JP5675360B2

JP5675360B2 - Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのチエノピリミジエン誘導体

Info

Publication number: JP5675360B2
Application number: JP2010530548A
Authority: JP
Inventors: ハンコックス，ティモシー・コリン; ペグ，ニール・アンソニー; ナディン，アラン・ジョン; プライス，スティーヴン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-10-26
Filing date: 2008-10-27
Publication date: 2015-02-25
Anticipated expiration: 2028-10-27
Also published as: CN101868464A; US8293735B2; EP2205610B1; ES2442501T3; CA2701276A1; WO2009053715A8; EP2205610A1; CN101868464B; US20110021496A1; JP2011500774A; GB0721095D0; WO2009053715A1

Description

発明の分野
本発明は、インドリルチエノピリミジン化合物、及びそれらのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤としての使用に関する。

発明の背景
ホスファチジルイノシトール（以下「ＰＩ」と略す）は、細胞膜に見られるいくつかのリン脂質の一つである。近年、ＰＩが細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たすことが明らかとなった。１９８０代後半に、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）がホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位をリン酸化する酵素であることが見出された（M. Whitman et al.，1988, Nature, 332, 644-664）。

ＰＩ３Ｋは、当初、単一の酵素であると考えられていたが、ＰＩ３Ｋには複数のサブタイプが存在することが今や解明された。各サブタイプは、活性調節に独自のメカニズムを有する。ＰＩ３Ｋの主な三つのクラスは、それらのインビトロ基質特異性に基づいて同定された（B. Vanhaesebroeck et al, 1997, Trends in Biochemical Sciences, 22, 267-272）。クラスＩのＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩ、ＰＩ４−リン酸（ＰＩ４Ｐ）及びＰＩ４，５−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）である。クラスＩのＰＩ３Ｋは、それらの活性化メカニズムにより、さらにクラスＩａ及びクラスＩｂ２つの群に分けられる。クラスＩａのＰＩ３Ｋには、ＰＩ３Ｋｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δサブタイプが含まれ、それらはチロシンキナーゼ−共役受容体からシグナルを伝達する。クラスＩｂのＰＩ３Ｋには、Ｇタンパク質−共役受容体により活性化されるｐ１１０γサブタイプが含まれる。ＰＩ及びＰＩ（４）Ｐは、クラスＩＩのＰＩ３Ｋの基質として知られている。クラスＩＩのＰＩ３Ｋには、ＰＩ３ＫＣ２α、Ｃ２β及びＣ２γサブタイプが含まれ、それらのサブタイプはＣ末端にＣ２ドメインを有することを特徴とする。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩのみである。

ＰＩ３Ｋサブタイプの中で、クラスＩａのサブタイプが今日まで最も広く研究されてきた。クラスＩａの三つのサブタイプは、触媒性１１０kDaサブユニットと８５kDa又は５５kDaの調節性サブユニットとのヘテロ二量体である。調節性サブユニットはＳＨ２ドメインを有し、チロシンキナーゼ活性を有する成長因子受容体又はガン遺伝子産物によりリン酸化されたチロシン残基に結合することによって、ｐ１１０触媒性サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘導し、その活性はその脂質基質をリン酸化する。このように、クラスＩａサブタイプは、細胞増殖及び発ガン、炎症を含む免疫障害及び状態に関連すると考えられる。

国際公開公報第０１／０８３４５６号には、ＰＩ３Ｋの阻害剤としての活性を有し、ガン細胞の成長を抑制する一連の縮合ヘテロアリール誘導体が記載されている。

発明の概要
一連の新規なチエノピリミジン化合物がＰＩ３Ｋの阻害剤としての活性を有することが今回見出された。該化合物は、他のクラスＩａ及びクラスＩｂのＰＩ３Ｋの両方よりもｐ１１０δサブタイプのＰＩ３キナーゼに対して選択性を示す。したがって本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｗは、チオフェン環を示し；
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、次式（ＩＩａ）：

（ここで、Ａは、
（ａ）ホモピペラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン及びアゼチジンより選択される基であって、非置換又は置換されているＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル；テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はオキセタンである、非置換又は置換されているＯ−含有環；−ＮＲ’−（ＣＲ’_２）_ｒ−Ｘ（式中、各Ｒ’は独立してＨ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、ｒは０又は１であり、Ｘは、非置換又は置換されているＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル；テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はオキセタンである、非置換又は置換されているＯ−含有環；及び非置換又は置換されている４員飽和Ｎ含有複素環より選択される、１つ又は複数の置換基により置換されており、場合により一つ以上のさらなる置換基により置換されている基；
（ｂ）Ｎ、Ｓ及びＯより選択される０又は１個の追加のヘテロ原子を含む４〜７員飽和Ｎ含有複素環であって、上記と同義の４〜７員飽和Ｎ含有複素環、５〜１２員不飽和複素環、５〜７員飽和Ｏ含有複素環、３〜１２員飽和炭素環及び不飽和５〜１２員炭素環より選択される第二の環に縮合して、非置換又は置換されている複素多環系を形成している複素環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ及びＯより選択される０又は１個の追加のヘテロ原子を含む４〜７員飽和Ｎ含有複素環であって、その環の二つの構成原子を繋ぐ、−（ＣＲ’_２）_ｎ−及び−（ＣＲ’_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＲ’_２）_ｓ−（式中、各Ｒ’は上記と同義であり、ｎは１、２又は３であり、ｒは上記と同義であり、ｓは０又は１である）より選択される橋頭基をさらに含み、残りの環位置は非置換又は置換されている複素環；並びに
（ｄ）式（ＩＩｂ）：

（式中、環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯより選択される０又は１個の追加のヘテロ原子を含む４〜７員飽和Ｎ含有複素環であり、環Ｂ’は、３〜１２員飽和炭素環、５〜７員飽和Ｏ含有複素環又は上記と同義の４〜７員飽和Ｎ含有複素環であり、Ｂ及びＢ’のそれぞれは非置換又は置換されている）で示される基
より選択される）で示される基を形成し；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^ａは、Ｒ’、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＳＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２ＮＲ’_２、ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、ＯＲ’及びＮＲ’_２（ここで、各Ｒ’は独立して上記と同義である）より選択され；そして
Ｒ^４は、非置換又は置換されているインドール基である］
で示されるチエノピリミジンである化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
発明の詳細な説明
本明細書に使用するような「縮合」という用語は、二つの環が、二つの隣接環原子の間の結合の共有により一緒に連結していることを示す。「スピロ−縮合」という用語は、一つの炭素原子の共有により結合している二つの環を示す。「橋頭」という用語は、二つの非隣接環原子を繋ぐ、長さが一原子又は複数原子の連結基を意味する。これらの三つの場合のそれぞれで、多環（典型的には二環）の環構造がその結果である。

本明細書に定義された任意の基、環、基、環、置換基又は部分が置換されている場合、それは、典型的には下記と同義のＺ又はＲ^５により置換されている。

Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基は直鎖又は分岐である。Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基は、典型的にはＣ_１−Ｃ_４アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル基である。Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基は、典型的には下記と同義の一つ以上の基Ｚ又はＲ^５により非置換又は置換されている。典型的には、それはＣ_１−Ｃ_４アルキル、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル又はｎ−ブチルである。

Ｚは、Ｈ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＲ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＦ_３、−（ハロ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＯ−（ハロ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２Ｒ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＣＯ_２Ｒ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＣＯＲ、ＣＦ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ_３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ_３）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＣＯＮＲ_２、−ＮＲ_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＮＲ_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ）_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳ（Ｏ）_ｐＲ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＮＲＳ（Ｏ）_ｐＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＣＮ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、非置換又は置換されている５〜１２員アリール又はヘテロアリール基、及び４〜７員飽和Ｎ含有複素環（ここで、各Ｒは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、及び非置換若しくは置換されている５〜１２員アリール若しくはヘテロアリール基より独立して選択されるか、又は二つの基ＲがＮ原子に結合している場合、それらはそのＮ原子と一緒になって４〜７員飽和Ｎ含有複素環を形成し；ｐは１又は２であり、ｑは、０、１又は２である）より選択される。

Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＯＲ^６、ＳＲ^６、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、ニトロ、ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２及び−Ｎ（Ｒ^６）_２より選択される。Ｒ^６は、所与の置換基に一つより多く存在する場合、そのそれぞれが同一又は異なり、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキルより選択され、ｐは１又は２である。

ハロゲン又はハロ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。好ましくはそれは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。ハロゲンにより置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル基は、「ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」という用語で表すことができ、その用語は、一つ以上の水素がハロにより置き換えられたアルキル基を意味する。ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基は、好ましくは１、２又は３個のハロ基を有する。該基の好ましい例はトリフルオロメチルである。

Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基は、直鎖又は分岐である。それは、典型的にはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシ基である。Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基は、典型的には上記と同義の一つ以上の基Ｚ又はＲ^５により非置換又は置換されている。

Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルなどのＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであってもよい。典型的にはそれは、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである。一態様では、それはシクロプロピルである。Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基は、典型的には上記と同義の一つ以上の基Ｚ又はＲ^５により非置換又は置換されている。

飽和４〜７員Ｎ含有複素環は、典型的には１個の窒素原子を有し、そして追加のＮ原子若しくはＯ若しくはＳ原子を有するか、又は追加のヘテロ原子を有さないかのいずれかである。それは、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン又はホモピペラジンであってもよい。４員飽和Ｎ含有複素環は、典型的にはアゼチジンである。

上記と同義の４〜７員又は４員飽和Ｎ含有複素環は、環に存在する一つ以上の環炭素原子及び／又は任意の追加のＮ原子で非置換又は置換されている。適切な置換基の例には、上記と同義の一つ以上の基Ｚ又はＲ^５、及び上記と同義の基Ｚ又はＲ^５により非置換又は置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルが挙げられる。

Ａが、上記（ａ）と同義の−ＮＲ’−（ＣＲ’_２）_ｒ−Ｘにより置換されているピペラジン、ピペリジン及びピロリジンより選択される基である場合に、パラメータｒは典型的には１である。Ａは、典型的にはシクロプロピル、シクロブチル、−ＮＨ−ＣＨ_２−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−ＣＨ_２−テトラヒドロフラニル、−ＮＨ−テトラヒドロフラニル、−ＮＨ−ＣＨ_２−テトラヒドロピラニル、−ＮＨ−テトラヒドロピラニル及びアゼチジニルより選択される基により置換されている。該基Ａの具体例には、次の構造が挙げられる：

基Ａは、場合により一つ以上のさらなる置換基により置換されている。該置換基は、更に典型的には上記と同義の基Ｚ及びＲ^５より選択される。

５〜７員飽和Ｏ含有複素環は、少なくとも一つのＯ原子並びにＯ、Ｎ及びＳより選択される０、１又は２個、典型的には０又は１個の追加のヘテロ原子を有する。それは、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はモルホリンである。

３〜１２員飽和炭素環は、飽和結合のみを有する３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員炭素環である。それは、単環又は縮合二環系である。それは、例えば３〜７員飽和炭素環である。例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタン、及び二つのそのような環が一緒に縮合した二環系が挙げられる。

不飽和５〜１２員炭素環基は、少なくとも一つの不飽和結合を有する５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員炭素環である、それは、単環又は縮合二環系である。その基は、非芳香族又は芳香族の、例えば５〜１２員アリール基である。例には、ベンゼン、ナフタレン、インダン、インデン及びテトラヒドロナフタレン環、又はフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル及びテトラヒドロナフチル基が挙げられる。その基は、典型的には上記と同義の一つ以上の基Ｚ又はＲ^５により非置換又は置換されている。

