JP5539190B2 - チアゾロピリミジン類及びホスファチジルイノシトール−3キナーゼのインヒビターとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
[式中、Aは、
(a)N、S及びOから選択される0又は1個のさらなるヘテロ原子を含む四〜七員飽和N含有複素環(この環は、非置換であるか又は置換されている);
(b)N、S及びOから選択される0又は1個のさらなるヘテロ原子を含む四〜七員飽和N含有複素環(この環は、上記と同義の四〜七員飽和N含有複素環、五〜十二員不飽和複素環、五〜七員飽和O含有複素環、三〜十二員飽和炭素環及び五〜十二員不飽和炭素環から選択される第二の環に縮合して多環式複素環系を形成し、該多環式複素環系は非置換であるか又は置換されている);
(c)N、S及びOから選択される0又は1個のさらなるヘテロ原子を含み、そしてさらに、2個の環構成原子を連結する、−(CR’2)n−及び(CR’2)r−O−(CR’2)s−(ここで、、各R’は、独立してH又はC1−C6アルキルであり、nは、1、2又は3であり、rは、0又は1であり、そしてsは、0又は1である)から選択される橋頭基を含み、残りの環位置は非置換であるか又は置換されている、四〜七員飽和N含有複素環;及び、
(d)式(IIb):
[式中、環Bは、N、S及びOから選択される0又は1個のさらなるヘテロ原子を含む四〜七員飽和N含有複素環であり、そして環B’は、三〜十二員飽和炭素環、五〜七員飽和O含有複素環、又は上記と同義の四〜七員飽和N含有複素環である(B及びB’の各々は、非置換であるか又は置換されている)]で示される基;
から選択される]
で示される基を形成するか、あるいは
R1及びR2のうち一方は、C1−C6アルキルであり、そしてR1及びR2のうち他方は、非置換であるか又は置換されている三〜十二員飽和炭素環基、非置換であるか又は置換されている五〜十二員不飽和炭素環基、非置換であるか又は置換されている五〜十二員不飽和複素環基、非置換であるか又は置換されている四〜十二員飽和複素環基、及びC1−C6アルキル基(これは、非置換であるか又は置換されている三〜十二員飽和炭素環基、非置換であるか又は置換されている五〜十二員不飽和炭素環基、非置換であるか又は置換されている五〜十二員不飽和複素環基、及び非置換であるか又は置換されている四〜十二員飽和複素環基から選択される基で置換されている)から選択され;
mは、0、1又は2であり;
R3は、H又はC1−C6アルキルであり;そして、
R4は、非置換であるか又は置換されているインドール基である}
で示されるチアゾロピリミジンである化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
本明細書で使用される「縮合した」という用語は、二つの環が2個の隣接する環原子間の共通の結合により互いにつながれていることを指す。「スピロ縮合した」という語は、二つの環が1個の共通の炭素原子を介して連結していることを示す。「橋頭」という語は、2個の非隣接環原子を連結している、1原子以上の長さの連結基を意味する。これら3つの場合のそれぞれにおいて、多環(典型的には二環)構造という結果となる。
[式中、Aは、
(a)N、S及びOから選択される0又は1個のさらなるヘテロ原子を含む四〜七員飽和N含有複素環(この環は、非置換であるか又は置換されている);
(b)N、S及びOから選択される0又は1個のさらなるヘテロ原子を含む四〜七員飽和N含有複素環(この環は、上記と同義の四〜七員飽和N含有複素環、五〜十二員不飽和複素環、五〜七員飽和O含有複素環、三〜十二員飽和炭素環及び五〜十二員不飽和炭素環から選択される第二の環に縮合して多環式複素環系を形成し、該多環式複素環系は非置換であるか又は置換されている);
(c)N、S及びOから選択される0又は1個のさらなるヘテロ原子を含み、そしてさらに、2個の環構成原子を連結する、−(CR’2)n−及び(CR’2)r−O−(CR’2)s−(ここで、各R’は、独立してH又はC1−C6アルキルであり、nは、1、2又は3であり、rは、0又は1であり、そしてsは、0又は1である)から選択される橋頭基を含み、残りの環位置は非置換であるか又は置換されている、四〜七員飽和N含有複素環;及び、
(d)式(IIb):
[式中、環Bは、N、S及びOから選択される0又は1個のさらなるヘテロ原子を含む四〜七員飽和N含有複素環であり、そして環B’は、三〜十二員飽和炭素環、五〜七員飽和O含有複素環、又は上記と同義の四〜七員飽和N含有複素環である(B及びB’の各々は、非置換であるか又は置換されている)]で示される基;
から選択される]
で示される基を形成するか、あるいは
R1及びR2のうち一方は、C1−C6アルキルであり、そして他方は、上記と同義の四〜七員飽和N含有複素環、又はC1−C6アルキル基(これは、上記と同義の四〜七員飽和N含有複素環基で置換されている)から選択され;
mは、0、1又は2であり;
R3は、H又はC1−C6アルキルであり;そして、
R4は、非置換であるか又は置換されているインドール基である}
で示されるチアゾロピリミジンである化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
[式中、Wは、上記と同義である]で示される前駆体カルボキシアルデヒドを使用する。この合成は、この前駆体から出発し、還元的アミノ化及びパラジウム媒介(スズキ型)クロスカップリング反応をいずれかの順序で実施することを含む。
[式中、Wは、上記と同義である]で示される化合物を、適当な還元剤の存在下に、式:NHR1aR2a[式中、R1a及びR2aは、R1及びR2についての上記と同義であるか、又は、R1a及びR2aは、R1及びR2について上記と同義である(ここで、N原子は存在し、そしてアミン保護基により保護されている)]で示されるアミンで処理し;得られた、式(IV):
[式中、W、R1a及びR2aは、上記と同義である]で示される化合物を、Pd触媒の存在下に、式:R4B(OR15)2[式中、R4は、上記と同義であり、そして各R15は、H又はC1−C6アルキルであるか、又は、二つの基OR15は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になってピナコラトボロナートエステル基を形成する]で示されるボロン酸又はそのエステルで処理し;そして、R1a及び/又はR2aが、アミン保護基を含む場合には、その保護基を除去すること、を含む方法によって製造できる。任意の適切なアミン保護基、例えばブトキシカルボニル(BOC)基を、R1a及び/又はR2aにおいて使用してもよい。
[式中、Wは、上記と同義である]で示される化合物を、Pd触媒の存在下に、式:R4B(OR15)2[式中、R4は、上記と同義であり、そして各R15は、H又はC1−C6アルキルであるか、又は、二つの基OR15は、それらの結合しているホウ素原子と一緒になってピナコラトボロナートエステル基を形成する]で示されるボロン酸又はそのエステルで処理し;得られた式(V):
[式中、W及びR4は、上記と同義である]で示される化合物を、適当な還元剤の存在下に、式:NHR1aR2a[式中、R1a及びR2aは、上記と同義である]で示されるアミンで処理し;そして、R1a及び/又はR2aが、アミン保護基を含む場合にはその保護基を除去すること、を含む方法によって製造できる。この方法の実施態様では、例えば下記でさらに論じるように及び後のスキーム5に示すように、必要ならば、式(V)の化合物を式:NHR1aR2aのアミンで処理する前に、インドール基R4のN原子を保護することができる。その場合、インドール保護基は、それに続く工程で除去される。
[式中、Wは上記と同義である]で示される化合物を、脱プロトン化剤で、次いでジメチルホルムアミドで−78℃から室温へと上昇する温度において処理することを含む方法によって製造できる。好適な脱プロトン化剤は、リチウム化剤、例えば−78℃のTHF中のトリメチルエチレンジアミン存在下でのn−ブチルリチウムのようなアルキルリチウムである。
[式中、Wは、上記と同義であり、そしてR”は、H又はCH3である]
で示される化合物を、室温で、適切な溶媒、例えばメタノール中、塩素化剤及びこれに続くモルホリンで処理することを含む方法によって製造できる。好適な塩素化剤は、PhNMe2中のPOCl3である。この反応は、約100℃で実施するのが適切である。
[式中、Wは、上記と同義であり、そしてR4aは、上記と同義の基R4である(ここで、インドールN原子は、保護されている)]で示される化合物を、適切な条件下で酸化することを含む。インドールN原子は、任意の適切な保護基、例えばトルエンスルホニル基で保護されている。酸化は、例えばジオキサン中のSeO2を用いて実施できる。この反応は、以下の式(X):
[式中、W及びR4aは、上記と同義である]で示される化合物を生成する。次いでこの式(X)の化合物を、上記と同義の化合物NHR1aR2aで処理することによる還元的アミノ化に付す。保護基があれば、その後、除去する。この方略を後のスキーム5に示す。
一般合成法
以下の一般スキーム1〜6は、式(I)の化合物に至る経路を説明するものである。スキーム7及び8は、式(I)の化合物の合成に使用される中間体に至る経路を説明するものである。
NMR分光法
NMRスペクトルは、400MHzで稼働する5mm逆検出三重共鳴プローブを有するVarian Unity Inova 400分光計で、又は400MHzで稼働する5mm逆検出三重共鳴TXIプローブを有するBruker Avance DRX 400分光計で、又は300MHzで稼働する標準5mm二重周波数プローブを有するBruker Avance DPX 300分光計で取得した。シフトはテトラメチルシランに対するppmで記載する。
