。

参照実施例５３

１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりにピペリジン−４−カルボン酸アミドを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１０２mg、７４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４０８．４。

参照実施例５４

２−［（cis）−４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりに２−（（cis）−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミドを使用して調製した。標記化合物を白色の泡状物（３００mg、７６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４５１．２。

参照実施例５５

（Ｓ）−４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりに（Ｓ）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを使用して調製した。標記化合物を黄色の泡状物（３４０mg、９７％）として得た。［Ｍ−５６＋Ｈ］^＋４５１．４。

参照実施例５６

２−［（Ｓ）−４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド
ＤＣＭ（２５ml）中の（Ｓ）−４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（３４０mg、０．６７mmol）の溶液に、ＴＦＡ（５ml）を加え、溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、２−クロロ−９−エチル−８−（（Ｓ）−３−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンを黄色の油状物として得た。ＤＭＦ（２５ml）中の２−クロロ−９−エチル−８−（（Ｓ）−３−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの溶液に、２−ブロモアセトアミド（２７７mg、２．０mmol）及び炭酸カリウム（２７７mg、２．０mmol）を加えた。得られた混合物を６５℃で２７時間加熱し、次に室温に放冷した。反応混合物をＤＣＭと水に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、次に減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の油状物（２３６mg、７６％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 2.14-2.36 (m, 3 H), 2.38-2.52 (m, 1 H), 2.64 (m, 2 H), 2.83 (d, J = 16.9 Hz, 1 H), 2.86-2.98 (m, 1 H), 3.45 (d, J = 16.9 Hz, 1 H), 3.60-3.73 (m, 2 H), 3.81 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.22-4.37 (m, 6 H), 5.68 (bs, 1 H) 及び 7.11 (bs, 1 H)。

参照実施例５７

２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−８−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−９Ｈ−プリン
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりに１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジンを使用して調製した。標記化合物を白色の泡状物（５６８mg、９６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４５０．２。

参照実施例５８

４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−６，６−ジメチル−ピペラジン−２−オン
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりに、６，６−ジメチル−ピペラジン−２−オンを使用して調製した。標記化合物を白色の泡状物（１１０mg、４０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４０８．２。

参照実施例５９

２−クロロ−８−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりに２，２−ジメチル−モルホリンを使用して調製した。標記化合物を白色の泡状物（２３２mg、８７％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.21 (s, 6 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.27 (s, 2 H), 2.38 (m, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.67-3.72 (m, 2 H), 3.76-3.81 (m, 4 H), 4.25 (m, 4 H) 及び 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2 H)。

参照実施例６０

２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−８−（３−モルホリン−４−イル−アゼチジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに４−アゼチジン−３−イル−モルホリンを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（１７９mg、５９％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４２２．４。

参照実施例６１

２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−８−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−９Ｈ−プリン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジンを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（４２０mg、９３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４４８．４。

参照実施例６２

２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−８−（４−ピラゾール−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに４−ピラゾール−１−イル−ピペリジンを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（４０７mg、９４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４３１．４。

参照実施例６３

２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−８−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９Ｈ−プリン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジンを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（２１５mg、５９％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４３１．４。

参照実施例６４

１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸アミドを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（７４mg、４４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４２２．４。

参照実施例６５

４−［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−モルホリン−３−オン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに４−ピペリジン−４−イル−モルホリン−３−オンを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（１６１mg、４７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４６４．４。

参照実施例６６

４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−１−イソプロピル−ピペラジン−２−オン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに１−イソプロピル−ピペラジン−２−オンを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（３７０mg、７９％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４２２．３。

参照実施例６７

２−クロロ−８−［４−（１，１−ジオキソ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりに１−（１，１−ジオキソ−チオピラン−４−イル）−ピペラジンを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（２９１mg、８５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４９８．３。

参照実施例６８

１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりにピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを使用して、調製した。標記化合物を白色の固体（１２９mg、６６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４３７．３。

参照実施例６９

１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
スズキカップリング方法Ｇの使用により調製した。標記化合物を黄色の油状物（３０mg、１９％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５３６．４。

参照実施例７０

（Ｒ）−８−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりに（Ｒ）−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンを使用して調製した。標記化合物をクリーム色の固体（３１５mg、９８％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４２２．２。

参照実施例７１

（Ｒ）−８−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりに（Ｒ）−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンを使用して調製した。標記化合物をクリーム色の固体（１６２mg、７６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４３６．４。

参照実施例７２

４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド
イソプロピルアルコール（１５ml）中の１−ベンジルピペリジン−４−イルアミン（３．９８ｇ、２０．９２mmol）の還流している溶液に、イソプロピルアルコール（１５ml）中のエテンスルホニル−エテン（２．４７ｇ、２０．９２mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液を３．５時間加熱還流し、次に室温に放冷して、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体（２．９３ｇ、４５％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.51-1.72 (m, 4 H), 1.96 (td, J = 11.6, 2.5 Hz, 2 H), 2.43-2.52 (m, 1 H), 2.95 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.04 (m, 8 H), 3.49 (s, 2 H) 及び 7.23-7.34 (m, 5 H)。

参照実施例７３

４−ピペリジン−４−イル−チオモルホリン１，１−ジオキシド
氷酢酸（５ml）とＩＭＳ（２５ml）の混合物中の４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド（６７６mg、２．１９mmol）の溶液に、水酸化パラジウム／炭素（５００mg）を、窒素雰囲気下に加えた。系を排気し、水素を再充填し、次に水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、標記化合物を白色の固体（３９１mg、８２％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋２１９．２。

参照実施例７４

２−クロロ−８−［４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりに４−ピペリジン−４−イル−チオモルホリン１，１−ジオキシドを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（６６５mg、８２％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４９８．３。

参照実施例７５

１−［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−２−オン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−オンを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（２２０mg、８１％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４４８．５。

参照実施例７６

７−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン
ＤＣＥ（１７ml）中の２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（１５９mg、０．５４mmol）の溶液に、３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（１３０mg、０．６５mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７６mg、０．８３mmol）を加えて、撹拌を１７時間続けた。反応混合物を水に加え、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次に生成物をＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（５０mg、２３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４０８．４。

参照実施例７７

２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２−メチル−プロピオンアミド
ジオキサン（２ml）中の３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．０ｇ、５．８mmol）の溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１．５ml、５．８mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。水（１５ml）中の得られた残留物の溶液に、アセトン（５０６mg、８．７mmol）及びＮａＣＮ（２８５mg、５．８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次にＤＣＭと水に分配した。有機層を疎水フリットに通し、減圧下で濃縮して、３−［（シアノ−ジメチル−メチル）−アミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．３ｇ、９４％）を無色の油状物として得た。ＤＭＳＯ（２５ml）中の３−［（シアノ−ジメチル−メチル）−アミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．３ｇ、５．４mmol）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１５０mg、１．１mmol）及び過酸化水素溶液（Ｈ_２Ｏ中の３０重量％、３ml）を加えた。反応混合物を４５℃で３日間加熱し、次に放冷して、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、３−（１−カルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．２４ｇ、８９％）を無色の油状物として得た。ＤＣＭ（５ml）中の３−（１−カルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（６０６mg、２．４mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３ml）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、標記化合物を無色の油状物（１９０mg、５１％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.22 (s, 6 H), 3.26-3.39 (m, 3 H), 3.61-3.72 (m, 3 H), 6.06 (bs, 1 H) 及び 7.00 (bs, 1 H)。