アリール基は５〜１２員芳香族炭素環基である。それは、単環又は二環式である。例には、フェニル及びナフチル基が挙げられる。その基は、例えば上記と同義の基Ｚ又はＲ^５により非置換又は置換されている。

不飽和５〜１２員複素環基は、少なくとも一つの不飽和結合並びにＯ、Ｎ及びＳより選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有する５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員複素環である。それは、単環又は縮合二環系である。その基は、非芳香族又は芳香族、例えばヘテロアリールである。その基は、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピロロピラジン、ピロロピリミジン、ピロロピリジン、ピロロピリダジン、インドール、イソインドール、ピラゾール、ピラゾロピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリダジン、イミダゾール、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、インドリジニル、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロジオキシノピリジン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロフラノピリジン、ジオキソロピリジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、チエノピリミジン、キノキサリン、テトラヒドロベンゾフラン、テトライドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、チエノピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、トリアゾール又はテトラゾールであってもよい。その基は、典型的には上記と同義の一つ以上の基Ｚ又はＲ^５により非置換又は置換されている。

ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する５〜１２員芳香族複素環基である。それは単環又は二環式である。典型的にはそれは、一つのＮ原子並びにＯ、Ｓ及びＮより選択される０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子を有する。それは、例えば５〜７員ヘテロアリール基であってもよい。典型的にはそれは、５〜１２員不飽和複素環基についての選択肢の上記一覧に含まれるヘテロアリール基より選択される。

上記と同義の第二の環に縮合して複素多環系を形成する４〜７員飽和Ｎ含有複素環の例には、上記と同義の第二の環に縮合している、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン及びホモピペラジンより選択される基が挙げられる。第二の環は、典型的には上記と同義の４〜７員飽和Ｎ含有複素環又は５〜１２員不飽和複素環基である。さらに典型的には、第二の環は、５、６又は７員飽和Ｎ含有複素環又は５〜７員不飽和複素環である。第二の環の典型的な例には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロピランが挙げられる。結果として生じた複素多環系の例には、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン及びオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールが挙げられる。複素多環系の具体例には、次の構造が挙げられる：

上記と同義の橋頭基−（ＣＲ’_２）_ｎ−又は−（ＣＲ’_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＲ’_２）_ｓ−を含む上記と同義の４〜７員飽和Ｎ含有複素環基の例には、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、６−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナン及び３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンが挙げられる。

この基の具体例には次の構造が挙げられる：

上記と同義の式（ＩＩｂ）で示される基の例には、上記と同義の４〜７員飽和Ｎ含有複素環基が任意の利用可能な環炭素原子で３〜１２員飽和炭素環に、典型的には３〜６員飽和炭素環に、又は４〜７員飽和Ｎ含有複素環基にスピロ縮合したものから得られる基が挙げられる。例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びテトラヒドロピランより選択される基に環炭素原子でスピロ縮合したアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びピペラジンより選択される基が挙げられる。

式（ＩＩｂ）の基は、例えば３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン又は２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンから得られる基であってもよい。式（ＩＩｂ）で示される基の具体例には、次の構造が挙げられる：

Ｒ^４は、非置換又は置換されているインドリル基である。インドリル基は、任意の可能な環位置を介してチエノピリミジンコアに結合していてもよい。それは、例えばインドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル又はインドール−７−イル基であってもよい。典型的にはそれは、インドール−４−イル又はインドール−６−イル、さらに典型的にはインドール−４−イル基である。

置換されている場合、インドリルは、一つ以上の可能な環位置で置換されていてもよい。典型的にはそれは、インドール基のベンゼン部分に置換基を担持する。例えば、インドール−４−イル基は、典型的には５、６又は７位で、さらに典型的には５又は６位で置換されている。インドール−５−イル基は、典型的には４、６又は７位で、さらに典型的には４又は６位で置換されている。インドール−６−イル基は、典型的には４、５又は７位で、さらに典型的には４又は５位で置換されている。インドール−７−イル基は、典型的には４、５又は６位で、さらに典型的には５又は６位で置換されている。

インドリル基が置換されている場合、それは、上記と同義の基Ｚ又はＲ^５により置換されていてもよい。典型的な態様では、インドリル基は、Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、ＣＨ_２ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ_３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ_３）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＣＮ、ハロ、−ＮＯ_２並びにＯ、Ｎ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基［式中、Ｒ、ｐ及びｑは、上記Ｚの定義と同義である］より選択される基により置換されている。別の典型的な態様では、インドリル基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２、ＣＦ_３などのハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＯ_２、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ及び上記と同義の５員ヘテロアリール基より選択される基により置換されている。別のさらに典型的な態様では、インドリル基は、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、ＣＦ_３などのハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、並びにＯ、Ｎ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基より選択される基により置換されている。上記態様において、Ｒは、典型的にはＨ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

典型的には、インドリル基上の置換基は電子吸引基である。置換基が５員ヘテロアリール基である場合、それは、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、又はチアジアゾールであってもよい。

一態様では、置換されているインドリル基は、５又は６位で、特に５位で、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２Ｍｅ、−ＳＯ_２ＮＭｅ_２又は上記と同義の５員ヘテロアリール基により置換されているインドール−４−イル基である。典型的には、インドール−４−イル基は、５又は６位でハロにより、特にＦにより置換されている。さらに典型的には、インドール−４−イル基は、５位でハロにより、特にＦにより置換されている。

式（Ｉ）のパラメータｍは、０、１又は２である。典型的にはｍは、１又は２である。さらに典型的には、ｍは１である。

Ａの上記定義（ａ）においてホモピペラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン又はアゼチジン基が場合により一つ以上の置換基により置換されている場合、それは、上記と同義の一つ以上の基Ｚ又はＲ^５により環炭素原子又は環ヘテロ原子で置換されている。置換基の典型例には、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２及び−Ｃ（Ｒ^１０）_２−ＯＲ^１０［式中、Ｒ^１０はＨ又は非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである］が挙げられる。−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２の例には−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）_２及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２が挙げられる。−Ｃ（Ｒ^１０）_２−ＯＲ^１０の例には、−ＣＨ_２−ＯＨ及び−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３が挙げられる。

Ａの上記定義（ｂ）において、ヘテロ多環系が置換されている場合、それは、上記と同義の一つ以上の基Ｚ又はＲ^５により環炭素原子又は環ヘテロ原子で置換されている。置換基の典型例には、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０［式中、Ｒ^１０は上記と同義である］。置換基−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２の例には、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０の例には、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３が挙げられる。−Ｃ（Ｒ^１０）_２−ＯＲ^１０の例には、−ＣＨ_２−ＯＨ及び−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３が挙げられる。置換基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０の例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３が挙げられる。−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０の典型例は−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３である。

Ａの上記定義（ｄ）において、環Ｂ又はＢ’が置換されている場合、それは、上記と同義の一つ以上の基Ｚ又はＲ^５により環炭素原子又は環ヘテロ原子で置換されている。置換基の典型例には、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０［式中、Ｒ^１０は上記と同義である］が挙げられる。置換基−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２の例には、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０の例には−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３が挙げられる。Ｃ（Ｒ^１０）_２−ＯＲ^１０の例には、−ＣＨ_２−ＯＨ及び−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３が挙げられる。置換基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０の例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３が挙げられる。−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０の典型例は−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３である。

式（Ｉ）におけるチオフェン環Ｗは、二つの利用可能な位置化学的配向のいずれかを採る。したがって、一態様においてチエノピリミジンは次式（Ｉａ）で示される：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びｍは、式（Ｉ）について上に記載されたものと同義である］。

第二の態様では、チエノピリミジンは次式（Ｉｂ）で示される：

本発明の化合物の具体例には、次の表１に列挙された化合物及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる：

式（Ｉ）で示されるチエノピリミジンを適切な前駆化合物を介して製造するための合成戦略及びそれらの前駆体の製造を、次の実施例の部の合成スキーム１〜１３に示す。

式（Ｉ）で示されるチエノピリミジンを製造するための適切な一合成戦略は、式（ＩＩ）：

［式中、Ｗは上記と同義である］で示される前駆体カルボキシアルデヒドを採用する。この前駆体から出発して、合成は、還元的アミノ化及びパラジウム介在性（鈴木型）クロスカップリング反応を任意の順序で行うことを含む。

このように、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：

［式中、Ｗは上記と同義である］で示される化合物を、適切な還元剤の存在下で式ＮＨＲ^１ａＲ^２ａ［式中、Ｒ^１ａ及びＲ^２ａは、Ｒ^１及びＲ^２について上に記載されたものと同義であるか、又はＲ^１ａ及びＲ^２ａは、Ｎ原子が存在し、アミン保護基により保護されているＲ^１及びＲ^２について上に記載されたものと同義である］で示されるアミンで処理すること；結果として生じた式（ＩＶ）

［式中、Ｗ、Ｒ^１ａ及びＲ^２ａは上記と同義である］で示される化合物を、Ｐｄ触媒の存在下で、式Ｒ^４’Ｂ（ＯＲ^１５）_２［式中、Ｒ^４’は上記と同義の基Ｒ^４及びインドール性Ｎ原子が保護されている上記と同義の基Ｒ^４より選択され、各Ｒ^１５はＨ若しくはＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、又は二つの基ＯＲ^１５は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になってピナコラートボロン酸エステル基を形成する］で示されるボロン酸又はそのエステルで処理すること；並びにＲ^４’、Ｒ^１ａ及び／又はＲ^２ａがアミン保護基を含むならば、その保護基を除去することを含む工程により製造してもよい。Ｒ^１ａ及び／又はＲ^２ａに、任意の適切なアミン保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基を使用してもよい。インドール性Ｎ原子を保護するために、任意の適切な基、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基を使用してもよい。

式（Ｉ）で示される化合物はまた、式（ＩＩ）：

［式中、Ｗは上記と同義である］で示される化合物を、Ｐｄ触媒の存在下で、式Ｒ^４Ｂ（ＯＲ^１５）_２［式中、Ｒ^４は上記と同義であり、各Ｒ^１５はＨ若しくはＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、又は二つの基ＯＲ^１５は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になってピナコラートボロン酸エステル基を形成する］で示されるボロン酸又はそのエステルで処理すること；結果として生じた式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｗ及びＲ^４は上記と同義である］で示される化合物を、適切な還元剤の存在下で式ＮＨＲ^１ａＲ^２ａ［式中、Ｒ^１ａ及びＲ^２ａは上記と同義である］で示されるアミンで処理すること；並びにＲ^１ａ及び／又はＲ^２ａが保護基を含むならば、その保護基を除去することを含む工程により製造してもよい。この工程のこの態様では、式（ＩＩＩ）で示される化合物を式ＮＨＲ^１ａＲ^２ａで示されるアミンで処理する前に、必要ならばインドール基Ｒ^４のＮ原子を保護してもよい。その場合に、インドール保護基は従来法を用いて次の段階で除去される。

還元的アミノ化段階及びＰｄ介在性クロスカップリング段階の両方が従来条件で行われる。パラジウム触媒は、典型的にはＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２などの鈴木型クロスカップリングのために使用される任意のものでありうる。アミノ化段階の還元剤は、典型的には水素化ホウ素、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＮａＢＨ_４又はＮａＣＮＢＨ_３、特にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３である。