カラムクロマトグラフィーで精製される化合物は、100−0〜0−100% シクロヘキサン/EtOAc、又は100−0〜0−100% ペンタン/EtOAc又は100−0〜70−30% DCM/MeOH(NH3 0.1%の添加あり又は無し)の勾配で溶出するシリカゲル又はIsolute(登録商標)カートリッジ又はRedisep(登録商標)カートリッジを用いて精製した。「シリカゲル」とは、0.035〜0.070mm(220〜440メッシュ)(例えばFlukaシリカゲル60)のクロマトグラフィー用シリカゲルを指し、最大10p.s.iの窒素圧を適用してカラム溶出を加速した。薄層クロマトグラフィー(TLC)を使用する場合、それは、典型的には、蛍光指示薬(254nm)の入った、アルミホイルプレート上の3×6cmシリカゲルを用いるシリカゲルTLCを指す(例えばFluka 60778)。
分取HPLCにより精製される化合物は、C18逆相カラム(100×22.5mm i.d. Genesisカラム、7μm粒子サイズ、230又は254nmでのUV検出、流速5〜15mL/分)、又はフェニル−ヘキシルカラム(250×21.2mm i.d. Geminiカラム、5μm粒子サイズ、230又は254nmでのUV検出、流速5〜20mL/分)を使用し、100−0%〜0−100% 水/アセトニトリル、又は0.1% TFAを含有する水/MeOH、又は0.1% ギ酸を含有する水/アセトニトリルで溶出して精製した。EtOAc及び重炭酸ナトリウム飽和溶液間に分配することにより遊離塩基を遊離させた。有機層を乾燥(MgSO4)させ、減圧濃縮した。或いは、メタノール中NH3で溶離するIsolute(登録商標)SCX-2 カートリッジを通過させることにより、遊離塩基を遊離させた。
マイクロ波実験は、Personal Chemistry Smith Synthesiser又はBiotage Initiator(登録商標)のいずれかを用いて実施し、これらは、単一モード共振器及びダイナミックフィールドチューニングを使用しており、いずれも再現性及び制御性を与える。40〜250℃の温度を達成でき、最大20barの圧力に到達できる。
aq.=水性
BOC=t−ブトキシカルボニル
bs=幅広い一重線(NMR)
Cs2CO3=炭酸セシウム
d=二重線(NMR)
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMA=ジメチルアセトアミド
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
eq.=当量
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
h=時間
HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
HCl=塩酸
H2O=水
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
IMS=工業用メタノール変性アルコール
iPrOH=イソプロパノール
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
M=モル
m=多重線(NMR)
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
MgSO4=硫酸マグネシウム
min=分
mL=ミリリットル
Na2CO3=炭酸ナトリウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
NMR=核磁気共鳴
q=四重線(NMR)
Rt=保持時間
RT=室温
sat=飽和
t=三重線(NMR)
TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム
TBS=t−ブチルジメチルシリル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
Xant phos=4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
上記スキーム1〜4の最終工程のボロナートエステル生成物を下記のように調製した。DMSO中のハロゲン化物(1当量)及びビス(ピナコラト)ジボロン(1.3当量)の溶液に、KOAc(3当量)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]−ジクロロパラジウム(0.05当量)を加えた。混合物を、反応が完了するまで90℃で加熱した。反応混合物をEtOAcとH2Oに分配した。有機層をH2O及びブラインで連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発乾固した。次に、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
アセトニトリル/水(2:1)中の適切な5−クロロチアゾロピリミジン(1当量)、Na2CO3(2当量)、適切なインドールボロナートエステル(1.5当量)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.1当量)の混合物を、マイクロ波反応器中で140℃にて20〜50分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に、分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに充填し、MeOHで洗浄して、次に、MeOH中の2M NH3で溶離した。次に、得られた残留物を分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
ジオキサン/水(3:1)中の適切な5−クロロチアゾロピリミジン(1当量)、Cs2CO3(1.5当量)、適切なインドールボロナートエステル又はボロン酸(1.2当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05当量)の混合物を、マイクロ波反応器中で125℃にて10〜30分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に、分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに充填し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離した。次に、得られた残留物を分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
ジオキサン/水(3:1)中の適切な5−クロロチアゾロピリミジン(1当量)、Cs2CO3(1.5当量)、適切なインドールボロン酸(1.2当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05当量)の混合物を、マイクロ波反応器中で125℃にて10〜30分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に、分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに充填し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離した。次に、得られた残留物を分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
アセトニトリル/水(3:1)中の適切な5−クロロチアゾロピリミジン(1当量)、Cs2CO3(1.5当量)、適切なインドールボロン酸(1.2当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05当量)の混合物を、マイクロ波反応器中で125℃〜140℃にて10〜30分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に、分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物を、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジに充填し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離した。次に、得られた残留物を、分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
アセトニトリル/水(3:1)中の適切な5−クロロ−チアゾロピリミジン(1当量)、Cs2CO3(1.5当量)、適切なインドールボロナートエステル(1.2当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05当量)の混合物を、マイクロ波反応器中で140℃にて10〜30分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に、分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに充填し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離した。次に、得られた残留物を分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