参照実施例７８

２−メチル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−プロピオンアミド
２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２−メチル−プロピオンアミドの調製で使用された方法に従って、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルの代わりに、（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（１８０mg、４４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋１７２．２。

参照実施例７９

２−（アゼチジン−３−イル−メチル−アミノ）−２−メチル−プロピオンアミド
ＤＣＥ（１５ml）中の３−（１−カルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルの溶液に、ホルムアルデヒド（Ｈ_２Ｏ中の３７重量％、０．２９ml）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２０mg、２．９mmol）を加え、撹拌を１６時間続けた。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、３−［（１−カルバモイル−１−メチル−エチル）−メチル−アミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（３４０mg、６５％）を得た。ＤＣＭ（５ml）中の３−［（１−カルバモイル−１−メチル−エチル）−メチル−アミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（３４０mg、１．３mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３ml）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、標記化合物を無色の油状物（１７０mg、７９％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.13 (s, 6 H), 2.20 (s, 3 H), 3.42-3.57 (m, 3 H), 3.67-3.77 (m, 3 H), 5.87 (bs, 1 H) 及び 6.98 (bs, 1 H)。

参照実施例８０

８−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
ＤＣＥ（１５ml）中の２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１２０mg、０．７８mmol）の溶液に、２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（１８０mg、０．６１mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９０mg、０．９０mmol）を加えて、撹拌を２２時間続けた。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（１７５mg、５２％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４３４．４。

参照実施例８１

１’−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−［１，４’］ビピペリジニル−２−オン
８−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製で使用された方法に従って、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンの代わりに［１，４’］ビピペリジニル−２−オンを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（２６０mg、８３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４６２．４。

参照実施例８２

２−［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−２−メチル−プロピオンアミド
８−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製で使用された方法に従って、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンの代わりに２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２−メチル−プロピオンアミドを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（２４０mg、６８％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４３７．３。

参照実施例８３

２−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２−メチル−プロピオンアミド
８−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製で使用された方法に従って、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンの代わりに２−メチル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−プロピオンアミドを使用して調製した。標記化合物を赤色の油状物（１４８mg、４５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４５１．３。

参照実施例８４

２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−９Ｈ−プリン
ＤＭＦ（３０ml）中の２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（１．００ｇ、４．１７mmol）の溶液に、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン（１．２６ml、８．３４mmol）及び炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．５２mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で７時間加熱し、次に室温に放冷し、水（６０ml）でクエンチした。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、標記化合物（１．２６ｇ、８２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋３６８．４。

参照実施例８５

２−｛４−［２−クロロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド
無水ＴＨＦ（５ml）中の２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−９Ｈ−プリン（１００mg、０．２７mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（１M、０．４１ml、０．４１mmol）を−７８℃で加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、次に無水ＤＭＦ（０．１５ml、１．９４mmol）を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に室温に温まるにまかせ、更に３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１M、１０ml）でクエンチし、次に水とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、疎水フリットを通し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＥ（１５ml）に溶解し、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミド（４６mg、０．２７mmol）を加えて、その後、得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１１mg、０．５２mmol）を加え、撹拌を更に２時間続けた。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（９６mg、２工程で７６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４６７．５。

参照実施例８６

２−｛［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−アゼチジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−プロピオンアミド
ＤＣＥ（１５ml）中の２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（２３０mg、０．７８mmol）の溶液に、２−（アゼチジン−３−イル−メチル−アミノ）−２−メチル−プロピオンアミド（１７０mg、０．９９mmol）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０mg、１．１７mmol）を加えて、撹拌を６０時間続けた。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶解した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（２８０mg、８０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４５１．４。

参照実施例８７

３−［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾリジン−２−オン
アセトニトリル中のＮ−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン（１．０ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（１．７２ｇ）を、続いてクロロギ酸２−クロロエチル（０．８９２ｇ）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌し、次に１２時間加熱還流した。混合物を冷却し、水とＣＨ_２Ｃｌ_２に分配し、有機層を分離して、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。５％→１０％ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ＋ＮＨ_３で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを無色の固体（５３５mg）として得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ml）中の前記物質とジオキサン中の４M ＨＣｌ（５ml）の混合物を、室温で１２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をSCX-2カートリッジに通して、１−ピペリジン−４−イル−イミダゾリジン−２−オン（３４０mg）を得た。

２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（２７０mg）及び１−ピペリジン−４−イル−イミダゾリジン−２−オン（２０３mg）を、標準還元的アミノ化条件を用いて一緒に反応させた。標記化合物を白色の固体（２７５mg）として単離した。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.45 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 7.3, 8.7, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.77 (1H, m) 3.84 (t, J = 4.9, 4H), 4.29-4.37 (m, 6H)。

参照実施例８８

Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド
メタノール（１０ml）中の１−ＢＯＣ−４−ピペリドン（１．０ｇ）の溶液に、メタノール（１．０ml）中の新たに調製したメチルアミンの溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１５ｇ）を加えた。２４時間撹拌した後、次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．６０ｇ）を得た。

ジクロロメタン（１０ml）中の４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．５９ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４２ml）を、続いてメタンスルホニルクロリド（０．２３ml）を加えた。３時間撹拌した後、次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．７３８ｇ）を得た。ジクロロメタン／メタノール中のＨＣlでこの化合物を処理し、標記化合物を得て、それを塩酸塩（０．５７ｇ）として単離した。
δ_H (400 MHz, d₆-dmso) 1.78 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.89 (m,1H), 8.74 (br s, 2H)。

参照実施例８９

Ｎ−［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
標記化合物を、標準還元的アミノ化条件下で調製し、淡黄色の固体（０．２１ｇ）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.18 (t, 3H), 1.66 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.71 (m, 5H), 4.21 (m, 6H)。

参照実施例９０

４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
クロロホルム（５ml）中の１−ＢＯＣ−４−ピペリドン（１．０ｇ、５．０１mmol）とモルホリン（０．４３ml、４．９３mmol）の０℃に冷却した混合物に、窒素下、トリメチルシリルシアニド（０．７３ml、５．４７mmol）を滴下した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンと水に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、４−シアノ−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．１９ｇ）を得た。粗物質をメタノール（１０ml）中で撹拌し、１M 水酸化ナトリウム溶液（４．２５ml）を加え、続いて過酸化水素（３０重量％水溶液、２．３ml）を室温で滴下した。混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−カルバモイル−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．５４ｇ）を得た。この化合物を、ジクロロメタン／メタノール中のＨＣlで処理して、標記化合物を得て、それを二塩酸塩（０．４９ｇ）として単離した。
δ_H (400 MHz, d₆-dmso) 2.12 (br m, 4H), 2.87 (br m, 4H), 3.36 (br m, 4H), 3.72 (br m, 4H), 8.76 (br s, 2H)。