または、式（Ｉ）で示される化合物は、上記と同義の式（ＩＩ）で示される化合物を還元剤で処理して−ＣＨＯ官能基を−ＣＨ_２ＯＨに還元すること、及び次に結果として生じた化合物を、ＯＨ部分を脱離基に変換する試薬で処理することによって式（Ｖ）：

［式中、Ｌは脱離基である］で示される化合物を回収することを含む工程により製造してもよい。脱離基の適切な例には、クロロ、ブロモ、トシラート及びメシラート基が挙げられる。次に、ＤＭＦなどの溶媒中で、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、式（Ｖ）で示される化合物を式ＮＨＲ^１ａＲ^２ａ［式中、Ｒ^１ａ及びＲ^２ａは上記と同義である］で示されるアミンで処理して、式（Ｉ）で示される化合物を回収する。この戦略を次のスキーム６に示す。

式（Ｉ）で示されるチエノピリミジンを製造するための合成戦略の変形は、鈴木カップリングにより基Ｒ^４をチエノピリミジンコアに結合させること、及び次に基Ｒ^４のインドール性Ｎ原子を保護することを伴う。この工程は、インドール性Ｎ原子がトルエンスルホニルにより保護されている式（ＶＩ）：

［式中、Ｗは上記と同義であり、Ｐはトルエンスルホニル基であり、Ｒ^４ａは、インドール性Ｎ原子がトルエンスルホニルにより保護されている上記と同義の基Ｒ^４である］で示される化合物を、適切な条件で上記と同義の化合物ＮＨＲ^１ａＲ^２ａで処理することを含む。インドール性Ｎ原子は、任意の適切な保護基、例えばトルエンスルホニル基により保護されている。続いて、通常の方法を用いて全ての保護基を除去する。この戦略は、続くスキーム８に例示する。

式（Ｉ）で示されるチエノピリミジンは、通常の方法により薬学的に許容される塩に変換してもよく、塩は、遊離化合物に変換してもよい。薬学的に許容される塩には、塩酸、臭化水素酸及び硫酸などの無機酸の塩、並びに酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエン酸及び酒石酸などの有機酸の塩が挙げられる。遊離カルボキシ置換基を担持する本発明の化合物の場合、塩には、上述の酸付加塩並びにナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウム塩の両方が含まれる。後者は、式（Ｉ）で示される遊離チエノピリミジン又はそれらの酸付加塩を対応する金属塩基又はアンモニアで処理することにより調製される。

生物学的試験において本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤であると見出された。それらの化合物は、他のクラスのＩａのＰＩ３キナーゼよりも、ＩａのＰＩ３キナーゼであるｐ１１０δアイソフォームに選択的である。したがって、それらはｐ１１０αアイソフォーム及びｐ１１０βアイソフォームの両方よりもｐ１１０δアイソフォームに選択的である。特に、それらはｐ１１０βよりもｐ１１０δに選択的である。これらの化合物は、また、クラスＩｂキナーゼであるｐ１１０γよりもｐ１１０δアイソフォームに選択的である。本発明の化合物によってｐ１１０δに対して示される選択性は、ＰＩ３キナーゼの他のアイソフォームの少なくとも２倍である。典型的には、選択性は５倍、又は１０倍、又は２０倍、又は５０倍であり、多くの場合で１００倍以上にのぼる。したがって、それらの化合物は、ｐ１１０βよりもｐ１１０δに対して２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍又は１００倍選択的でありうる。それらは、またｐ１１０α又はｐ１１０γよりもｐ１１０δに対して２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍又は１００倍選択的でありうる。

本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ、特にクラスＩａのＰＩ３キナーゼの阻害剤として使用することができる。したがって、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ、特にｐ１１０δアイソフォームのＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞の成長、機能又は挙動に起因する疾患又は障害を処置するために使用することができる。そのような疾患および障害の例は、DreesらによってExpert Opin. Ther. Patents (2004) 14(5):703-732に論考されている。これらには、ガン、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害及び神経障害などの増殖障害が挙げられる。代謝／内分泌障害の例には、糖尿病及び肥満が挙げられる。処置するために本化合物を使用することができるガンの例には、白血病、脳腫瘍、腎臓ガン、胃ガン並びに皮膚、膀胱、乳房、子宮、肺、結腸、前立腺、卵巣及び膵臓のガンが挙げられる。

本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼの阻害剤として使用してもよい。したがって、ＰＩ３キナーゼ、特にｐ１１０δアイソフォームのＰＩ３キナーゼに関連する、異常な細胞の成長、機能又は挙動に起因する、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害又は神経障害などの疾患又は障害を患うヒトまたは動物の患者は、上記と同義の本発明の化合物を患者に投与することを含む方法により処置してもよい。ガンを患うヒトまたは動物の患者もまた、上記と同義の本発明の化合物を患者に投与することを含む方法により処置してもよい。それによって、患者の状態を改善又は寛解させることができる。

本発明の化合物は、多様な剤形で、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠又はフィルムコート錠、液剤若しくは懸濁剤などの形態で経口的に、又は非経口的に、例えば筋肉内、静脈内若しくは皮下に、投与することができる。したがって、その化合物は、注射又は注入により与えることができる。

用量は、患者の年齢、体重及び状態並びに投与経路を含めた多様な要因に依存する。１日用量は、広い範囲内で変動することができ、個々の場合で個別の必要条件に合わせて調整されるものである。しかし典型的には、化合物が成人に単独投与される場合に、各投与経路について採用される用量は、０．０００１〜５０mg/kg、通常０．００１〜１０mg/kg体重の範囲、例えば０．０１〜１mg/kgである。該用量は、例えば、１日１〜５回与えることができる。静脈内注射について、適切な１日用量は、０．０００１〜１mg/kg体重、好ましくは０．０００１〜０．１mg/kg体重である。１日用量は、１回量として、又は分割投薬スケジュールにより投与することができる。

本発明の化合物は、薬学的又は獣医学的に許容される担体又は希釈剤もまた含む医薬又は獣医学的組成物として使用するために製剤化される。組成物は、典型的には従来法にしたがって調製され、薬学的又は獣医学的に適切な形態で投与される。その化合物は、例えば以下のような任意の従来形態で投与することができる：

Ａ）経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、トローチ、口中錠、水性又は油性懸濁剤、液剤、分散性の粉末又は顆粒、乳剤、硬カプセル若しくは軟カプセル、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤として投与される。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法により調製することができ、該組成物は、薬学的に洗練された味の良い製剤を提供するために、甘味料、着香料、着色料及び保存料から成る群より選択される一つ以上の物質を含有しうる。

錠剤は、錠剤の製造に適した、無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウム；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；滑沢剤、例えばシリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸又はタルク；起泡性混合物；色素、甘味料；レシチンなどの湿潤剤、ポリソルベート又はラウリル硫酸でありうる。錠剤は、コーティングなしでもよいし、消化管での崩壊及び吸着を遅らせるために公知の技法によりコーティングすることによって、長期間にわたり持続した作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を採用してもよい。そのような製剤は、公知の方法で、例えば混合、造粒、錠剤化、糖衣又はフィルムコーティング工程により製造することができる。

経口用製剤は、また、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル又は活性成分がそれ自体で存在するか、若しくは水若しくは油性媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されているゼラチン軟カプセルとして提示することができる。

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。該賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドントラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる。

該水性懸濁剤は、また、一つ以上の保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、一つ以上の着色料、例えばスクロース又はサッカリンを含有しうる。

油性懸濁剤は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油に、又は流動パラフィンなどの鉱物油に活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁剤は、粘稠化剤、例えば蜜ロウ、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有しうる。

上に示したものなどの甘味料及び着香料を添加して、味の良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、これにアスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することにより保存してもよい。水の添加により水性懸濁剤の調製に適した分散性の粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び一つ以上の保存料と混合された活性成分を提供する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上に挙げたもので例示されている。追加的な賦形剤、例えば甘味料、着香料及び着色料もまた存在してもよい。

本発明の医薬組成物は、また、水中油型乳剤の形態でありうる。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱物油、例えば流動パラフィン又はこれらの混合物でありうる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントガム、天然リン脂質、例えばダイズレシチン、及び脂肪酸及び無水ヘキシトール由来のエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる。乳剤は、また、甘味料及び着香料を含有してもよい。シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、ソルビトール又はスクロースを用いて製剤化することができる。特に糖尿病患者用のシロップ剤は、例えば、グルコースに代謝されないか、又はごく少量のみをグルコースに代謝する、例えばソルビトールなどの製品のみを担体として含有することができる。

そのような製剤は、また、粘滑剤、保存料、着香料及び着色料を含有しうる。

Ｂ）皮下、又は静脈内、又は筋肉内、又は胸骨内、又は注入技法のいずれかの非経口的、滅菌注射用水性又は油性懸濁剤の形態で投与される。この懸濁剤は、上に挙げた湿潤剤及び懸濁化剤の適切な分散を使用して、公知の技術により製剤化してもよい。滅菌注射用製剤は、また、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒への滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液でありうる。

採用することのできる許容される溶剤及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌固定油が、溶媒又は懸濁媒質として通常採用される。このために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含めた任意の無刺激の固定油を採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に用途を見出す。

Ｃ）吸入による、ネブライザー用のエアロゾル又は液剤の形態で投与される。

Ｄ）直腸的に、常温で固体であるが直腸温度で液体であることによって、直腸内で融解して薬物を放出する適切な無刺激の賦形剤と薬物を混合することによって調製された坐剤の形態で投与される。そのような物質は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。

Ｅ）局所的に、クリーム剤、軟膏、ゼリー、洗眼剤、液剤又は懸濁剤の形態で投与される。

以下の実施例に本発明をさらに説明する。

実施例
一般合成手順

条件：（ｉ）Ｈ_２ＳＯ_４、２１時間。（ii）ジオキサン、ＤＭＦ−ＤＭＡ、８０℃ ２４時間、９０℃ １６時間。（iii）ＭｅＯＨ−ＴＨＦ Raney（登録商標）ニッケル、ＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ、室温、４０分間。（iv）ＤＭＳＯ、ＫＯＡｃ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２８０℃。

条件：（ｉ）ＤＭＦ、トリフルオロ酢酸、０℃。（ii）１０％ＮａＯＨ水溶液、１００℃、１時間。（iii）ＭｅＯＨ、Ｈ_２ＳＯ_４、６５℃、１８時間。（iv）Ｔｌ（ＯＣＯＣＦ_３）_３、ＴＦＡ、室温、２時間。（ｖ）Ｈ_２Ｏ、ＫＩ、室温。（vi）ＭｅＯＨ、４０％ＮａＯＨ水溶液、６５℃、２時間。（vii）ピナコールボラン、Ｅｔ_３Ｎ、ジオキサン、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ビス（シクロヘキシル）ホスフィノ−２−ビフェニル、８０℃、３０分間。

条件：（ｉ）ＴＨＦ、ＮａＨ０℃ 次にＴＢＳＣｌ、室温、２５時間。（ii）ｓＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃、２時間。（iii）Ｂ（ＯｉＰｒ）_３、ＴＨＦ、−７８℃→−１０℃、１５分間。（iv）２．４M ＨＣｌ。

条件：（ｉ）（ＣＯＣｌ）_２、ＤＣＭ、２時間室温。（ii）ＮＨ_３−Ｈ_２Ｏ、３日間、室温。（iii）ＰＯＣｌ_３、トルエン、１１１℃、４５分間。

条件：（ｉ）ＤＣＭ−ピリジン、０℃、ＴＦＡＡ、２時間、室温。（ii）過酸化ベンゾイル、ＣＣｌ_４、８０℃、照射法、Ｂｒ_２、１６時間。（iii）トルエン、ＰＰｈ_３、６０℃、２時間次にＤＭＦ、１６時間、還流。