アセトニトリル/水(2:1)中の適切な5−クロロ−チアゾロピリミジン(1当量)、Na2CO3(1.5当量)、適切なインドールボロナートエステル(1.2当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1当量)の混合物を、マイクロ波反応器中で140℃にて10〜30分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に、分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに充填し、MeOHで洗浄し、次に、MeOH中の2M NH3で溶離した。次に、得られた残留物を分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
アセトニトリル/水(2:1)中の適切な5−クロロ−チアゾロピリミジン(1当量)、Na2CO3(1.5当量)、適切なインドールボロン酸(1.2当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1当量)の混合物を、マイクロ波反応器中で140℃にて10〜30分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に、分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに充填し、MeOHで洗浄し、次に、MeOH中の2M NH3で溶離した。次に、得られた残留物を分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
DCM中の適切なBOC−保護チアゾロピリミジンの溶液に、TFAを加え、得られた溶液を室温で30〜180分間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、次にDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4又はNa2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に、分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに充填し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中の2M NH3で溶離した。次に、得られた残留物を分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
THF中の適切なTBS−保護1H−インドール−4−イル−チアゾロピリミジンの溶液に、TBAFを加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。あるいは、得られた溶液をブラインで希釈し、次に、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4又はNa2SO4)させ、濾過して、減圧下で濃縮した。いずれの場合にも、得られた残留物を分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
[M+H]+ 187.0
[M+H]+ 230.0
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.56 (s, 3 H)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.95 (s, 3 H)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.74 (s, 3 H), 3.80-3.86 (m, 4 H) 及び 4.35 (m, 4 H)。
[M+H]+ 352.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.67 (s, 3 H) 及び 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2 H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 及び 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.76 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 7.07 (bs, 1 H) 及び 7.21-7.38 (m, 5 H)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.76 (s, 3 H), 5.25 (s, 2 H), 7.19-7.40 (m, 5 H) 及び 11.71 (s, 1 H)。
キシレン(40mL)中の4−ベンジル−2−メチル−4H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオン(3.80g、13.87mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(5.34mL、55.47mmol)を120℃で滴下した。反応混合物を170℃で1時間加熱し、次に0℃に冷却した後、MeOH(30mL)を注意深く加えた。得られた沈殿物を濾過により回収し、MeOHで、続いてH2Oで洗浄し、次に、減圧下、80℃で乾燥させて、標記化合物を白色の固体(2.3g、91%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.73 (s, 3 H)。
キシレン(120mL)中の6−ベンジル−2−メチル−4H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオン(6g、22mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(8.3mL、88mmol)を120℃で滴下した。反応混合物を170℃で1時間加熱し、次に0℃に冷却した後、MeOH(30mL)を注意深く加えた。得られた沈殿物を濾過により回収し、MeOHで、続いてH2Oで洗浄し、次に減圧下、50℃で乾燥させて、標記化合物を白色の固体(4.0g、100%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.73 (s, 3 H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.97 (s, 3 H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.85 (s, 3 H), 3.80-3.86 (m, 4 H) 及び 3.88-3.94 (m, 4 H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.73-3.78 (m, 4 H), 3.85-3.96 (m, 4 H) 及び 10.12 (s, 1 H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (s, 9 H), 2.70-2.83 (m, 4 H), 2.88 (s, 2 H), 3.30 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.82-3.87 (m, 4 H), 3.93-4.01 (m, 4 H) 及び 4.05-4.17 (m, 2 H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.60 (s, 6 H), 0.94 (s, 9 H), 6.58 (dd, J = 3.2, 1.0 Hz, 1 H), 6.87-6.93 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.24-7.29 (m, 1 H) 及び 7.41 (m, 1 H)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.62 (s, 6 H), 0.92 (s, 9 H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.79-6.90 (m, 1 H), 7.30-7.36 (m, 1 H) 及び 7.54 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1 H)。
DMF(40mL)中の5−フルオロインドール(5g、37.0mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物(6.1mL、42.6mmol)で0℃にて処理した。30分後、反応物を水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、次に減圧下で乾燥させた。次に、固体を10% NaOH水溶液(200mL)に溶解し、1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、DCMで洗浄し、HCl水溶液で酸性化した。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、DCMに取り、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させた。得られた物質(5g、75%)をメタノール(80mL)に溶解し、濃硫酸(2mL)で処理し、次に、一晩加熱還流した。反応物を冷却し、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、減圧下で濃縮して、5−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルを桃色の固体(4.5g、83%)として得た。