参照実施例９１

１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
標記化合物を、標準還元的アミノ化条件下で調製し、淡黄色の固体（０．２１ｇ）を得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.44 (t, 3H), 1.83 (m, 4H), 2.58 (m, 6H), 2.76 (m, 2H), 3.71 (m, 6H), 3.83 (t, 4H), 4.31 (m, 6H), 5.22 (br s, 1H), 6.43 (br s, 1H)。

式（Ｉ）の化合物の合成
実施例１：｛１−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン
［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ジメチル−アミン（参照実施例９；８２mg；０．２０mmol）、インドール−４−ボロン酸（４５mg；０．２８mmol）、ＰｄＣｌ_２（ＰＣｙ_３）_２（７．４mg；０．０１mmol）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．２７M 水溶液０．５ml；０．６４mmol）及びジオキサン（１．０ml）の撹拌した混合物を、マイクロ波中で１２５℃にて１．５時間加熱した。生成物を、Isolute SCX-2カートリッジを使用するキャッチ−アンド−リリースにより、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として、８５：１５：１〜８０：２０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（９０mg；９２％）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.57 (t, J = 7.2, 3H), 1.88-1.91 (m, 2H), 2.14-2.20 (m, 3H), 2.35 (br s, 6H), 2.96-2.99 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.90-3.92 (m, 4H), 4.41-4.45 (m, 4H), 4.48 (q, J = 7.2, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.25-8.27 (m, 2H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８９。

実施例２〜１０の化合物を、実施例１に記載された方法に類似した方法を用いて、適切な置換クロロプリン及びインドール−４−ボロン酸の出発化合物を使用して調製した：

実施例２｛１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン
［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ジメチル−アミン（参照実施例９）と１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（参照実施例１）とのスズキカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの固体（１７mg）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.53 (t, J = 7.2, 3H), 1.53-1.68 (m, 4H), 1.85-1.88 (m, 2H), 2.14-2.20 (m, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.96 (br d, J = 11.6), 3.76 (s, 2H), 3.86-3.88 (m, 4H), 4.39 (br s, 4H) 重複 4.43 (q, J = 7.2, 2H), 6.98 (br s, 1H), 7.07 (dd, J = 10.8 及び 8.8, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8 及び 4.0, 1H), 8.22 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０７。

実施例３９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−８−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
２−クロロ−９−エチル−８−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（参照実施例１０）と１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（参照実施例３）とのスズキカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体（６１mg）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.39-1.88 (m, 4H) 重複 1.54 (t, J = 7.2, 3H), 2.01-2.50 (m, 5H), 2.84-3.15 (m, 4H), 3.79-3.89 (m, 6H), 4.38 (br s, 4H) 重複 4.43 (q, J = 7.2, 2H), 6.98 (br s, 1H), 7.07 (dd, J = 10.8 及び 8.8, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8 及び 4.0, 1H), 8.22 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０５。

実施例４９−エチル−８−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
２−クロロ−９−エチル−８−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（参照実施例１０）とインドール−４−ボロン酸とのスズキカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体（９７mg）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.37-1.48 (m, 1H), 1.57 (t, J = 7.2, 3H), 1.67-1.89 (m, 3H), 2.04-2.49 (m, 5H), 3.79-3.93 (m, 6H), 4.42-4.45 (m, 4H) 重複 4.48 (q, J = 7.2, 3H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.0, 1H), 7.64 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0, 1H) 重複 8.27 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８７。

実施例５８−（４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
８−（４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（参照実施例１２）と１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（参照実施例３）とのスズキカップリングにより、標記化合物を白色の固体（５mg）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.25-1.35 (m, 2H), 1.50 (t, J = 7.2, 3H), 1.51-1.74 (m, 4H), 1.95-2.23 (m, 5H), 2.83-2.86 (m, 2H), 3.18 (t J = 6.8, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.84-3.87 (m, 4H), 4.36 (m, 4H) 重複 4.39 (q, J = 7.2, 2H), 6.96-6.97 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 10.8 及び 8.8, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8 及び 4.0, 1H), 8.18 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１９。

実施例６９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン
２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン（参照実施例１３）と１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（参照実施例３）とのスズキカップリングにより、標記化合物を白色の固体（４９mg）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.45-1.53 (m, 5H), 1.86 (br d, J = 12.0, 2H), 2.10-2.25 (m, 4H), 2.54 (br s, 4H), 2.94 (br d, J = 12.0, 2H), 3.70-3.73 (m, 6H), 3.82-3.95 (m, 4H), 4.35 (br s, 4H) 重複 4.39 (q, J = 7.2, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 10.0及び8.8, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8 及び 3.6, 1H), 8.18 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋：５４９。

実施例７９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン
２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン（参照実施例１３）とインドール−４−ボロン酸とのスズキカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体（９３mg）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.48-1.58 (m, 5H), 1.87-1.90 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 4H), 2.55-2.58 (m, 4H), 2.95-2.98 (m 2H), 3.73-3.76 (m, 6H), 3.89-3.92 (m, 4H), 4.41-4.44 (m, 4H), 4.48 (q, J = 7.2, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.0, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0, 1H), 8.28 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３１。

実施例８２−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
２−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（参照実施例１４）と１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（参照実施例３）とのスズキカップリングにより、標記化合物を白色の固体（３１mg）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.48 (t, J = 7.2, 3H), 2.84-2.93 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.88-3.91 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 4.41 (br s, 4H), 4.46 (q, J = 7.2, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.04-7.18 (m, 5H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8 及び 4.0, 1H), 8.20 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１２。

実施例９２−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
２−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（参照実施例１４）とインドール−４−ボロン酸とのスズキカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの固体（６４mg）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.53 (t, J = 7.2, 3H), 2.83-2.94 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.92-3.94 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 4.44-4.50 (m, 4H), 4.51 (q, J = 7.2, 2H), 7.01-7.20 (m, 3H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.0, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0, 1H) 重複 8.27 (br s, 2H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９４。

実施例１０２−｛４−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミド（参照実施例１６）とインドール−４−ボロン酸とのスズキカップリングにより、標記化合物を白色の固体（５８mg）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.25 (s, 6H), 1.57 (t, J = 7.2, 3H), 2.59 (br s, 8H), 3.79 (s, 2H), 3.90-3.93 (m, 4H), 4.41-4.44 (m, 4H), 4.48 (q, J = 7.2, 2H), 5.20 (br d, J = 5.2, 1H), 7.13 (br d, J = 5.2, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.0, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0, 1H) 重複 8.27 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３２。

実施例１１８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（７０mg、５３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５５５．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.41 (m, 2 H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.66 (m, 3 H), 2.19 (m, 3 H), 2.86 (m, 2 H), 3.55 (t, J = 11.8 Hz, 4 H), 3.76 (m, 1 H), 3.84 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.31-4.42 (m, 6 H), 6.94 (m, 1 H), 6.99-7.07 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H) 及び 8.28 (bs, 1 H)。

実施例１２８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（６１mg、３６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５３７．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.34-1.45 (m, 2 H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 2.12-2.22 (m, 3 H), 2.84 (m, 2 H), 3.53 (t, J = 11.8 Hz, 4 H), 3.74 (s, 2 H), 3.87 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.35-4.46 (m, 6 H), 7.24-7.31 (m, 2 H), 7.44 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 8.22 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.33 (bs, 1 H)。