条件：（ｉ）ウレア、１９０℃、２時間；（ii）ＰＯＣｌ_３、１００℃、２４時間；（iii）モルホリン、室温、１時間；（iv）ｎ−ＢｕＬｉ、−７８℃、ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ１時間次にＤＭＦ −７８℃→室温；（ｖ）ＮａＢＨ_４、ＴＨＦ−ＩＭＳ、室温、２時間。（vi）ＤＣＭ、ＰＰｈ_３、ＣＢｒ_４、室温、５時間。（vii）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、Ｋ_２ＣＯ_３又はＣｓ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、室温（viii）Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ、１，２−ジクロロエタン、Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＨＯＡｃ、室温。

条件：（ｉ）ＤＭＦ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、室温。（ii）ジオキサン−ＨＣｌ、室温。（iii）Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ、１，２−ジクロロエタン、Ｒ１Ｒ２ＮＨ。（iv）鈴木カップリング。

条件：（ｉ）ＮａＢＨ_４、ＴＨＦ−ＩＭＳ、室温、２時間。（ii）４−インドールボロン酸エステル、ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、１４０℃ マイクロ波（iii）ＴＨＦ−ＤＣＭ、ＮａＨ、室温、１０分間次にＴｓＣｌ、４０℃、３時間。（iv）環状アミン、ＤＭＦ、Ｋ_２ＣＯ_３、２時間、室温。（v）ジオキサン-ＩＭＳ、ＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏ室温、３時間。（vi）ＴＦＡ−ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温。

条件：
（ｉ）ＣｌＳＯ_２ＮＣＯ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、−７８℃→室温。（ii）６N ＨＣｌ、１００℃。（iii）ｉＰｒＯＨ−Ｈ_２Ｏ、ＮａＯＨ、８０℃、３．５時間。（iv）ＰＯＣｌ_３、１００℃、２４時間；（v）モルホリン、室温、１時間；（vi）ｎ−ＢｕＬｉ、−７８℃、ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ１時間次にＤＭＦ−７８℃→室温

条件：（ｉ）ＣＨ_３ＣＮ、ＰｈＣＨ_２Ｂｒ、Δ、２．５時間。（ii）ＮａＢＨ_４、Δ、２．５時間。（iii）ＩＭＳ、Ｐｄ（ＯＨ）_２−Ｃ、Ｈ_２、室温、１０時間。

条件：
（ｉ）ＤＣＥ、アゼチジン又は置換アゼチジン、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ、１８時間。（ii）ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＴＦＡ、室温。

条件：
（ｉ）ＤＭＦ、ＴＭＳＣｌ、１７時間、８０℃。（ii）ＣＨ_３ＣＮ、SelectFluor（商標）、２時間、室温。（iii）Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ、ＤＣＥ、アゼチジン。（iv）ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＦＡ、室温。

条件：
（ｉ）ＤＣＥ、アゼチジン、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ、２時間、室温。（ii）ＤＭＦ、ＮＨ_２ＣＨＯ、ＮａＯＭｅ、１００℃。（iii）ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＦＡ、室温、１時間。（iv）ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＤＩＢＡＬ、−７０℃→室温、１．５時間。

条件：
（ｉ）ＴＨＦ、ＭｅＭｇＢｒ、０℃、３時間、次に室温、７２時間。（ii）ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＴＦＡ。

ｎ＝１、ｍ＝２又はｎ＝２、ｍ＝１
条件：
（ｉ）ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＴＦＡ。（ii）ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｅｔ_３Ｎ、１８時間、室温、ＭｅＳＯ_２Ｃｌ又はＭｅ_２ＮＣ（Ｏ）Ｃｌ又はＭｅＯＣ（Ｏ）Ｃｌ又はＴＭＳＣＮＯ。（iii）鈴木カップリング条件。

条件：
（ｉ）ＣＨ_２Ｃｌ_２、（Ｂｏｃ）_２Ｏ、Ｅｔ_３Ｎ、室温。（ii）ＣＨ_２Ｃｌ_２、ｍＣＰＢＡ、０℃→室温、４時間。（iii）ＥｔＯＨ、ＮａＮ_３、ＮＨ_４Ｃｌ、７８℃、１０時間。（iv）ＥｔＯＨ、Ｐｄ−Ｃ、Ｈ_２。（v）ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｅｔ_３Ｎ、０℃ 次にクロロアセチルクロリド、０℃→室温、１０時間。（vi）ＴＨＦ、ＮａＨ、０℃→室温、６時間。（vii）ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃ 次にＭｅＩ、０℃→室温、１０時間。（viii）２．０M ＨＣｌ−ジエチルエーテル、ＣＨ_２Ｃｌ_２。

条件：
（ｉ）ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｅｔ_３Ｎ、クロロアセチルクロリド、０℃→室温。（ii）ＴＨＦ、^ｔＢｕＯＫ、０℃。（iii）ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＴＦＡ、室温、２時間。（iv）ジオキサン、ＬｉＡｌＨ_４、８０℃、２．５時間。

条件：
（ｉ）ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ、ＫＣＮ、テトラヒドロピラノン、室温。（ii）ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ、ＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏ_２、室温。（iii）Ｅｔ_２Ｏ中の２．０M ＨＣｌ、ＣＨ_２Ｃｌ_２。

全般的な実験の詳細：
ＮＭＲ分光法
ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作する５mm逆検出（inverse detection）三重共鳴プローブを備えるVarian Unity Inova 400分光計又は４００MHzで動作する５mm逆検出三重共鳴ＴＸＩプローブを備えるBruker Avance DRX 400分光計又は３００MHzで動作する標準５mm二周波数プローブを備えるBruker Avance DPX300分光計で得た。シフトはテトラメチルシランからのppmで示す。

カラムクロマトグラフィーによる精製：
カラムクロマトグラフィーにより精製した化合物を、シリカゲル又はIsolute（登録商標）カートリッジ又はRedisep（登録商標）カートリッジを使用して、１００：０〜０：１００％のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、又は１００：０〜０：１００％のペンタン／ＥｔＯＡｃ又は１００：０〜７０：３０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ_３を加えるか、又は加えない）の勾配で溶出させて精製した。「シリカゲル」は、クロマトグラフィー用シリカゲル、０．０３５〜０．０７０mm（２２０〜４４０メッシュ）（例えばFlukaシリカゲル６０）を示し、最大１０p.s.iの窒素の圧力の適用は、カラムの溶出を加速する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用される場合、それは、プレートを使用したシリカゲルＴＬＣ、典型的には蛍光指示薬（２５４nm）を有するアルミニウム箔プレート上の３×６cmシリカゲルを示す（例えばFluka 60778）。

分取ＨＰＬＣによる精製：
分取ＨＰＬＣにより精製された化合物は、Ｃ１８逆相カラム（内径１００×２２．５mm、粒子サイズ７μmのGenesisカラム、ＵＶ検出２３０又は２５４nm、流速５〜１５mL/miｎ）、又はフェニル−ヘキシルカラム（内径２５０×２１．２mm、粒子サイズ５μmのGeminiカラム、ＵＶ検出２３０又は２５４nm、流速５〜２０mL/min）を使用して、１００：０〜０：１００％の水／アセトニトリル又は０．１％ＴＦＡを含有する水／ＭｅＯＨ又は０．１％ギ酸を含有する水／アセトニトリルの勾配で溶出させて精製した。ＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いた分配により遊離塩基を遊離させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。または、ＮＨ_３のメタノール溶液で溶出させてIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通過させることにより遊離塩基を遊離させた。

マイクロ波反応：
Smith Synthesiser又はBiotage Initiator（商標）を使用してマイクロ波実験を実施した。これらの装置は、共に再現性及び制御を与える単一モード共振器及びダイナミックフィールドチューニング（dynamic field tuning）を使用する。４０〜２５０℃の温度を達成することができ、最大２０barの圧力に到達することができる。

全ての溶媒及び市販の試薬は、入手したままの状態で使用した。市販されていない試薬／反応物は、文献に記載された手順により調製した。

実験セクションで使用される略語：
ａｑ．＝水溶液
ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ｂｓ＝広域な一重線（broad singlet）（ＮＭＲ）
Ｃｓ_２ＣＯ_３＝炭酸セシウム
ｄ＝二重線（ＮＭＲ）
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＣｌ＝塩酸
Ｈ_２Ｏ＝水
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ＝イソプロパノール
ＩＭＳ＝工業用変性アルコール
ｉＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍ＝モル
ｍ＝多重線（ＮＭＲ）
ＭｅＯＨ＝メタノール
mg＝ミリグラム
ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム
min＝分間
mL＝ミリリットル
Ｎａ_２ＣＯ_３＝炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム
ＮＨ_４ＯＨ＝水酸化アンモニウム溶液
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｑ＝四重線（ＮＭＲ）
Ｒｔ＝保持時間
ＲＴ＝室温
ｔ＝三重線（ＮＭＲ）
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ＝tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー

一般的合成戦略

参照実施例１ボロン酸エステル類の形成
スキーム１で形成したボロン酸エステルを、下記のように調製した。ＤＭＳＯ中のハロゲン化物（１当量）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１．３当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（３当量）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０５当量）を加えた。混合物を、反応が完了するまで９０℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏに分配した。有機層をＨ_２Ｏ及びブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固した。次に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。

参照実施例２鈴木カップリング
概して以下のスキーム１９及び２０において図示される鈴木カップリング反応は、以下で述べる方法の一つを使用して行われる。これらの方法においてＲ１＝Ｈである場合は、インドールボロン酸を試薬として使用した。

方法Ａ
ジオキサン／水（３：１又は２：１）中の適切な２−クロロ−チエノピリミジン（１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５〜２当量）、インドールボロン酸エステル（１．２〜１．５当量）又はインドールボロン酸（１．２当量）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５〜０．１当量）の混合物を、マイクロ波反応器（Smith synthesiser又はCEM Discover）で１２５℃〜１４０℃にて、１０〜５０分間の間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。または、反応混合物をIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の2M ＮＨ_３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。

方法Ｂ
アセトニトリル／水（２：１）中の適切な２−クロロ−チエノピリミジン（１当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２当量）、インドールボロン酸エステル又はインドールボロン酸（１．５当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０．１当量）の混合物を、マイクロ波反応器（Smith synthesiser又はCEM Discover）で１４０℃にて２０〜５０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。または、反応混合物を（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。

方法Ｃ
アセトニトリル／水（２：１）中の適切な２−クロロ−チエノピリミジン（１当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．５当量）、インドールボロン酸エステル又はインドールボロン酸（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）の混合物を、マイクロ波反応器で１４０℃にて１０〜３０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。または、反応混合物を（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。

方法Ｄ
ジオキサン（１mL）中の適切な２−クロロ−チエノピリミジン（０．１〜０．２mmol）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．２７M水溶液０．５mL）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（II）（０．０５当量）及びインドールボロン酸エステル（１．３〜１．５当量）の混合物を、マイクロ波反応器（Smith synthesiser又はCEM Discover）で１２５℃にて２０〜５０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。または、反応混合物をIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。

参照実施例３ＢＯＣ脱保護のための一般的方法
ＤＣＭ中の関連ＢＯＣ保護アミノ−チエノピリミジンの溶液に、ＴＦＡを加え、得られた溶液を室温で３０〜１８０分間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４又はＮａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。または、反応混合物をIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。