TFA(35mL)中のタリウムトリス(トリフルオロアセタート)(8.45g、15.6mmol)の溶液を、TFA(10mL)中の5−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(2g、10.4mmol)の溶液に室温で加え、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を水(25mL)に懸濁した後、水(50mL)中のヨウ化カリウム(5.2g、31.3mmol)の溶液で処理した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)及びメタノール(5mL)で処理し、得られた沈殿物を、セライトを通して濾過により除去した。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで連続して洗浄し、次に乾燥(MgSO4)させて、減圧下で蒸発させた。得られた物質をメタノール(60mL)に溶解し、40% NaOH水溶液(60mL)で処理し、次に2時間還流した。反応混合物を室温に冷まし、DCM/MeOH(比 95:5)で抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ペンタン:EtOAc 75:25)により精製して、5−フルオロ−4−ヨード−1H−インドールを淡褐色の固体(1.05g、39%)として得た。
NMRδH (300 MHz, CDCl3) 6.49-6.52 (m, 1H), 6.95 (明瞭なdt, J = 0.4, 8.6, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H) 及び 8.35 (s, 1H)。
ジオキサン(5mL)中の5−フルオロ−4−ヨード−1H−インドール(1.28, 4.90mmol)の溶液を、トリエチルアミン(1.0mL、7.18mmol)、パラジウムアセタート(22.0mg、0.098mmol)及びビス(シクロヘキシル)ホスフィノ−2−ビフェニル(137mg、0.40mmol)で処理し、次に80℃に加熱した。ピナコールボランの溶液(THF中1M、13.0mL、13.0mmol)を、シリンジを介して加えた。30分後、反応混合物を室温に冷まし、次に水(50mL)及びDCM(50mL)で希釈した。得られた混合物を相分離カートリッジに通し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ペンタン:EtOAc 75:25)により精製して、標記化合物を褐色の固体(1.06g、83%)として得た。
[M+H]+ 262.1
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 2.59 (s, 3H), 7.50 (dd, J = 2.8, 7.6, 1H) 及び 7.58 (dd, J = 2.9, 7.4, 1H)。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 6.57 (明瞭なt, J = 2.7, 1H), 7.04 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7.12 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H) 及び 8.25 (s, 1H)。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 1.39 (s, 12H), 7.02 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 2.4, 9.9, 1H) 及び 8.16 (s, 1H)。
[M+H]+ 377.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.83-3.88 (m, 4 H), 4.06-4.15 (m, 2 H), 4.72 (m, 2 H) 及び 9.95 (s, 1 H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 9 H), 1.55 (m, 2 H), 2.61 (m, 2 H), 2.75-2.87 (m, 4 H), 3.23 (m, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.91 (m, 2 H) 及び 4.31 (m, 2 H)。
[M+H]+ 495.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 9 H), 1.90 (m, 2 H), 1.93-2.00 (m, 2 H), 2.54 (bs, 2 H), 2.74 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.82 (m, 4 H) 及び 4.12-4.43 (m, 6 H)。
[M+H]+ 409.3
[M+H]+ 395.3
[M+H]+ 509.3
[M+H]+ 383.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (s, 9 H), 1.73 (t, J = 5.3 Hz, 4 H), 3.08-3.35 (m, 4 H), 3.27-3.37 (m, 4 H), 3.78-3.84 (m, 4 H), 3.90-3.95 (m, 5 H) 及び 4.07 (d, J = 9.0 Hz, 2 H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.63 (q, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.92 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.24 (m, 1 H), 2.34 (t, J = 11.5 Hz, 2 H), 2.60 (m, 4 H), 3.04 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.81-3.86 (m, 4 H) 及び 3.92-3.98 (m, 6 H)。
[M+H]+ 320.0
[M+H]+ 274.1
[M+H]+ 483.2
[M+H]+ 439.2
[M+H]+ 395.4
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.04-1.16 (m, 2 H), 1.68 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.98-2.08 (m, 3 H), 2.55 (td, J = 12.1, 2.6 Hz, 2 H), 3.06 (dt, J = 12.8, 3.6 Hz, 2 H) 及び 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 4 H)。
[M+H]+ 409.3 (35Cl) 及び 411.3 (37Cl)
[M+H]+ 409.5
[M+H]+ 397.2(35Cl)及び399.2(37Cl)
[M+H]+ 440.2
[M+H]+ 409.2
[M+H]+ 455.2
[M+H]+ 395.5
[M+H]+ 440.3
[M+H]+ 397.4
[M+H]+ 397.4
[M+H]+ 480.2
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): δ 2.63 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 2 H), 3.01 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.06 (m, 2 H), 3.20 (dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 2 H), 3.45-3.54 (m, 2 H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 4.18 (s, 2 H), 7.24 (dd, J = 11.3, 2.4, 1 H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 3.2, 1 Hz, 1 H) 及び 7.88 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1 H)。
[M+H]+ 480.13