実施例１３２−｛４−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を淡黄色の油状物（１０５mg、８０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５５０．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.06 (s, 6 H), 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.32 (m, 2 H), 2.51 (m, 2 H), 2.61 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.83 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.34 (s, 4 H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.51 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 6.97-7.04 (m, 1 H), 7.23-7.28 (m, 2 H), 7.32 (ddd, J = 8.9, 3.9, 0.8 Hz, 1 H) 及び 8.34 (bs, 1 H)。

実施例１４２−｛４−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（９６mg、９６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５３２．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.08 (s, 6 H), 1.57 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.35 (bs, 2 H), 2.54 (bs, 2 H), 2.64 (m, 2 H), 3.02 (bs, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.90 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.41 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.47 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.28-7.36 (m, 3 H), 7.48 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 8.24 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.33 (bs, 1 H)。

実施例１５８−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（９７mg、６５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５３３．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.68 (m, 4 H), 2.21 (s, 2 H), 2.50 (m, 4 H), 3.18 (s, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.83 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.30-4.44 (m, 6 H), 5.68 (bs, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 6.96-7.05 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.32 (ddd, J = 8.8, 3.9, 0.8 Hz, 1 H) 及び 8.32 (bs, 1 H)。

実施例１６８−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（９７mg、８０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５１５．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.65 (m, 4 H), 2.18 (s, 2 H), 2.47 (m, 4 H), 3.14 (s, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.33-4.44 (m, 6 H), 5.87 (bs, 1 H), 7.23-7.29 (m, 2 H), 7.39-7.45 (m, 1 H), 7.56 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.38 (bs, 1 H)。

実施例１７１−｛１−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−アゼチジン−２−オン
スズキカップリング方法Ｆを使用して調製した。標記化合物をクリーム色の固体（１２２mg、７７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５１５．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 2.23 (m, 2 H), 2.84-2.92 (m, 4 H), 3.21 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.59 (m, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 3.88 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.35-4.46 (m, 6 H), 7.26-7.33 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.20-8.23 (m, 1 H) 及び 8.28 (bs, 1 H)。

実施例１８１−｛１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−アゼチジン−２−オン
スズキカップリング方法Ｇを使用して調製した。標記化合物を淡黄色の固体（５６mg、３４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５３３．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 2.83-2.92 (m, 4 H), 3.21 (m, 2 H), 3.59 (m, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.77-3.86 (m, 4 H), 4.29-4.44 (m, 6 H), 6.92-6.94 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1 H) 及び 8.23 (bs, 1 H)。

実施例１９９−エチル−８−［４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｇを使用して調製した。標記化合物をクリーム色の固体（１００mg、６２％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５３７．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.39 (m, 2 H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.73 (m, 3 H), 2.17 (m, 3 H), 2.81-2.94 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 3.74 (m, 3 H), 3.83 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.31-4.42 (m, 6 H), 5.13 (d, J = 57.4 Hz, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.33 (ddd, J = 8.7, 3.8, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.23 (bs, 1 H)。

実施例２０９−エチル−８−［４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｆを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（８０mg、５３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５１９。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.34 (m, 2 H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.71 (m, 2 H), 2.16 (m, 3 H), 2.84 (m, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.79-3.90 (m, 4 H), 4.36-4.46 (m, 6 H), 5.00-5.21 (m, 1 H), 7.25-7.32 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 8.22 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.26 (bs, 1 H)。

実施例２１９−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
スズキカップリング方法Ｇを使用して調製した。標記化合物を黄色の固体（６９mg、４２％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５４９．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.44-1.56 (m, 3 H), 1.62 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 2.64 (m, 2 H), 3.24 (d, J = 2.6 Hz, 2 H), 3.75-3.88 (m, 6 H), 4.10-4.21 (m, 2 H), 4.29-4.44 (m, 6 H), 6.11 (bs, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.30-7.35 (m, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。

実施例２２９−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
スズキカップリング方法Ｆを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１０３mg、８２％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５３１．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.53 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.61 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 2.64 (m, 2 H), 3.24 (d, J = 2.6 Hz, 2 H), 3.78 (m, 2 H), 3.87 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.16 (s, 2 H), 4.35-4.46 (m, 6 H), 6.06 (bs, 1 H), 7.25-7.32 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。

実施例２３１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（３８mg、３１％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.69-1.83 (m, 4 H), 2.13-2.29 (m, 3 H), 2.97 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.81 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.30 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.67 (m, 1 H), 6.96 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 3.1 Hz, 1 H) 及び 7.38-7.43 (m, 1 H)。

実施例２４２−｛４−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を黄色の固体（５１mg、２３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５５０．２。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.07 (s, 6 H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.42 (m, 4 H), 2.51 (m, 4 H), 3.70-3.78 (m, 6 H), 4.16-4.34 (m, 6 H), 6.70 (m, 1 H), 6.92-7.01 (m, 2 H), 7.05 (m, 1 H), 7.41-7.45 (m, 2 H) 及び 11.20 (bs, 1 H)。

実施例２５２−｛（cis）−４−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１４０mg、８０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５５０．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.99 (t, J = 10.7 Hz, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 2.75 (d, J = 10.7 Hz, 2 H), 3.09 (s, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.84 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.31-4.43 (m, 6 H), 5.51 (bs, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.97-7.06 (m, 1 H), 7.22-7.28 (m, 2 H), 7.33 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1 H) 及び 8.32 (bs, 1 H)。

実施例２６２−｛（cis）−４−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を黄色の固体（１５４mg、８５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５３２．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 1.53 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.94-2.04 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 2.75 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.10 (s, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.88 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.36-4.48 (m, 6 H), 5.41 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.25-7.35 (m, 3 H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 8.22 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。

実施例２７２−｛（Ｓ）−４−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２−イソプロピル−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を黄色の油状物（３２mg、２３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５６４．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.03-2.14 (m, 1 H), 2.20-2.37 (m, 3 H), 2.46 (ddd, J = 12.2, 9.3, 2.7 Hz, 1 H), 2.63 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.73 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.83 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 2.90-2.96 (m, 1 H), 3.45 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 3.64-3.79 (m, 2 H), 3.83 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.32-4.42 (m, 6 H), 5.49 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 6.96-7.05 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.33 (ddd, J = 8.8, 3.8, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.30 (bs, 1 H)。

実施例２８２−｛（Ｓ）−４−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２−イソプロピル−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を黄色の油状物（３１mg、２３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５４６．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.53 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.04-2.14 (m, 1 H), 2.20-2.36 (m, 3 H), 2.46 (ddd, J = 12.2, 9.3, 2.8 Hz, 1 H), 2.63 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 2.73 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.83 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 2.93 (dt, J = 12.2, 3.6 Hz, 1 H), 3.45 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 3.67-3.77 (m, 2 H), 3.87 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.36-4.48 (m, 6 H), 5.45-5.51 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.25-7.33 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.58-7.60 (m, 1 H), 8.22 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.30 (bs, 1 H)。