参照実施例４ＴＢＤＭＳ脱保護のための一般的方法
ＴＨＦ中の関連ＴＢＤＭＳ保護５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル−チエノピリミジンの溶液に、ＴＢＡＦを加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。

中間体の調製
参照実施例５

４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
Ｈ_２Ｏ中のジメチルアミンの溶液（４０％ w/w、１５．０mL、１２０mmol）に、ＤＣＭ（６０mL）中の４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（９．４２ｇ、４０mmol）の溶液を０℃で３０分間かけて加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００mL）及びＤＣＭ（４０mL）で希釈し、層を分離した。有機層を水、ＨＣｌ（水溶液、０．１M）及びブラインで連続して洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物を淡黄色の固体（９．１３ｇ、９４％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋２４４．９

参照実施例６

３−ブロモ−４，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
濃硫酸（８０mL）中の４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（８．５７ｇ、３４．７mmol）の溶液に、１，３−ジブロモ−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン（５．９７ｇ、２０．８mmol）を加え、橙色の反応混合物を室温で１６時間撹拌した。更なる１，３−ジブロモ−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン２ｇを加え、撹拌を５時間続けた。次に反応混合物を氷及び水に注ぎ、１５分間撹拌した。得られた乳白色／白色の固体を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄した後、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物を白色の固体（１０．４１ｇ、９３％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋３２３．１（^７９Ｂｒ）３２５．０（^８１Ｂｒ）

参照実施例７

１−ブロモ−５−メタンスルホニル−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン
３−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの調製で使用した方法にしたがって、４−メタンスルホニル−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼンを、４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１７．０ｇ、８５％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋２９４．１（^７９Ｂｒ）２９６．０（^８１Ｂｒ）

参照実施例８

１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン
３−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの調製で使用した方法にしたがって、４−フルオロ−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼンを、４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに使用して調製した。標記化合物を黄色の固体（６８．０ｇ、７９％）として得た。
NMR δ_H (300 MHz, CDCl₃) 2.59 (s, 3H), 7.50 (dd, J = 2.8, 7.6, 1H) 及び 7.58 (dd, J = 2.9, 7.4, 1H)。

参照実施例９

４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミド
ジオキサン（６０mL）中の３−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（９．１５ｇ、２８．３mmol）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１１．３mL、８４．９mmol）を加えた。深い赤色の反応混合物を、８０℃で２４時間加熱し、続いて９０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、容積を５０％に濃縮し、Ｈ_２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を単離し、Ｈ_２Ｏで、次にブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固して、３−ブロモ−４−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを赤色の固体（１０．４ｇ、９１％）として得た。ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、２００mL）中のアミド（１０．４ｇ、２５．７mmol）及びRaney（登録商標）ニッケル（Ｈ_２Ｏ中の懸濁液、２０mL）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（１．９mL、３８．６mmol）を０℃で加え、混合物を室温で４０分間撹拌した。

次に反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏで洗浄した。水層を単離し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏで、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に蒸発乾固した。得られたピンク色の固体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでｉＰｒＯＨ及びＥｔＯＨから再結晶化して、標記化合物を白色の固体（３．５ｇ、４１％）として得た。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 2.72 (s, 6H), 6.70 (m, 1H), 7.49 (見掛t、 J = 2.7, 1H), 7.68 (d, J = 1.1, 1H), 7.94 (m, 1H) 及び 9.04 (bs, 1H)。

参照実施例１０

４−ブロモ−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミドの調製で使用した方法にしたがって、１−ブロモ−５−メタンスルホニル−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼンを３−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１．８ｇ、７６％）として得た。
NMR δ_H (300 MHz, CDCl₃) 3.11 (s, 3H), 6.70 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 2.5, 3.0, 1H), 7.81 (d, J = 1.5, 1H), 8.10 (dd, J = 1.0, 1.5, 1H) 及び 9.34 (bs, 1H)。

参照実施例１１

４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミドの調製で使用した方法にしたがって、１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼンを３−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（６．０６ｇ、３３％）として得た。
NMR δ_H (300 MHz, CDCl₃) 6.57 (見掛t、 J = 2.7, 1H), 7.04 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7.12 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H) 及び 8.25 (s, 1H)。

参照実施例１２

４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
塩化オキサリル（０．９mL、１０mmol）を、ＤＣＭ中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．１ｇ、８．８mmol）の懸濁液に加え、混合物を２時間撹拌した。生成された溶液をアンモニア（３７％、５０mL）と氷（５０mL）の撹拌混合物に滴下した。得られた混合物を３日間放置した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。濾過からの固体をＥｔＯＡｃに溶解し、有機溶液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、次に蒸発させて、標記化合物を褐色の固体（２．１ｇ、１００％）として得た。
NMR δ_H (400 MHz, CD₃OD) 7.11 (dd, J = 7.5, 8.3, 1H), 7.16 (d, J = 0.9, 1H), 7.25 (dd, J = 0.78, 7.54, 1H) 及び 7.43 (d, J = 8.3, 1H)。

参照実施例１３

４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
オキシ塩化リン（１．９mL、２０mmol）を、トルエン（１０mL）中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド（１．３２ｇ、５．５mmol）の懸濁液に加え、混合物を還流で４５分間撹拌した。冷却した時、混合物をＮａ_２ＣＯ_３水溶液（飽和、５０mL）に注ぎ、混合物を泡立ちが鎮静化するまで撹拌した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を固体（１．００ｇ、８２％）として得た。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.22-7.28 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H) 及び 8.79 (s, 1H)。

参照実施例１４

４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
ピリジン（８mL）及びＤＣＭ（１５０mL）中の２−メチル−３−ブロモ−アニリン（６．０５ｇ、３７mmol）の溶液を、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（１１．５mL、８１．４mmol）を滴下処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固して、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドをオフホワイトの固体として得て、それを更に精製しないで使用した（１０ｇ）。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 2.38 (s, 3H), 7.14 (見掛t、 J = 8.0, 1H), 7.53 (d, J = 8.0, 1H), 7.66 (d, J = 8.0, 1H) 及び 7.75 (bs, 1H)。

四塩化炭素（５０mL）中のＮ−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２．１ｇ、７．４mmol）及び過酸化ベンゾイル（１００mg）の溶液を、照射（１５０Ｗタングステンランプ）下で加熱還流した。次に四塩化炭素（３mL）中の臭素（０．５５mL、１０．４mmol）の溶液を、還流溶液に滴下し、加熱を１６時間続行した。反応混合物を室温に放冷し、ＤＣＭで希釈した。有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、蒸発乾固して、Ｎ−（３−ブロモ−２−ブロモメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを褐色の残留物を得て、それを更に精製しないで使用した（２．９ｇ）。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 4.71 (s, 2H), 7.30 (見掛t、 J = 8.0, 1H), 7.55 (d, J = 8.0, 1H), 7.82 (d, J = 8.0, 1H) 及び 8.79 (bs, 1H)。

トルエン（４０mL）中のＮ−（３−ブロモ−２−ブロモメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２．９ｇ）の溶液を、トリフェニルホスフィン（２．３ｇ、８．７mmol）で処理した。溶液を６０℃で２時間撹拌し、次に０℃に冷却した。沈殿したベージュ色の固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、次にＤＭＦ（６０mL）に溶解し、窒素下で１６時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固し、次にＥｔＯＡｃと飽和炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色（１．５５ｇ、８４％）の固体として得た。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.00 (s, 1H), 7.19 (見掛t、 J = 7.9, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H) 及び 8.53 (bs, 1H)。

参照実施例１５

２−メチル−１，３−ジニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン
濃硫酸（１２０mL）中の４−メチルベンゾ−トリフルオライド（９．５１ｇ、５９．４mmol）の溶液に、硝酸カリウム（１５．０ｇ、０．１４９mol）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷及び水に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層をＨ_２Ｏ及びブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物を黄色の固体（１３．８４ｇ、９３％）として得た。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 2.67 (s, 3H) 及び 8.27 (s, 2H)。

参照実施例１６

６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミン
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミドの調製で使用した方法にしたがって、２−メチル−１，３−ジニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンを３−ブロモ−４，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１０．７ｇ、９９％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋２０１．１

参照実施例１７

４−ヨード−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
ＨＣｌ（水溶液、１５％、２４０mL）中の６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミン（１０．７ｇ、５３．４mmol）の懸濁液に、Ｈ_２Ｏ（１０mL）中の亜硝酸ナトリウム（５．５２ｇ、８０．１mmol）の溶液を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３０mL）中のナトリウムテトラフルオロボラート（２３．５ｇ、０．２１４mol）の溶液を加えた。１５分間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過により回収し、ナトリウムテトラフルオロボラート溶液（水溶液、飽和）で洗浄した後、アセトニトリル（１００mL）に溶解した。この溶液をアセトニトリル（１００mL）中のヨウ化ナトリウム（２４．０ｇ、０．１６０mol）の懸濁液にゆっくりと加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、容積を３０％に濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏに分配した。有機層を単離し、次にチオ硫酸ナトリウム、Ｈ_２Ｏ及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固した。得られた褐色の油状物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９．７７ｇ、５９％）を得た。
［Ｍ−Ｈ］⁻３１０．１

参照実施例１８

４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミド
一般的方法（スキーム１）を使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（１．８５ｇ、４６％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋３５０．２（^１０Ｂ）３５１．２（^１１Ｂ）

参照実施例１９

４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
一般的方法（スキーム１）を使用することにより調製した。標記化合物を淡黄色の固体（１．３７ｇ、９２％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋３１１．２（^１０Ｂ）３１２．２（^１１Ｂ）

参照実施例２０

６−メタンスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
一般的方法（スキーム１）を使用することにより調製した。標記化合物を淡黄色の固体（２．４ｇ、５１％）として得た。
NMR δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 1.36 (s, 12H), 3.18 (s, 3H), 6.87 (m, 1H), 7.73 (見掛t, J = 2.5, 1H), 7.85 (d, J = 1.5, 1H), 8.07 (dd, J = 1.0, 1.5, 1H) 及び 11.73 (bs, 1H)。

参照実施例２１

４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
一般的方法（スキーム１）を使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（１．５ｇ、５５％）として得た。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.40 (s, 12H), 7.33 (dd, J = 7.0, 8.3, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3, 1H), 7.70 (d, J = 7.0, 1H) 及び 8. 37 (bs, 1H)。

参照実施例２２

６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
一般的方法（スキーム１）を使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（４．６ｇ、６１％）として得た。
NMR δ_H (300 MHz, CDCl₃) 1.39 (s, 12H), 7.02 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 2.4, 9.9, 1H) 及び 8.16 (s, 1H)。

参照実施例２３

４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド
メタノール（１０mL）中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１ｇ、４．５０mmol）の溶液を、３０％過酸化水素水溶液（２．７mL、４．９５mmol）及び1M 水酸化ナトリウム水溶液（５mL）で処理し、次に４０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で処理し、氷浴で冷却した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド（１．０５ｇ、９７％）を得て、それを一般的方法（スキーム１）により標記ボロン酸エステルに転換した（０．８０ｇ、６７％）。
NMR δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 1.35 (s, 12H), 6.78 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.06 (s, 1H) 及び 11.40 (bs, 1H)。

参照実施例２４

５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（４０mL）中の５−フルオロインドール（５ｇ、３７．０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（６．１mL、４２．６mmol）で０℃にて処理した。３０分間後、反応物を水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、次に減圧下で乾燥させた。次に固体を１０％ＮａＯＨ水溶液（２００mL）に溶解し、１時間加熱還流した。次に反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで洗浄し、ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、ジクロロメタンに取り、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で蒸発させた。得られた物質（５ｇ、７５％）をメタノール（８０mL）に溶解し、濃硫酸（２mL）で処理し、次に一晩加熱還流した。反応物を冷却し、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、減圧下で蒸発させて、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを桃色の固体（４．５ｇ、８３％）として得た。