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.57 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 2 H), 2.98 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.99-3.06 (m, 2 H), 3.13 (dd, J = 11.7, 5.3 Hz, 2 H), 3.57 (dd, J = 11.7, 7.2 Hz, 2 H), 3.87 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.06 (s, 2 H), 4.45 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 7.22 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz, 1 H) 及び 7.77 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1 H)。
[M+H]+ 476.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.74-1.79 (m, 4 H), 2.79 (t, J = 5.3 Hz, 4 H), 3.21 (s, 4 H), 3.88-3.94 (m, 4 H), 3.99 (s, 2 H), 4.45 (m, 4 H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.49-7.53 (m, 2 H), 8.18 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.30 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 494.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.77 (t, J = 5.4 Hz, 4 H), 2.79 (t, J = 5.4 Hz, 4 H), 3.21 (s, 4 H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.99 (s, 2 H), 4.45 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 494.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.75 (t, J = 5.3 Hz, 4 H), 2.78 (t, J = 5.3 Hz, 4 H), 3.20 (s, 4 H), 3.86 (m, 4 H), 4.00 (s, 2 H), 4.42 (m, 4 H), 6.93 (bs, 1 H), 7.04 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1 H) 及び 8.32 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 462.2
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.03-2.08 (m, 2 H), 2.27-2.33 (m, 2 H), 2.73 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.03 (dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 2 H), 3.83-3.88 (m, 4 H), 4.02 (m, 4 H), 4.45 (m, 4 H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.52 (明瞭なdt, J = 7.8, 0.9 Hz, 1 H) 及び 7.98 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1 H)。
[M+H]+ 490.3
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.15-1.29 (m, 2 H), 1.67 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 1.92-2.00 (m, 2 H), 2.23 (t, J = 11.30 Hz, 2 H), 2.86 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 3.21 (m, 3 H), 3.80 (m, 4 H), 3.88 (s, 2 H), 4.34 (m, 4 H), 7.19 (明瞭なt, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.45 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 及び 11.25 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 476.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.67-1.93 (m, 3 H), 2.13-2.29 (m, 2 H), 2.41 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.96 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 3.01-3.14 (m, 3 H), 3.86-3.94 (m, 6 H), 4.44 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 7.28-7.33 (m, 2 H), 7.47-7.52 (m, 2 H), 8.17 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 464.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.86 (t, J = 10.5 Hz, 2 H), 2.86-2.92 (m, 2 H), 2.96-3.06 (m, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 4.44 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 7.26-7.33 (m, 2 H), 7.47-7.52 (m, 2 H), 8.17 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 494.2
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.02 (t, J = 5.6 Hz, 4 H), 3.08-3.14 (m, 4 H), 3.37 (s, 4 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.19 (s, 2 H), 7.23 (ddd, J = 10.0, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1 H) 及び 8.54 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 520.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.41-1.54 (m, 2 H), 1.81 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.11-2.22 (m, 1 H), 2.23-2.36 (m, 2 H), 2.44-2.49 (m, 4 H), 3.02 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 4.3 Hz, 4 H), 3.82 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.98 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 4.01 (s, 2 H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.42-7.48 (m, 2 H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1 H) 及び 11.25 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 482.1
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.16 (s, 6 H), 2.31-2.38 (m, 2 H), 2.57 (m, 2 H), 2.87-2.94 (m, 2 H), 3.74-3.80 (m, 4 H), 3.92 (m, 4 H), 3.98 (s, 2 H), 6.73 (m, 1 H), 7.07 (dd, J = 11.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1 H) 及び 11.28 (s, 1H)。
[M+H]+ 538.1