実施例２９９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ａを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（１０２mg、８７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５３１．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.53 (t, J = 7.15 Hz, 3 H), 1.61 (m, 2 H), 1.80 (m, 2 H), 2.03-3.08 (m, 9 H), 3.36 (t, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.79-3.90 (m, 4 H), 4.01 (dd, J = 11.5, 4.1 Hz, 2 H), 4.35-4.46 (m, 6 H), 7.25-7.32 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。

実施例３０４−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−６，６−ジメチル−ピペラジン−２−オン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（４２mg、６２％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.15 (s, 6 H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.94 (s, 2 H), 3.74 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.85 (s, 2 H), 4.23 (m, 4 H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.71 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 11.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.40-7.45 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H) 及び 11.21 (bs, 1 H)。

実施例３１４−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−６，６−ジメチル−ピペラジン−２−オン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（４２mg、５８％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４８９．２。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.27 (s, 6 H), 1.56 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.60 (s, 2 H), 3.12 (s, 2 H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.89 (s, 2 H), 4.37 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 3.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.06 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1 H)。

実施例３２８−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（３５mg、４０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４９４．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.23 (s, 6 H), 1.53 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.35 (m, 2 H), 2.47 (m, 2 H), 3.74 (m, 4 H), 3.79-3.88 (m, 4 H), 4.36 (m, 4 H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.7, 3.7 Hz, 1 H) 及び 8.22 (bs, 1 H)。

実施例３３９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−（３−モルホリン−４−イル−アゼチジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｄを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（３８mg、３７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５２１．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.37 (m, 4 H), 3.04-3.23 (m, 3 H), 3.62 (m, 2 H), 3.74 (m, 4 H), 3.78-3.87 (m, 4 H), 3.92 (s, 2 H), 4.32-4.40 (m, 6 H), 6.94 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.33-7.37 (m, 1 H) 及び 8.22 (bs, 1 H)。

実施例３４９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−（３−モルホリン−４−イル−アゼチジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｅを使用して調製した。標記化合物を褐色の固体（５８mg、５７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５０３．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.38 (m, 4 H), 3.09 (m, 3 H), 3.66 (m, 2 H), 3.75 (m, 4 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.95 (s, 2 H), 4.37-4.46 (m, 6 H), 7.27-7.34 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.57-7.60 (m, 1 H) 及び 8.20-8.27 (m, 2 H)。

実施例３５９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｅを使用して調製した。標記化合物を褐色の泡状物（９４mg、３８％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５２９．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.59 (m, 4 H), 2.71 (m, 4 H), 2.95 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.01 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.36-4.47 (m, 6 H), 7.29-7.34 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H) 及び 8.19-8.26 (m, 2 H)。

実施例３６９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｄを使用して調製した。標記化合物をクリーム色の泡状物（９０mg、３５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５４７．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.59 (m, 4 H), 2.71 (m, 4 H), 2.96 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 2.99 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.32-4.44 (m, 6 H), 6.94 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.35 (ddd, J = 8.8, 3.9, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.21 (bs, 1 H)。

実施例３７９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−（４−ピラゾール−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１２０mg、９９％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５１２．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.02-2.13 (m, 2 H), 2.16 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.34 (dd, J = 12.7, 10.5 Hz, 2 H), 3.04 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.18 (tt, J = 11.5, 4.3 Hz, 1 H), 4.40 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.25 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.30-7.36 (m, 1 H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 8.23 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.26 (bs, 1 H)。

実施例３８９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−（４−ピラゾール−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（８８mg、７１％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５３０．４。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.02-2.11 (m, 2 H), 2.16 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.34 (t, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.03 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.11-4.22 (m, 1 H), 4.36 (m, 4 H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.25 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.93 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.28-7.33 (m, 1 H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) 及び 8.42 (bs, 1 H)。

実施例３９９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を褐色の固体（１２mg、１０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５３０．４。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.67-1.82 (m, 2 H), 2.00 (d, J = 13.1 Hz, 2 H), 2.28 (t, J = 11.5 Hz, 2 H), 2.69-2.78 (m, 1 H), 2.98 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.36 (m, 4 H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.13 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.94-6.96 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.34 (ddd, J = 8.8, 3.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) 及び 8.21 (bs, 1 H)。

実施例４０９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を褐色の固体（３８mg、３２％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５１２．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.56 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.69-1.82 (m, 2 H), 2.00 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 2.24-2.33 (m, 2 H), 2.69-2.78 (m, 1 H), 2.98 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.41 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.13 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.61 (m, 1 H) 及び 8.21-8.26 (m, 2 H)。

実施例４１１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（２ml）中の１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３０mg、０．０５６mmol）の懸濁液に、水酸化リチウムの水溶液（１M、１００μL、０．１mmol）及びＩＭＳ（１ml）を加えた。得られた溶液を室温で４日間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨと繰り返し共蒸発させ、次にジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、標記化合物をクリーム色の固体（２０mg、７０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５０８．３。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.44-1.56 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 1.85 (m, 1 H), 2.04 (t, J = 11.2 Hz, 2 H), 2.77 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.69-3.77 (m, 6 H), 4.16-4.34 (m, 6 H), 6.72 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 11.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.40-7.45 (m, 2 H) 及び 11.31 (bs, 1 H)。

実施例４２１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（５０mg、４４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５２１．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.23 (s, 3 H), 1.46-1.60 (m, 5 H), 2.02 (m, 2 H), 2.40-2.49 (m, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 3.40 (m, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.29-4.44 (m, 6 H), 6.86 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1 H) 及び 9.06 (bs, 1 H)。

実施例４３４−｛１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−モルホリン−３−オン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（４５mg、４７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５６３．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.65-1.76 (m, 4 H), 2.25-2.34 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 3.28 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.82-3.89 (m, 6 H), 4.18 (s, 2 H), 4.33-4.43 (m, 6 H), 4.47-4.58 (m, 1 H), 6.91-6.93 (m, 1 H), 7.02 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.32 (ddd, J = 8.9, 4.0, 0.8 Hz, 1 H) 及び 8.44 (bs, 1 H)。

実施例４４４−｛１−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−モルホリン−３−オン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（８０mg、９２％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５４５．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.61-1.76 (m, 4 H), 2.26 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 2 H), 2.95 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.23 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.80-3.88 (m, 6 H), 4.15 (s, 2 H), 4.33-4.44 (m, 6 H), 4.43-4.54 (m, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.41 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1 H), 7.56 (ddd, J = 3.2, 2.1, 0.9 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.47 (bs, 1 H)。

実施例４５４−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−１−イソプロピル−ピペラジン−２−オン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を淡黄色の油状物（３６mg、１６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５２１．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.76 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.17-3.25 (m, 2 H), 3.31 (s, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.33-4.41 (m, 6 H), 4.85 (m, 1 H), 6.92 (dd, J = 3.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.29-7.34 (m, 1 H) 及び 8.50 (bs, 1 H)。

実施例４６４−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−１−イソプロピル−ピペラジン−２−オン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を淡黄色の油状物（７３mg、２７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５０３．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.75 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.13-3.22 (m, 2 H), 3.31 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.37-4.45 (m, 6 H), 4.81-4.93 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.45 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.59 (ddd, J = 3.3, 2.2, 1.0 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.47 (bs, 1 H)。