ＴＦＡ（３５mL）中のタリウムトリス（トリフルオロ酢酸）（８．４５ｇ、１５．６mmol）の溶液を、ＴＦＡ（１０mL）中の５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、１０．４mmol）の溶液に室温で加え、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を水（２５mL）に懸濁し、水（５０mL）中のヨウ化カリウム（５．２ｇ、３１．３mmol）の溶液で処理した。反応混合物をジクロロメタン（１００mL）及びメタノール（５mL）で処理し、得られた沈殿物を濾過によりセライトを通して除去した。

有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで連続的に洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で蒸発させた。得られた物質をメタノール（６０mL）に溶解し、４０％ＮａＯＨ水溶液（６０mL）で処理し、次に２時間還流した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（割合９５：５）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗固体を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インドールを淡褐色の固体（１．０５ｇ、３９％）として得た。
NMR δ_H (300 MHz, CDCl₃) 6.49-6.52 (m, 1H), 6.95 (見掛dt, J = 0.4, 8.6, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H) 及び 8.35 (s, 1H)。

ジオキサン（１mL）中の５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インドール（２６１mg、１．０mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．２mL、１．４mmol）、酢酸パラジウム（４．５mg、０．０２mmol）及びビス（シクロヘキシル）ホスフィノ−２−ビフェニル（２８mg、０．０８mmol）で処理し、次に８０℃に加熱した。ピナコールボラン（ＴＨＦ中の１M、２．６６mL、２．６６mmol）の溶液を、シリンジを介して加えた。３０分間後、反応混合物を冷却し、次に水（１０mL）及びＤＣＭ（１０mL）で希釈した。得られた混合物を相分離カートリッジに通して、ジクロロメタン層を減圧下で蒸発させて、標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。

参照実施例２５

４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２．１mL、１４．５mmol）を、ジオキサン中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（１．２７ｇ、５．８mmol）、酢酸パラジウム（３３mg、０．１４５mmol）、トリエチルアミン（１．２１mL、８．７mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２０３mg、０．５８mmol）の混合物に８０℃で滴下した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、次に室温で一晩放置した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、次に有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、次に減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色の固体（１．０２ｇ、６６％）として得た。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.40 (s, 12H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.51 (見掛dt, J = 1.0, 8.3, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H) 及び 8.51 (s, 1H)。

参照実施例２６

１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
無水ＴＨＦ（２５０mL）中の５−フルオロ−１Ｈ−インドール（３０．０ｇ、０．２２２mol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、１０．２２ｇ、０．２５５mol）を少量ずつ加え、溶液を０℃で保持した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に無水ＴＨＦ（２０mL）中のtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（４０．１５ｇ、０．２６６mol）の溶液を加え、溶液を室温で２５時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン：ＤＣＭ１００％〜５０：５０）により精製して、標記化合物を無色の油状物（４１．２ｇ、７４％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.60 (s, 6 H), 0.94 (s, 9 H), 6.58 (dd, J = 3.2, 1.0 Hz, 1 H), 6.87-6.93 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.24-7.29 (m, 1 H) 及び 7.41 (m, 1 H)。

参照実施例２７

［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル］ボロン酸
無水ＴＨＦ（１０００mL）中の１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（３０．０ｇ、０．１２mol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３６．６mL、０．２４１mol）及びｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中の１．４M、１７２mL、０．２４１mmol）の溶液を−７８℃で加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次にホウ酸トリイソプロピル（３７．５mL、１６２．７mmol）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で４０分間撹拌し、次に−２０℃に温まるにまかせた。ＨＣｌの水溶液（２．４M、２５０mL）を加え、得られた混合物をＨ_２Ｏに注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。次に得られた黄色の固体をＤＣＭ及びシクロヘキサンから再結晶化して、標記化合物を白色の固体（２５．０ｇ、７１％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 0.62 (s, 6 H), 0.92 (s, 9 H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.79-6.90 (m, 1 H), 7.30-7.36 (m, 1 H) 及び 7.54 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1 H)。

参照実施例２８

１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
メチル３−アミノ−２−チオフェンカルボキシラート（１３．４８ｇ、８５．８５mmol）とウレア（２９．７５ｇ、５当量）の混合物を、１９０℃で２時間加熱した。次に熱反応混合物を水酸化ナトリウム溶液（２N、３００mL）に注ぎ、濾過によりいかなる不溶性物質も除去した。次に濃ＨＣｌを冷却しながら添加することにより、混合物をｐＨ６に酸性化した。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、空気乾燥した（９．４９ｇ、６６％）。
δH (400 MHz, d-6 DMSO) 11.60-11.10 (2H, br, s), 8.10 (1H, d, J 5.2), 6.90 (1H, d, J 5.2)。

参照実施例２９

２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
アセトニトリル（５０mL）中の１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（１０．０ｇ、５９．５２mmol）の懸濁液に、オキシ塩化リン（３００mmol、５当量、２８mL）を加え、混合物を、機械式撹拌機を取り付けたフラスコで２４時間加熱還流した。次に反応混合物を冷却し、温度を２０℃未満に保持しながら氷水（２５０mL）に注意深く注いだ。混合物を濾過して、２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンをオフホワイトの固体（９．１５ｇ、７５％）として得た。
δH (400 MHz, CDCl₃) 8.13 (1H, d, J 5.5), 7.56 (1H, d, J 5.5)。

参照実施例３０

２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８．６８ｇ、４２．３４mmol）、モルホリン（８．１１mL、２．２当量）及びメタノール（１５０mL）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、水で洗浄して、標記化合物を白色の固体（１１．０４ｇ、１００％）として得た。
δH (400 MHz, d-6 DMSO) 8.30 (1H, d, J 5.6), 7.40 (1H, d, J 5.6), 3.90 (4H, t, J 4.9), 3.74 (4H, t, J 4.9)。

参照実施例３１

２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
無水ＴＨＦ（５０mL）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、３．９１mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．６８mL、４．５３mmol）を加え、得られた混合物を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン類中の２．５M、１．９mL、４．７５mmol）を滴下し、得られた懸濁液を１時間かけて−３０℃に温まるにまかせた。反応混合物を−７８℃に冷却し、ＤＭＦ（０．７mL、９．０４mmol）で処理し、次に室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＨＣｌの水溶液（０．５M）を加え、混合物を更に３０分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過により回収し、水で２回洗浄し、次に減圧下で７０℃にて３時間乾燥させた。標記化合物を淡黄色の固体（１．０ｇ、９０％）として得た。
NMR δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 3.77 (m, 4 H), 3.95 (m, 4 H), 8.29 (s, 1 H) 及び 10.21 (s, 1 H)。

参照実施例３２

（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノール
無水ＴＨＦ（１００mL）及びＩＭＳ（７０mL）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（３．２ｇ、１１．３１mmol）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４７ｇ、１２．４２mmol）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に分配した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水で粉砕して、標記化合物を白色の固体（２．９ｇ、９１％）として得た。
NMR δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 3.75 (m, 4 H), 3.89 (m, 4 H), 4.81 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 5.96 (t, J = 5.0 Hz, 1 H) 及び 7.22 (s, 1 H)。

参照実施例３３

６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
無水ＤＣＭ（３０mL）中の（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノール（１．４６ｇ、５．１１mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．７４ｇ、６．６４mmol）及び四臭化炭素（２．０３ｇ、６．１３mmol）を０℃で加えた。得られた褐色の溶液を室温で５時間撹拌した後、更なる量のトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素（０．４ｇ及び０．３４ｇ、それぞれ）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃを加えた。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、風乾して、標記化合物を白色の固体（０．８２ｇ、４６％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋３４８．１（^７９Ｂｒ）３５０．１（^８１Ｂｒ）

参照実施例３４

［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−メタノール
参照実施例２の一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（１．２ｇ、４０％）として得た。
NMR δ_H (300 MHz, DMSO-d₆) 3.83 (m, 4 H), 4.00 (m, 4 H), 4.85 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 5.92 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 2 H), 7.90 (dd, J = 2.7, 11.5 Hz, 1 H) 及び 11.30 (bs, 1 H)。

参照実施例３５

トルエン−４−スルホン酸２−［６−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチルエステル
無水ＴＨＦ（２０mL）及びＤＭＦ（５mL）中の［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−メタノール（０．５４ｇ、１．４１mmol）の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁分散、０．３４ｇ、８．５mmol）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。次に塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．０８ｇ、５．６６mmol）を加え、反応混合物を４０℃で３時間加熱した。得られた溶液をＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（０．６０ｇ、６２％）として得た。
NMR δ_H (300 MHz, CDCl₃) 2.35 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.89 (m, 4 H), 4.01 (m, 4 H), 5.33 (s, 2 H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.34 (m, 3 H), 7.63 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.81-7.86 (m, 3 H) 及び 7.98 (dd, J = 10.6, 2.5 Hz, 1 H)。

参照実施例３６

８−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
ＤＭＦ（２０mL）の６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、２．８７mmol）の溶液に、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（１．０６mL、８．６２mmol）及び炭酸セシウム（１．８ｇ、５．７５mmol）を加えた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を橙色の固体（０．９７ｇ、８２％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４１１．２

参照実施例３７

１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−オン
１，４−ジオキサン（１６mL）中の８−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（０．９７ｇ、２．３６mmol）の溶液に、濃ＨＣｌ（２４mL）をゆっくりと加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨの水溶液（５０％ w/v）の注意深い添加により、ｐＨを１２に調整した。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、次に減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体（０．９ｇ、１００％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋３６７．３

参照実施例３８

［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピルメチル−アミン
１，２−ジクロロエタン（３mL）中の１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−オン（０．２ｇ、０．５４５mmol）の溶液に、シクロプロパンメチルアミン（７１μL、０．８１２mmol）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１５ｇ、０．７１mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で１７時間撹拌し、次に水及びＤＣＭで希釈した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、次に減圧下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体（０．１０ｇ、４４％）として得た。
［Ｍ］^＋４２２．３

参照実施例３９

４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロエタン（１０mL）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１００mg、０．３５２mmol）の懸濁液に、１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１０mg、０．３７６mmol）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１３mg、０．５３３mmol）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、Isolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（９８mg、５３％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５２４．３

参照実施例４０

９−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用した方法にしたがって、１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを４−エトキシ−４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１１０mg、６０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５２４．３

参照実施例４１

７−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−１−オン
ＤＣＭ（６mL）中の１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５０mg、０．６２４mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３mL）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物をIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３に溶解し、２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−１−オンを無色の油状物として得た。ジクロロエタン（１３mL）中の２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−１−オン（０．６２４mmol）の懸濁液に、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１３０mg、０．４５８mmol）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４６mg、０．６８９mmol）を加え、得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、Isolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（９３mg、５０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４０８．２

参照実施例４２

６−（４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
方法Ａ：
［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピルメチル−アミンの調製で使用した方法にしたがって、アゼチジン塩酸塩をシクロプロパンメチルアミンの代わりに使用して調製した。標記化合物を橙色の固体（１０２mg、５７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４０８．２

方法Ｂ：
４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用した方法にしたがって、４−アゼチジン−１−イル−ピペリジンを４−エトキシ−４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物をオフホワイトの固体（２１９mg、４８％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４０８．２