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.42-1.55 (m, 2 H), 1.80 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 2.17 (tt, J = 11.1, 3.6 Hz, 1 H), 2.22-2.31 (m, 2 H), 2.44-2.49 (m, 4 H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.58 (m, 4 H), 3.77 (m, 4 H), 3.92 (m, 4 H), 4.01 (s, 2 H), 6.73 (m, 1 H), 7.02 (dd, J = 11.0, 8.9 Hz, 1 H), 7.43-7.50 (m, 2 H) 及び 11.27 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 520.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.63 (m, 2 H), 1.91 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 2.17-2.28 (m, 1 H), 2.29-2.39 (m, 2 H), 2.53-2.65 (m, 4 H), 3.09 (d, J = 11.1 Hz, 2 H), 3.72-3.78 (m, 4 H), 3.89-3.95 (m, 4 H), 4.00 (s, 2 H), 4.03-4.08 (m, 4 H), 7.27-7.35 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 8.32 (bs, 1 H) 及び 8.36 (m, 1 H)。
[M+H]+ 494.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38-1.51 (m, 1 H), 1.71-1.93 (m, 3 H), 2.15-2.28 (m, 3 H), 2.37-2.46 (m, 1 H), 2.60 (td, J = 10.9, 3.0 Hz, 1 H), 2.95-3.16 (m, 4 H), 3.84-3.90 (m, 4 H), 4.00-4.05 (m, 4 H), 4.08 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.09-7.11 (m, 1 H), 7.28 (t, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.35-7.40 (m, 1 H) 及び 8.30 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 508.16
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.37-1.49 (m, 2 H), 1.71-1.79 (m, 2 H), 2.00-2.11 (m, 3 H), 2.37 (td, J = 11.5, 2.3 Hz, 2 H), 2.94-3.01 (m, 2 H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 4 H), 3.87 (m, 4 H), 4.01 (m, 6 H), 7.04 (dd, J = 11.2, 8.9 Hz, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.34-7.39 (m, 1 H) 及び 8.31 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 490.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37-1.49 (m, 2 H), 1.71-1.79 (m, 2 H), 2.01-2.12 (m, 3 H), 2.37 (td, J = 11.3, 2.3 Hz, 2 H), 2.94-3.01 (m, 2 H), 3.16-3.24 (m, 4 H), 3.89-3.94 (m, 4 H), 4.00 (s, 2 H), 4.03-4.07 (m, 4 H), 7.28-7.34 (m, 2 H), 7.51 (bd, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 8.31 (bs, 1 H) 及び 8.36 (m, 1 H)。
[M+H]+ 508.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.14 (q, J = 5.0 Hz, 2 H), 0.51-0.58 (m, 2 H), 0.84-0.95 (m, 1 H), 2.33 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.58-2.84 (m, 8 H), 3.84-3.90 (m, 4 H), 4.00-4.05 (m, 6 H), 7.04 (dd, J = 11.2, 8.7 Hz, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H) 及び 8.31 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 496.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.56-1.71 (m, 4 H), 1.85-1.93 (m, 2 H), 2.13-2.22 (m, 1 H), 2.32 (s, 6 H), 3.04-3.12 (m, 2 H), 3.87 (m, 4 H), 4.02 (m, 6 H), 7.04 (dd, J = 11.1, 8.9 Hz, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.38 (ddd, J = 8.7, 3.9, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.31 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 478.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58-1.72 (m, 4 H), 1.86-1.93 (m, 2 H), 2.15-2.24 (m, 1 H), 2.33 (s, 6 H), 3.04-3.12 (m, 2 H), 3.89-3.95 (m, 4 H), 4.01 (s, 2 H), 4.03-4.09 (m, 4 H), 7.28-7.34 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 8.32 (bs, 1 H) 及び 8.36 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1 H)。
[M+H]+ 539.3
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.10 (s, 6 H), 2.49-2.54 (m, 4 H, 隠れ), 2.66-2.71 (m, 4 H), 3.76-3.79 (m, 4 H), 3.90-3.93 (m, 4 H), 4.03 (s, 2 H), 6.72 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.48 (ddd, J = 8.5, 4.1, 1.0 Hz, 1 H) 及び 11.27 (s, 1 H)。
[M+H]+ 508.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.35-1.45 (m, 2 H), 1.67-1.74 (m, 2 H), 2.00-2.10 (m, 3 H), 2.28 (td, J = 11.1, 2.5 Hz, 2 H), 2.95 (dt, J = 12.1, 3.8 Hz, 2 H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.84-3.87 (m, 6 H), 4.39-4.44 (m, 4 H), 6.92-6.94 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 11.1, 8.9 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 1 H) 及び 8.34 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 454.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.59-2.68 (m, 4 H), 2.96 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 3.84-3.88 (m, 6 H), 4.39-4.43 (m, 4 H), 6.91-6.94 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 11.1, 8.6 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.37 (ddd, J = 8.9, 3.5, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.34 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 494.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.38-0.49 (m, 4 H), 1.64-1.70 (m, 1 H), 2.61-2.75 (m, 8 H), 3.86 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 3.88 (s, 2 H), 4.39-4.44 (m, 4 H), 6.92-6.94 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 11.1, 8.6 Hz, 1 H), 7.29 (t, J =3.2 Hz, 1 H), 7.37 (ddd, J= 8.9, 3.5, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.31 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 521.2