実施例４７９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｈを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（４２mg、３５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５４９．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.59 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 2.14-2.93 (m, 9 H), 3.37 (t, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.03 (dd, J = 11.5, 4.1 Hz, 2 H), 4.31-4.44 (m, 6 H), 6.94 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.32-7.37 (m, 1 H) 及び 8.24 (bs, 1 H)。

実施例４８８−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｈを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１９mg、１６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５９７．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.16 (m, 2 H), 2.21-2.31 (m, 2 H), 2.42-2.63 (m, 9 H), 2.85-2.94 (m, 2 H), 3.17-3.28 (m, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.33-4.42 (m, 6 H), 6.93-6.95 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.34 (ddd, J = 8.8, 3.8, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.26 (bs, 1 H)。

実施例４９８−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｉを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１６mg、１４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５７９．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.54 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.16 (m, 2 H), 2.20-2.31 (m, 2 H), 2.28-2.67 (m, 9 H), 2.85-2.95 (m, 2 H), 3.18-3.28 (m, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.37-4.47 (m, 6 H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.29-7.35 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。

実施例５０（Ｒ）−８−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（８２mg、６３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５０３．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.55 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.98 (t, J = 10.6 Hz, 1 H), 2.28-2.51 (m, 4 H), 2.57-2.72 (m, 2 H), 2.80 (m, 2 H), 3.27 (t, J = 10.6 Hz, 1 H), 3.61-3.79 (m, 4 H), 3.80-3.91 (m, 5 H), 4.36-4.48 (m, 6 H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 8.23 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.32 (bs, 1 H)。

実施例５１（Ｒ）−８−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（４２mg、５７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５２１．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.99 (m, 1 H), 2.40 (m, 4 H), 2.61-2.90 (m, 4 H), 3.28 (m, 1 H), 3.62-3.84 (m, 4 H), 3.81-3.88 (m, 5 H), 4.31-4.44 (m, 6 H), 6.94 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.35 (ddd, J = 8.9, 3.9, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.22 (bs, 1 H)。

実施例５２（Ｒ）−８−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（３０mg、３１％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５３５．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.08 (t, J = 10.9 Hz, 1 H), 2.29 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1 H), 2.76-2.87 (m, 2 H), 2.96 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J = 11.8, 7.8 Hz, 1 H), 3.59-3.67 (m, 1 H), 3.75 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.82-3.87 (m, 5 H), 3.96 (dd, J = 11.8, 4.4 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 4.33-4.47 (m, 6 H), 4.62 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 6.93 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1 H) 及び 8.26 (bs, 1 H)。

実施例５３８−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を褐色の固体（４９mg、６０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４７６．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.26 (s, 6 H), 1.54 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.34 (bs, 2 H), 2.46 (bs, 2 H), 3.71 (bs, 2 H), 3.75 (bs, 2 H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 4.34-4.43 (m, 4 H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 8.23 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。

実施例５４８−［４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（９２mg、７７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５９７．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.46-1.60 (m, 5 H), 1.75 (m, 2 H), 2.15 (m, 2 H), 2.52 (m, 1 H), 2.97 (m, 2 H), 3.01-3.06 (m, 8 H), 3.74 (s, 2 H), 3.84 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.33-4.43 (m, 6 H), 6.94 (m, 1 H), 6.98-7.07 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.34 (ddd, J = 9.0, 4.0, 0.8 Hz, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。

実施例５５８−［４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（１５５mg、８９％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５７９．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.50-1.60 (m, 5 H), 1.74 (m, 2 H), 2.08-2.20 (m, 2 H), 2.46-2.56 (m, 1 H), 2.97 (m, 2 H), 3.00-3.07 (m, 8 H), 3.73 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.32-4.47 (m, 6 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31-7.33 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 8.23 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.31 (bs, 1 H)。

実施例５６１−｛１−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−２−オン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を淡黄色の油状物（３２mg、２４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５２９．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.54 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.62-1.76 (m, 4 H), 1.94-2.05 (m, 2 H), 2.23-2.31 (m, 2 H), 2.39 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 3.34 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.88 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.97-4.08 (m, 1 H), 4.36-4.48 (m, 6 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 8.18-8.25 (m, 1 H) 及び 8.44 (bs, 1 H)。

実施例５７８−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（４３mg、３５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５３３．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.80 (m, 2 H), 1.92-2.02 (m, 2 H), 2.02-2.09 (m, 2 H), 2.26 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 3.32 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.77-3.89 (m, 6 H), 4.35 (m, 4 H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.80 (bs, 1 H), 6.94 (ddd, J = 3.4, 2.3, 0.9 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.33 (ddd, J = 8.9, 3.9, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.36 (bs, 1 H)。

実施例５８７−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物をクリーム色の固体（４０mg、７１％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.63 (d, J = 11.1 Hz, 2 H), 2.90 (bs, 2 H), 2.96 (d, J = 11.1 Hz, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.76-3.93 (m, 8 H), 4.36 (m, 5 H), 4.58 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.97 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.35 (ddd, J = 8.8, 3.9, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.20 (bs, 1 H)。

実施例５９８−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（６１mg、５９％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５１５．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.46 (m, 2 H), 1.56 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.96 (td, J = 12.6, 3.9 Hz, 2 H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.25 (t, J = 11.7 Hz, 2 H), 2.81-2.93 (m, 2 H), 3.33 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.90 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.38 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.25-7.36 (m, 2 H), 7.47-7.55 (m, 2 H), 8.17 (m, 1 H) 及び 9.12 (bs, 1 H)。

実施例６０１’−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−［１，４’］ビピペリジニル−２−オン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（２９mg、３０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５６１．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.62-1.82 (m, 8 H), 2.30 (dd, J = 12.5, 10.4 Hz, 2 H), 2.40 (m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.31-4.45 (m, 6 H), 4.53-4.63 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H); 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.31-7.36 (m, 1 H) 及び 8.28 (bs, 1 H)。

実施例６１１’−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−［１，４’］ビピペリジニル−２−オン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（３３mg、４４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５４３．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.53-1.82 (m, 11 H), 2.30 (dd, J = 12.5, 10.4 Hz, 2 H), 2.40 (m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.37-4.48 (m, 6 H), 4.53-4.62 (m, 1 H), 7.27-7.34 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 8.22 (m, 1 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。

実施例６２１−｛１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−２−オン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１９mg、１８％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５４７．４。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.64-1.75 (m, 4 H), 1.95-2.05 (m, 2 H), 2.23-2.33 (m, 2 H), 2.39 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 3.35 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.98-4.07 (m, 1 H), 4.32-4.45 (m, 6 H), 6.95 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H) 及び 8.22 (bs, 1 H)。

実施例６３２−｛１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−アゼチジン−３−イルアミノ｝−２−メチル−プロピオンアミド
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（４５mg、５６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５３６．４。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.29 (s, 6 H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.99 (m, 2 H), 3.52 (m, 1 H), 3.79 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.88 (s, 2 H), 4.29-4.38 (m, 6 H), 5.38 (m, 1 H), 6.89-6.95 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.33 (m, 1 H) 及び 8.38 (bs, 1 H)。