参照実施例４３

［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミン
［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピルメチル−アミンの調製で使用した方法にしたがって、シクロプロピルアミンをシクロプロパンメチルアミンの代わりに使用して調製した。標記化合物を淡黄色の固体（３８mg、１７％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４０８．２

参照実施例４４

２−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（４mL）中の６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０mg、０．４３mmol）の溶液に、（Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（８１mg、０．６４２mmol）及び炭酸カリウム（１１７mg、０．８４７mmol）を加えた。得られた混合物を室温で１７時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物を水で粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体（１３０mg、７７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋３９４．３

参照実施例４５

２−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩を、（Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンの代わりに使用して調製した。標記化合物を黄褐色の固体（２０９mg、８４％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４９４．３

参照実施例４６

５−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（５mL）中の６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１７５mg、０．５０mmol）の溶液に、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（１６０mg、０．７５４mmol）及び炭酸カリウム（１３６mg、０．９８４mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次に水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を単離し、次にブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（２１８mg、９０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４８０．３

参照実施例４７

３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
方法Ａ：
５−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用した方法にしたがって、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を黄褐色の固体（１０３mg、７４％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４８０．３

方法Ｂ：
４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用した方法にしたがって、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−エトキシ−４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物をクリーム色の固体（２４５mg、５８％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４８０．３

参照実施例４８

８−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用した方法にしたがって、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩を、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を褐色の固体（１０４mg、７１％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５０８．３

参照実施例４９

７−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用した方法にしたがって、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩を、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を淡黄色の油状物（９６mg、６７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４９４．３

参照実施例５０

５−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（２０mL）中の２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、４．２mmol）の溶液に、臭化ベンジルを加え、混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた黒色の油状物をＭｅＯＨ（５０mL）で溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、３２．０mmol）を１０分間かけてゆっくりと加え、次に混合物を２．５時間加熱還流した。室温に冷ました後、反応混合物を減圧下濃縮した後、ＥｔＯＡｃ及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。有機層を単離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、標記化合物をクリーム色の固体（０．７８ｇ、５９％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋３１７．２

参照実施例５１

オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＩＭＳ（２０mL）中の（５−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７７７mg、２．４６mmol）の溶液に、水酸化パラジウム担持炭（５％、５０mg）を加え、混合物を水素雰囲気下で室温にて１０時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を麦わら色の油状物（５５０mg、９９％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋２２７．３

参照実施例５２

５−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
８−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンの調製で使用した方法にしたがって、オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１５３mg、９０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４９４．１

参照実施例５３

５−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
上記参照実施例２の一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を黄色の油状物（１０５mg、５１％）として得た。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.46 (s, 9 H), 1.71-1.85 (m, 2 H), 1.96-2.19 (m, 3 H), 2.21-2.31 (m, 2 H), 2.40-2.50 (m, 1 H), 2.71-2.92 (m, 2 H), 3.32-3.41 (m, 1 H), 3.45-3.58 (m, 1 H), 3.80 (d, J = 9.80 Hz, 2 H), 3.92 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.08 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 7.13-7.18 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.96 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1 H) 及び 8.32 (bs, 1 H)。

参照実施例５４

（３ａＳ，７ａＲ）−５−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
及び
（３ａＲ，７ａＳ）−５−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
鈴木カップリングの後、二つの鏡像異性体をChiralpak（登録商標）IAカラム（２５０×２０mm i.dカラム粒径５μm、２５４nm ＵＶ検出、流速９mL／分）を使用し、０．１％ジエチルアミンを含有する１００％ＥｔＯＨで溶離するキラルＨＰＬＣにより分離した。溶離溶媒４mL（注入量１５００μL、感度０．０４）に溶解した１００mgから標記化合物を二つの異なる鏡像異性体として得た。両方の鏡像異性体は、ラセミ混合物に関して得られたものと等しい解析データを有する。

参照実施例５５

２−クロロ−６−［（Ｒ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
５−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用した方法にしたがって、（Ｒ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンを、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（９０mg、６１％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋３９４．０

参照実施例５６

４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン
ジクロロエタン（８０mL）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．７５ｇ、８．８８mmol）の溶液に、アゼチジン（０．６ｇ、１０．５３mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．９ｇ、１８．４４mmol）を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭに分配し、層を分離した。有機層をＤＣＭでさらに抽出し、合わせた水層を減圧下で濃縮した。得られた白色の半固体をＤＣＭに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。層を完全に混合し、有機層を単離し、水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の固体（２．０ｇ、９５％）として得た。ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：４）を使用して、４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４００mg、１．６７mmol）のＢＯＣ脱保護により標記化合物を黄色の油状物（１８５mg、７９％）として得た。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.04-1.16 (m, 2 H), 1.68 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.98-2.08 (m, 3 H), 2.55 (td, J = 12.1, 2.6 Hz, 2 H), 3.06 (dt, J = 12.8, 3.6 Hz, 2 H) 及び 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 4 H)。

参照実施例５７

１−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（４mL）中の３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（２１２mg、１．０mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２０８μL、１．５mmol）及びトリフルオロ酢酸無水物（１６９μL、１．２mmol）を０℃で加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＤＣＭ（４mL）中の３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、ＴＦＡ（１mL）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を無色の油状物（２１２mg、６６％）として得た。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.92-2.04 (m, 2 H), 2.27 (m, 2 H), 3.40 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 4.22 (m, 2 H), 4.47 (d, J = 14.6 Hz, 1 H); 8.68 (bs, 1 H) 及び 8.90 (bs, 1 H)。

参照実施例５８

１−［８−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
ＴＨＦ（５mL）中の１−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノントリフルオロ酢酸塩（１０６mg、０．３３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１６１μL、１．１６mmol）及び６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００mg、０．２９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９８mg、７１％）を白色の固体として得た。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.67-1.73 (m, 2 H), 1.98-2.06 (m, 2 H), 3.11 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.28 (bs, 1 H), 3.34 (bs, 1 H), 3.48 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.80-3.85 (m, 4 H), 3.95-4.00 (m, 4 H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1 H) 及び 7.13 (s, 1 H)。

参照実施例５９

８−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピルメチル−アミンの調製で使用した方法にしたがって、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをシクロプロパンメチルアミンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１８４mg、４５％）として得た。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.22-1.31 (m, 2 H), 1.51 (m, 9 H), 1.72 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H), 2.18 (m, 2 H), 2.68 (m, 1 H), 2.90 (m, 3 H), 3.42 (m, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.84 (s, 4 H), 3.98 (m, 4 H) 及び 7.11 (s, 1 H)。

参照実施例６０

２−クロロ−６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（２５４mg）、１−シクロプロピル−ピペラジンジ−ＨＣｌ（２６４mg）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６１９mg）及びトリメチルオルトギ酸（９６８μL）の混合物を、無水１，２−ジクロロエタン（２５mL）中で室温にて１２時間撹拌し、次にジクロロメタン（５０mL）で希釈し、５０％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、溶媒を減圧下で除去して、残留物を得て、それを、フラッシュシリカクロマトグラフィーを使用して精製して、標記化合物（２１７mg）をもみ革色の固体として得た。
δ_H(400 MHz, CDCl₃) 0.37 (m, 4H); 1.51 (m, 1H); 2.59 (m, 8H); 3.63 (s, 2H); 3.77 (m, 4H); 3.85 (m, 4H); 7.02 (s, 1H)。

参照実施例６１

２−クロロ−６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（２５４mg）と１−シクロプロピルピペラジンジ−ＨＣｌ（３５２mg）の混合物を、２−クロロ−６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンに関して記載された還元的アミノ化条件下で反応させて、標記化合物（２７９mg）を白色の固体として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 0.40 (m, 4H); 1.65 (m, 4H); 2.63 (m, 8H); 3.81 (s, 2H); 3.86 (m, 4H); 4.01 (m, 4H); 7.18 (s, 1H)。

参照実施例６２

１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
無水ジクロロメタン（２７０mL）中のメチル−２−アミノチオフェン−３−カルボキシラート（１０．０ｇ、６３．７mmol）の−７８℃に冷却した撹拌溶液に、クロロスルホニルイソシアナート（７．６mL、８７．２mmol）を２５分間かけて滴下した。温度を室温に温め、４０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。得られた粗固体を、６M塩酸（２５０mL）で処理し、１００℃で３５分間加熱した。冷却した反応混合物を固体の炭酸ナトリウムでｐＨ３に中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１３．５ｇ）を得た。

２−プロパノール（１００mL）中の３−ウレイド−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１３．５ｇ、６７．５mmol）の撹拌懸濁液に、水（４０mL）中の水酸化ナトリウム（５．５ｇ、１３７．５mmol）を加えた。混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。冷却した反応混合物を２M水酸化ナトリウム溶液（１００mL）に注ぎ、濃塩酸を注意深く加えることによりｐＨ３に酸性化した。沈殿物を減圧下で濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（８．８３ｇ）を得た。

参照実施例６３

２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンから、１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンに関して記載された同様の手順を使用して調製した。

参照実施例６４

７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン
ＤＣＥ（１０mL）中の２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩（１００mg、０．３８１mmol）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％ w/w、４０μL、０．５３７mmol）の水溶液を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２１mg、０．５７１mmol）を加え、撹拌を１時間続けた。水を反応混合物に加えた後、Isolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。ＤＣＭ（５mL）中の７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、ＴＦＡ（１mL）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、標記化合物を無色の油状物（４５mg、８４％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.81 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.28 (m, 2 H), 3.22 (bs, 4 H) 及び 3.38 (bs, 2 H)。

参照実施例６５

１−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−エタノン
ＤＣＭ（３mL）中の２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（７０mg、０．３０９mmol）の溶液に、アセチルクロリド（３２μL、０．４５０mmol）及びトリエチルアミン（５４μL、０．５２６mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、ＤＣＭ（３mL）中の７−アセチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。７−アセチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、ＴＦＡ（１mL）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、標記化合物を無色の油状物（４１mg、７９％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.69-1.79 (m, 2 H), 1.78-1.83 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 3.32-3.37 (m, 2 H), 3.39-3.45 (m, 2 H) 及び 3.37-3.57 (m, 4 H)。

参照実施例６６

３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水ＤＭＦ（５mL）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．５ｇ、１２．５５mmol）の溶液に、クロロトリメチルシラン（１．９５mL、１５．３７mmol）及びトリエチルアミン（４．１８mL、３０．０mmol）を加えた。得られた乳濁した混合物を８０℃で１７時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−トリメチルシラニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の油状物（１．８６ｇ、５５％）として得た。アセトニトリル（８０mL）中の４−トリメチルシラニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．８６ｇ、６．８５２mmol）の溶液に、Selectfluor（商標）（２．７ｇ、７．６２２mmol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（１．１３ｇ、７６％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.46-1.54 (s, 9 H), 2.42-2.65 (m, 3 H), 3.19-3.33 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H) 及び 4.83 (dt, J = 47.8, 7.8 Hz, 1 H)。

参照実施例６７

（±）−（cis）−４−アゼチジン−１−イル−３−フルオロ−ピペリジン
７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナンの調製で使用した方法にしたがって、３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをホルムアルデヒドの代わりに、アゼチジンを２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩の代わりに使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（２０５mg、５６％）として得た。

ＤＣＭ（３mL）中の生成物にＴＦＡ（１mL）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、標記化合物を無色の油状物（２０５mg、５６％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.40-1.57 (m, 2 H), 2.01-2.24 (m, 3 H), 2.48-2.72 (m, 2 H), 3.06-3.12 (m, 1 H), 3.18-3.34 (m, 5 H) 及び 4.48 (d, J = 50.0 Hz, 1 H)。