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.10 (s, 6 H), 2.47-2.52 (m, 4 H), 2.62-2.67 (m, 4 H), 3.81 (t, J = 4.5 Hz, 4 H), 3.92 (s, 2 H), 4.33-4.38 (m, 4 H), 6.97 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.34-7.36 (m, 1 H), 7.46 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1 H) 及び 11.31 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 539.3
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.09 (s, 6 H), 2.46-2.51 (m, 4 H), 2.60-2.67 (m, 4 H), 3.76 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 3.93 (s, 2 H), 4.27-4.32 (m, 4 H), 6.69-6.71 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 11.1, 8.9 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.44-7.49 (m, 2 H), 及び 11.31 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 478.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59-1.71 (m, 2 H), 1.87 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 2.25 (dt, J = 12.2, 1.8 Hz, 3 H), 2.35 (s, 6 H), 3.07 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.87 (s, 2 H), 3.90 (t, J = 4.3 Hz, 4 H), 4.43-4.46 (m, 4 H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.51-7.53 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 7.1 Hz, 1 H) 及び 8.30 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 520.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.63 (qd, J = 11.3, 3.7 Hz, 2 H), 1.87 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 2.18-2.29 (m, 3 H), 2.55-2.59 (m, 4 H), 3.07 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 3.72-3.76 (m, 4 H), 3.86 (s, 2 H), 3.90 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 4.43-4.47 (m, 4 H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.49-7.53 (m, 2 H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。
[M+H]+ 538.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.63 (qd, J = 11.3, 3.7 Hz, 2 H), 1.87 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 2.18-2.29 (m, 3 H), 2.55-2.59 (m, 4 H), 3.07 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 3.72-3.76 (m, 4 H), 3.84-3.87 (m, 6 H), 4.40 (m, 4 H), 6.92-6.94 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 11.0, 8.5 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1 H) 及び 8.24 (bs, 1 H)。
前記実施例に記載したようにして調製した本発明の化合物を、以下の生物学的アッセイに付した。
PI3Kの化合物阻害を、精製された組換え酵素及び濃度1uMのATPを用いる放射分析アッセイで測定した。全ての化合物を100% DMSOで連続希釈した。キナーゼ反応を室温で1時間インキュベートし、PBSの添加により反応を停止させた。続いてS字用量反応曲線(可変勾配)への当て嵌めを用いてIC50値を決定した。試験を行った全化合物が、PI3Kに対して50μM以下のIC50を有していた。典型的には、PI3Kのp110δアイソフォームに対するIC50は500nMを下回った。
本発明の化合物25mgを含有する、各々重量0.15gの錠剤を以下のように製造した:
10000個の錠剤のための組成物
本発明の化合物(250g)
乳糖(800g)
トウモロコシデンプン(415g)
タルク粉末(30g)
ステアリン酸マグネシウム(5g)
本発明の化合物 200mg
0.1M塩酸溶液、又は
0.1M水酸化ナトリウム溶液 pH4.0〜7.0とするのに適量
滅菌水 10mlとするのに適量
本発明の化合物 200mg
ベンジルアルコール 0.10g
グリコフロール75 1.45g
注射用水 全量を3.00mlとするのに適量
本発明の化合物 250mg
ソルビトール溶液 1.50g
グリセロール 2.00g
安息香酸ナトリウム 0.005g
香料 0.0125ml
精製水 全量を5.00mlとする適量
Claims (5)
- 式(I):
{式中、
Wは、チアゾール環を表し;
R1及びR2は、それらが結合しているN原子と一緒になって、以下の式(IIa):
[式中、Aは、
(a)N、S及びOから選択される0又は1個のさらなるヘテロ原子を含む四〜七員飽和N含有複素環(この環は、非置換であるか又は置換されている);
(b)N、S及びOから選択される0又は1個のさらなるヘテロ原子を含む四〜七員飽和N含有複素環(この環は、上記と同義の四〜七員飽和N含有複素環、五〜十二員不飽和複素環、五〜七員飽和O含有複素環、三〜十二員飽和炭素環及び五〜十二員不飽和炭素環から選択される第二の環に縮合して多環式複素環系を形成し、該多環式複素環系は非置換であるか又は置換されている);
(c)N、S及びOから選択される0又は1個のさらなるヘテロ原子を含み、そしてさらに、2個の環構成原子を連結する、−(CR’2)n−及び(CR’2)r−O−(CR’2)s−(ここで、各R’は、独立してH又はC1−C6アルキルであり、nは、1、2又は3であり、rは、0又は1であり、そしてsは、0又は1である)から選択される橋頭基を含み、残りの環位置は非置換であるか又は置換されている、四〜七員飽和N含有複素環;及び、
(d)式(IIb):
[式中、環Bは、N、S及びOから選択される0又は1個のさらなるヘテロ原子を含む四〜七員飽和N含有複素環であり、そして環B’は、三〜十二員飽和炭素環、五〜七員飽和O含有複素環、又は上記と同義の四〜七員飽和N含有複素環である(B及びB’の各々は、非置換であるか又は置換されている)]で示される基;
から選択される]
で示される基を形成するか、あるいは
R1及びR2のうち一方は、C1−C6アルキルであり、そしてR1及びR2のうち他方は、非置換であるか又は置換されている三〜十二員飽和炭素環基、非置換であるか又は置換されている五〜十二員不飽和炭素環基、非置換であるか又は置換されている五〜十二員不飽和複素環基、非置換であるか又は置換されている四〜十二員飽和複素環基、及びC1−C6アルキル基(これは、非置換であるか又は置換されている三〜十二員飽和炭素環基、非置換であるか又は置換されている五〜十二員不飽和炭素環基、非置換であるか又は置換されている五〜十二員不飽和複素環基、及び非置換であるか又は置換されている四〜十二員飽和複素環基から選択される基で置換されている)から選択され;