実施例６４２−｛１−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−アゼチジン−３−イルアミノ｝−２−メチル−プロピオンアミド
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を淡黄色の油状物（２６mg、３６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５１８．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.28 (s, 6 H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.86 (m, 2 H), 3.48 (m, 1 H), 3.69-3.77 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.36-4.44 (m, 6 H), 5.28 (bs, 1 H), 6.99 (bs, 1 H), 7.26-7.33 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 8.22 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.32 (bs, 1 H)。

実施例６５２−｛（Ｓ）−１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピロリジン−３−イルアミノ｝−２−メチル−プロピオンアミド
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を淡黄色の固体（３１mg、５０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５５０．３。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.31 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.48-1.60 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 1 H), 2.41 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1 H), 2.55-2.64 (m, 1 H), 2.72 (td, J = 8.8, 5.4 Hz, 1 H), 2.85 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 3.79-3.91 (m, 6 H), 4.38 (m, 6 H), 5.29 (bs, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.97-7.06 (m, 1 H), 7.14 (bs, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H) 及び 8.35 (bs, 1 H)。

実施例６６２−（｛１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−アゼチジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−２−メチル−プロピオンアミド
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物をオフホワイトの固体（５７mg、３１％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５５０．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.18 (s, 6 H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 3.17 (m, 2 H), 3.47-3.55 (m, 3 H), 3.85 (m, 6 H), 4.33-4.42 (m, 6 H), 5.23 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.99-7.07 (m, 2 H), 7.27 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.35 (m, 1 H) 及び 8.25 (bs, 1 H)。

実施例６７２−｛４−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−９−メチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１８９mg、８１％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５３６．１。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.22 (s, 6 H), 2.56 (m, 8 H), 3.77 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 4.36 (m, 4 H), 5.19 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.35 (ddd, J = 8.9, 4.2, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.22 (bs, 1 H)。

実施例６８２−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−９−メチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（７５mg、７０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５１８．２。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.24 (s, 6 H), 2.57 (m, 8 H), 3.77 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.95 (s, 3 H), 4.40 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 5.19 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.27-7.34 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.26 (bs, 1 H)。

実施例６９（Ｒ）−８−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（３５mg、２９％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４７５．１。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.80 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.14-2.36 (m, 3 H), 2.56-2.64 (m, 2 H), 2.66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 2.78 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.06 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.47 (td, J = 11.4, 2.4 Hz, 1 H), 3.56-3.64 (m, 1 H), 3.66 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 3.71 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.79 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 4.28 (m, 4 H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.39-7.48 (m, 3 H), 8.05 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1 H), 11.16 (s, 1 H) 及び 12.91 (bs, 1 H)。

実施例７０２−｛４−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド
スズキカップリング方法Ａを使用し、続いてＴＨＰ−脱保護により調製した。標記化合物を白色の固体（１７mg、２４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５２２．１３。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.07 (s, 6 H), 2.45 (m, 4 H), 2.52 (m, 4 H), 3.68 (s, 2 H), 3.74 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 4.22 (m, 4 H), 6.68 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 11.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.39-7.44 (m, 2 H), 11.20 (s, 1 H) 及び 13.00 (bs, 1 H)。

実施例７１２−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド
スズキカップリング方法Ｂを使用し、続いてＴＨＰ−脱保護により調製した。標記化合物を白色の固体（１６mg、１５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋４０８．２。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.06 (s, 6 H), 2.46 (m, 4 H), 2.53 (m, 4 H), 3.68 (s, 2 H), 3.73-3.82 (m, 4 H), 4.29 (m, 4 H), 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.40-7.45 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 11.16 (s, 1 H) 及び 12.89 (bs, 1 H)。

実施例７２２−（｛１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−アゼチジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−２−メチル−プロピオンアミド
２−｛［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−アゼチジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−プロピオンアミドを、スズキカップリング条件（方法Ｂ）下、反応させた。粗反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体（５７mg、３１％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５５０．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.17 (s, 6 H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 3.17 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.47-3.55 (m, 3 H), 3.85 (m, 6 H), 4.33-4.42 (m, 6 H), 5.23 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 7.04 (m, 2 H), 7.27 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.35 (m, 1 H) 及び 8.25 (bs, 1 H)。

実施例７３２−（｛１−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−アゼチジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−２−メチル−プロピオンアミド
２−｛［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−アゼチジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−プロピオンアミドを、スズキカップリング条件（方法Ｂ）下、反応させた。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体（１４５mg、８６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５３２．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.18 (s, 6 H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 3.10-3.23 (m, 2 H), 3.45-3.58 (m, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 4.37-4.46 (m, 6 H), 5.21 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.27-7.34 (m, 2 H), 7.44-7.49 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 8.22 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.28 (bs, 1 H)。

実施例７４２−｛４−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド
スズキカップリング方法Ｂにより調製した。次に得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体（６０mg、５１％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５６６．２。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.23 (s, 6 H), 2.56 (m, 4 H), 2.65 (m, 4 H), 3.75 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.02 (t, J = 4.3 Hz, 2 H), 4.37 (m, 4 H), 4.47 (t, J = 4.3 Hz, 2 H), 5.25-5.31 (m, 1 H), 6.07 (bs, 1 H), 6.91 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.98-7.09 (m, 2 H), 7.28 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1 H) 及び 8.28 (bs, 1 H)。

実施例７５｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン
｛１−［２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン、及びボロン酸の代わりに４−インドールボロン酸ピナコールエステルから、スズキ方法Ｇを使用して調製して、｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝ジメチル−アミン（１０６mg）を得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５４５．３。

これを２M ＨＣｌ水溶液（１５ml）及びＭｅＯＨ（１ml）と一緒に１２時間撹拌した。次に混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で水層のｐＨを１０に調整した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−石油中の残留物をトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体（３０mg）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 1.58 (m, 1H); 1.78 (m, 2H); 2.11 (m, 4H); 2.27 (s, 6H); 2.81 (m, 2H); 3.58 (s, 2H); 3.91 (m, 4H); 4.42 (m, 4H); 7.33 (m, 2H); 7.50 (m, 2H); 8.13 (d, 1H); 8.35 (brs, 1H)
［Ｍ＋Ｈ］^＋４６１。

実施例７６｛１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン
｛１−［２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミンからスズキ方法Ｇを使用して調製し、｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミンを黄色の油状物（２５１mg）として得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋５６３。

これを、｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミンに関して記載されたように処理し、続いてクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色の固体（２０mg）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 1.75 (m, 4H); 2.00 (m, 3H); 2.28 (s, 6H); 2.77 (m, 2H); 3.43 (s, 2H); 3.85 (m, 4H); 4.35 (m, 4H); 6.89 (m, 1H); 7.08 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.39 (m, 1H); 8.65 (brs, 1H); 11.5 (brs, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４８０．３。

実施例７７３−｛１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−オキサゾリジン−２−オン
スズキ方法Ｇを使用して調製し、標記化合物を白色の固体（５３mg）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 1.52 (m, 3H); 1.69 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 2.29 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.80 (m, 4H); 4.33-4.45 (m, 8H); 6.96 (m, 1H); 7.07 (m, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.37 (m, 1H); 8.23 (br s, 1H)
［Ｍ＋Ｈ］^＋５４９．２。

実施例７８３−｛１−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−オキサゾリジン−２−オン
スズキ方法Ｇを使用して調製し、標記化合物を白色の固体（７９mg）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 1.57 (t, 3H); 1.66-1.83 (m, 4H); 2.27 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 3.53 (m, 2H); 3.76-3.84 (m, 3H); 3.92 (m, 4H); 4.33-4.49 (m, 8H); 7.34 (m, 2H); 7.51(m, 1H); 7.63 (m, 1H); 8.26 (d, 1H); 8.29 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５３１．２。

実施例７９１−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
標記化合物を、スズキカップリング方法Ｇを使用して調製し、オフホワイトの泡状物（５５mg）として得た。
δ_H(400 MHz, CDCl₃) 1.56 (m, 3H), 1.89 (m, 4H), 2.60 (m, 6H), 2.83 (m, 2H), 3.72 (t, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.91 (t, 4H), 4.42 (m, 4H), 4.45 (q, 2H), 5.25 (br s, 1H), 6.42 (br s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.25 (m, 2H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５７４．２５。

実施例８０１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボン酸
標記化合物を、スズキカップリング方法Ｇを使用して調製し、オフホワイトの固体（４１mg）を得た。
δ_H(400 MHz, CDCl₃) 1.52 (t, 3H), 1.88 (t, 4H), 2.57 (m, 2H), 2.61 (t, 4H), 2.83 (m, 2H), 3.49 (t, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.87 (t, 4H), 4.38 (m, 4H), 4.42 (q, 2H), 5.25 (br s, 1H), 6.43 (br s, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 8.22 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５９２．２１。

実施例８１Ｎ−｛１−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
標記化合物を、スズキカップリング方法Ｇを使用して調製し、白色の固体（３５mg）を得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.57 (m, 3H), 1.77 (m, 4H), 2.28 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.91 (t, 4H), 4.42 (m, 4H), 4.40 (q, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.26 (m, 2H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５５３．２１。

実施例８２Ｎ−｛１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
標記化合物を、スズキカップリング方法Ｇを使用して調製し、白色の固体（９４mg）を得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.54 (t, 3H), 1.78 (m, 4H), 2.28 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.87 (t, 4H), 4.41 (m, 6H), 6.97 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 8.21 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５７１．８１。

生物学的評価及び医薬配合物
実施例８３生物学的試験
先の実施例で記載のように調製した本発明の化合物を、下記の生物学的アッセイを施した：

（ｉ）ＰＩ３Ｋ生化学的スクリーニング
ＰＩ３Ｋの化合物阻害を、精製した組換え酵素及びＡＴＰを１uMの濃度で使用して、放射測定アッセイにおいて決定した。全ての化合物を１００％ＤＭＳＯで連続希釈した。キナーゼ反応を室温で１時間インキュベートし、反応をＰＢＳの添加により終了させた。その後、ＩＣ_５０値を、シグモイド用量反応曲線フィット（可変勾配）を使用して決定した。試験した全ての化合物は、ＰＩ３Ｋに対して５０μM以下のＩＣ_５０を有した。典型的には、ＰＩ３Ｋのｐ１１０δアイソフォームに対するＩＣ_５０は、５００nM未満であった。

実施例８４錠剤組成物
本発明の化合物２５mgを含有する、各重量０．１５ｇの錠剤を、下記のように製造した：
１０，０００錠剤用の組成物
本発明の化合物（２５０ｇ）
乳糖（８００ｇ）
トウモロコシデンプン（４１５ｇ）
タルク粉末（３０ｇ）
ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）

本発明の化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンの半量を混合した。次に混合物をメッシュサイズ０．５mmの篩にかけた。トウモロコシデンプン（１０ｇ）を、温水（９０mL）に懸濁する。得られたペーストを使用して粉末を造粒した。造粒物を乾燥させ、メッシュサイズ１．４mmの篩上で小さな断片に砕いた。残量のデンプン、タルク及びマグネシウムを加え、注意深く混合して、錠剤に加工した。

実施例８５注射用処方
本発明の化合物２００mg
０．１M塩酸溶液、又は
０．１M水酸化ナトリウム溶液ｐＨ４．０〜７．０にするのに適量
滅菌水１０mlにするのに適量

本発明の化合物を、大部分の水（３５〜４０℃）に溶解し、適宜、塩酸又は水酸化ナトリウムを使用してｐＨ４．０〜７．０に調整した。次に水を用いて、バッチを所定体積まで調製し、滅菌ミクロポアフィルターを通して濾過し、滅菌１０mlの琥珀色ガラス製バイアル（１型）に入れ、そして滅菌封及びオーバーシールで密封した。

実施例８６筋肉内注射
本発明の化合物２００mg
ベンジルアルコール０．１０ｇ
Glycofurol 75 １．４５ｇ
注射用水３．００mlにするのに適量

本発明の化合物を、Glycofurolに溶解した。次にベンジルアルコールを加え、溶解し、水を３mlになるまで加えた。次に混合物を、滅菌ミクロポアフィルターを通して濾過し、滅菌３mlのガラス製バイアル（１型）に封入した。

実施例８７シロップ処方
本発明の化合物２５０mg
ソルビトール溶液１．５０ｇ
グリセロール２．００ｇ
安息香酸ナトリウム０．００５ｇ
着香剤０．０１２５ml
精製水５．００mlにするのに適量

本発明の化合物を、グリセロールと大部分の精製水の混合物に溶解した。次に安息香酸ナトリウムの水溶液を該溶液に加え、次にソルビトール溶液を、そして最後に着香剤を加えた。精製水で所定体積に調製し、そして十分に混合した。

Claims

式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：

｛式中、
Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下の式（IIａ）：

［式中、Ａは、下記：
式（IIｂ）：

（式中、環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される更なるヘテロ原子を０又は１個含む、４〜７員飽和Ｎ−含有複素環であり、そして環Ｂ’は、３〜１２員飽和炭素環、５〜７員飽和Ｏ−含有複素環、又は上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環であり、該Ｂ及びＢ’の各々は、非置換又は置換されている）で示される基
から選択される］
で示される基を形成し、
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ａは、Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２ＮＲ_２（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、又は非置換もしくは置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）から選択され；そして
Ｒ^４は、非置換又は置換されているインドール基である｝
で示されるプリンである化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
Ｒ^４が、非置換であるか、又はＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１、２、３もしくは４個含む５員ヘテロアリール基から選択される基により置換されているインドール基である（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）、請求項１記載の化合物。
８−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；
９−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；
９−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；
８−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
から選択される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。
薬学的に許容しうる担体又は希釈剤及び、活性成分としての請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
治療によるヒト又は動物の身体の医療処置の方法における使用のための、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能又は挙動に起因する疾患又は障害を処置するための、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
疾患又は障害が、癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害から選択される、請求項６記載の化合物。
ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能又は挙動に起因する疾患又は障害を処置するための医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物の使用。
医薬が、癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害を処置するためのものである、請求項８記載の使用。