mは、0、1又は2であり;
R3は、H又はC1−C6アルキルであり;そして、
R4は、非置換であるか又は置換されているインドール基である}
で示されるチアゾロピリミジンである化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - R4が、非置換であるか、又はCN、ハロ、−C(O)NR2、ハロ(C1−C6)アルキル、−SO2R、−SO2NR2、ならびにO、N及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む五員ヘテロアリール基から選択される基で置換されているインドール基である(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキルである)、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- 下記:
5−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−2−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イルメチル)−7−モルホリン−4−イル−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−2−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イルメチル)−7−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
2−(2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−5−(1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
2−(2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−5−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
2−(2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−5−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
2−(3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル)−5−(1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
2−(4−アゼチジン−1−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−5−(1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
2−[(S)−1−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メチル]−5−(1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
2−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−5−(1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
2−(2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)−5−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イル−チアゾロ[4,5−d]ピリミジンギ酸塩;
5−(1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イル−2−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イルメチル)−5−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イルチアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イル−2−(4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−イルメチル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−(1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イル−2−(4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−イルメチル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−2−[(S)−1−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メチル]−7−モルホリン−4−イルチアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−(4−アゼチジン−1−イルピペリジン−1−イルメチル)−5−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イルチアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−(4−アゼチジン−1−イルピペリジン−1−イルメチル)−5−(1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イルチアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−(4−シクロプロピルメチルピペラジン−1−イルメチル)−5−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イルチアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
{1−[5−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イルチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル]ピペリジン−4−イル}ジメチルアミン;
{1−[5−(1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イルチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル]ピペリジン−4−イル}ジメチルアミン;
2−{4−[5−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イル−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−イソブチルアミド;
2−(4−アゼチジン−1−イルピペリジン−1−イルメチル)−5−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
5−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イル−2−ピペラジン−1−イルメチルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イルメチル)−5−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
2−{4−[5−(1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イルメチル]ピペラジン−1−イル}イソブチルアミド;
2−{4−[5−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イルメチル]ピペラジン−1−イル}イソブチルアミド;
{1−[5−(1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イルメチル]ピペリジン−4−イル}ジメチルアミン;
5−(1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イル−2−(4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−イルメチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;及び
5−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−7−モルホリン−4−イル−2−(4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−イルメチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
から選択される化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
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