参照実施例６８

（±）−４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
ＤＣＥ（１１mL）中の４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（１００mg、０．３８９mmol）の溶液に、アゼチジン（３３mg、０．５７８mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３２mg、０．６２３mmol）を加え、撹拌を２時間続けた。水を反応混合物に加えた後に、Isolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、標記化合物を無色の油状物（１０２mg、８８％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋２９９．２

参照実施例６９

（±）−（cis）−４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド及び
（±）−（trans）−４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド
無水ＤＭＦ（１３mL）中の４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（０．６６ｇ、２．２１mmol）の溶液に、ホルムアミド（３７０μL、９．３２mmol）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドの溶液（２５％ w/w、３３０μL、１．４４mmol）を、加熱を２時間続けながら加えた。反応混合物を室温に冷却し、次にIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、４−アゼチジン−１−イル−３−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。ＤＣＭ（４０mL）中の４−アゼチジン−１−イル−３−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、ＴＦＡ（５mL）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、標記化合物の１：１ cis：trans混合物を無色の油状物（２８０mg、６９％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋１８４．３

参照実施例７０

（±）−（cis）−（４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−３−イル）−メタノール及び
（±）−（trans）−（４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−３−イル）−メタノール
無水ＤＣＭ（１０mL）中の４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（３７３mg、１．２５mmol）の溶液に、ヘキサン類中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（１M、３．８mL、３．８mmol）を−７０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を−１０℃に９０分間かけて温まるにまかせて、次に室温で１５分間撹拌した。水を反応混合物に加えた後、Isolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、４−アゼチジン−１−イル−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。ＤＣＭ（１０mL）中の４−アゼチジン−１−イル−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、ＴＦＡ（１mL）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、標記化合物の１：１ cis：trans混合物を無色の油状物（１８８mg、８８％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋１７１．１

参照実施例７１

２−クロロ−６−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
ＤＣＥ（７mL）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（７２mg、０．２５４mmol）の溶液に、７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン（４５mg、０．３２１mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８１mg、０．３８２mmol）を加え、撹拌を３時間続けた。反応混合物に水を加え、得られた溶液をIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、所望の生成物をＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物（３１mg、３０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４０８．２

参照実施例７２

１−［２−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル］エタノン
２−クロロ−６−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製で使用された方法にしたがって、１−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−エタノンを７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナンの代わりに使用して調製した。標記化合物を無色の固体（４７mg、６１％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４３６．５

参照実施例７３

（±）−（cis）−４−アゼチジン−１−イル−１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸アミド及び
（±）−（trans）−４−アゼチジン−１−イル−１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸アミド
２−クロロ−６−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−３−カルボン酸アミドを７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナンの代わりに使用して調製した。標記化合物をカラムクロマトグラフィーにより分離した。
（±）−（cis）−４−アゼチジン−１−イル−１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸アミド：褐色の固体（６２mg、１０％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.51-1.73 (m, 2 H), 2.00-2.12 (m, 3 H), 2.15 (dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 1 H), 2.22-2.30 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.93 (bd, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.16-3.28 (m, 4 H), 3.56 (dt, J = 11.3, 2.3 Hz, 1 H), 3.76-3.88 (m, 6H), .93-3.98 (m, 4 H), 5.46-5.51 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H) 及び 9.07 (bs, 1 H)。

（±）−（trans）−４−アゼチジン−１−イル−１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸アミド：白色の固体（１５３mg、２５％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.48-1.54 (m, 1 H), 1.78-1.83 (m, 1 H), 1.98-2.06 (m, 2 H), 2.30-2.35 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.53-2.60 (m, 2 H), 2.72 (m, 1 H), 2.91 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1 H), 3.20-3.27 (m, 4 H), 3.79 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.84 (m, 4 H), 3.94-3.99 (m, 4 H), 5.46 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H) 及び 7.75 (bs, 1 H)。

参照実施例７４

６−（（cis）−４−アゼチジン−１−イル−３−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
２−クロロ−６−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製で使用された方法にしたがって、（cis）−４−アゼチジン−１−イル−３−フルオロ−ピペリジンを７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナンの代わりに使用して調製した。標記化合物を黄褐色の固体（２８４mg、５７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４２６．５

参照実施例７５

（±）−［（cis）−４−アゼチジン−１−イル−１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール及び
（±）−［（trans）−４−アゼチジン−１−イル−１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール
２−クロロ−６−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製で使用される方法にしたがって、（４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−３−イル）−メタノールを７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナンの代わりに使用して調製した。標記化合物をカラムクロマトグラフィーにより分離した。
［（cis）−４−アゼチジン−１−イル−１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール：褐色の固体（８３mg、１９％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.61 (m, 1 H), 1.81 (m, 1 H), 2.04-2.12 (m, 4 H), 2.12-2.19 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.79 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.00 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.18-3.37 (m, 4 H), 3.59-3.74 (m, 3 H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.98 (m, 4 H), 4.40 (t, J = 10.6 Hz, 1 H) 及び 7.11 (s, 1 H)。

［（trans）−４−アゼチジン−１−イル−１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール：褐色の固体（４２mg、９％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.61 (m, 2 H), 1.81 (m, 1 H), 2.04-2.12 (m, 3 H), 2.12-2.19 (m, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 2.79 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 3.18-3.37 (m, 4 H), 3.59-3.74 (m, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.98 (m, 4 H) 及び 7.11 (s, 1 H)。

参照実施例７６

２−クロロ−６−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
２−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸tert−ブチルエステルを、２−クロロ−６−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、２，７−ジアザ−スピロ［３．５］−ノナン−７−カルボン酸tert−ブチルエステルを７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナンの代わりに調製した。次いで、２−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸tert−ブチルエステルをＢＯＣ脱保護して、標記化合物を淡黄色の油状物（２８７mg、５８％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋３９４．３

参照実施例７７

２−クロロ−６−（７−メタンスルホニル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
無水ＤＣＭ（３mL）中の２−クロロ−６−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７１mg、０．１８mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１６０μL、１．４６mmol）及び無水ＤＣＭ（０．５mL）中のメタンスルホニルクロリドの溶液（１７μL、０．２２mmol）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＤＣＭ及びブラインで希釈した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物（５５mg、６５％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４７２．３

参照実施例７８

２−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ジメチルアミド
２−クロロ−６−（７−メタンスルホニル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、ジメチルカルバモイルクロリドをメタンスルホニルクロリドの代わりに使用して調製した。標記化合物を黄色の油状物（３９mg、４２％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４６５．４

参照実施例７９

２−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸メチルエステル
２−クロロ−６−（７−メタンスルホニル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、クロロギ酸メチルをメタンスルホニルクロリドの代わりに使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（２０mg、２８％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４５２．４

参照実施例８０

（Ｒ）−８−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン
４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オンの調製で使用した方法にしたがって、（Ｒ）−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオンを３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オンの代わりに使用して調製した。標記化合物をクリーム色の固体（２３mg、２９％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４３７．２

参照実施例８１

７−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン
４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オンの調製で使用した方法にしたがって、３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンを３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（２８mg、５２％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋３９６．３

参照実施例８２

４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−ピペリジン
ＤＣＥ（５０mL）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、５．０mmol）の溶液に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（７１２mg、５．５mmol）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５９ｇ、７．５mmol）を加え、撹拌を１７時間続けた。反応混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の固体（１．２ｇ、８８％）として得た。ＤＣＭ（４mL）中の４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５５２mg、２．０mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２mL）を加え、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、標記化合物を淡黄色の固体（２７１mg、７７％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.16-1.27 (m, 2 H), 1.63-1.72 (m, 2 H), 2.14-2.23 (m, 1 H), 2.54-2.62 (m, 2 H), 3.09 (dt, J = 12.7, 3.9 Hz, 2 H) 及び 3.46-3.57 (m, 4 H)。

参照実施例８３

４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−ピペリジン
４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−ピペリジンの調製で使用した方法にしたがって、３−フルオロアゼチジンを３，３−ジフルオロアゼチジンの塩酸塩の代わりに調製した。標記化合物を無色の油状物（１８０mg、３９％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.13-1.24 (m, 2 H), 1.64 (dd, J = 12.6, 4.3 Hz, 2 H), 2.16-2.23 (m, 1 H), 2.82-2.91 (m, 2 H), 3.01-3.14 (m, 2 H), 3.59-3.67 (m, 2 H), 3.78-3.95 (m, 2 H), 5.10 (dm, J = 55.8 Hz, 1 H)。

参照実施例８４

２−クロロ−６−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
２−クロロ−６−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−ピペリジンを７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１１５mg、７４％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４４４．４

参照実施例８５

２−クロロ−６−（６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−９−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
２−クロロ−６−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デカン二塩酸塩を７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（７６mg、５３％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４０８．５

参照実施例８６

（Ｒ）−７−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン
２−クロロ−６−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製で使用された方法にしたがって、（Ｒ）−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オンを、７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（７１mg、５０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４１０．５

参照実施例８７

７−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オンの調製で使用した方法にしたがって、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１１５mg、８４％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋３９２．３

参照実施例８８

２−クロロ−６−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オンの調製で使用した方法にしたがって、５，６，７，８テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オンの代わりに使用して調製した。標記化合物を淡褐色の固体（５０mg、５２％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋３９１．３

参照実施例８９

２−クロロ−６−［４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
２−クロロ−６−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンを、７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（２０１mg、４７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４２６．１

参照実施例９０

１−ピペリジン−４−イル−アゼチジン−２−オン
無水ＴＨＦ（７５mL）中の４−（２−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．４ｇ、１２．０mmol）の溶液に、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミドの溶液（３M、６mL、１８mmol）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次に室温に温まるにまかせ、撹拌を７２時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃと塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の油状物（５９８mg、２０％）として得た。ＤＣＭ（６mL）中の４−（２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５９５mg、２．３４mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２mL）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、標記化合物を淡黄色の固体（３２５mg、９０％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.48-1.61 (m, 2 H), 1.83 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 2 H), 2.54-2.67 (m, 2 H), 2.86 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.10 (dt, J = 12.6, 3.5 Hz, 2 H), 3.22 (t, J = 4.0 Hz, 2 H) 及び 3.66 (m, 1 H)。

参照実施例９１

１−［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アゼチジン−２−オン
２−クロロ−６−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、１−ピペリジン−４−イル−アゼチジン−２−オンを７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナンの代わりに使用して調製した。標記化合物を淡黄色の固体（２０５mg、８１％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４２２．３

参照実施例９２

（±）−８−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オンの調製で使用した方法にしたがって、オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンをピペラジン−２−オンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（７９mg、６４％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４１０．２

参照実施例９３

（Ｒ）−４−（２−クロロ−アセチル）−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（２０mL）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７９５mg、３．６８mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１．５３mL、１１．０４mmol）を加えた。得られた混合物を０℃に冷却した後、クロロアセチルクロリド（３２５μL、４．０５mmol）を滴下した。混合物を室温に温め、５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を回転異性体の混合物（７１０mg、６６％）である無色の油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.48 (s, 9H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 1/2H), 3.60-3.74 (m, 21/2H), 3.96-4.16 (m, 31/2H), 4.22-4.30 (m, 1/2H), 4.32-4.40 (m, 1/2H) 及び 4.63 (bs, 1/2H)。

参照実施例９４

（Ｒ）−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（１６mL）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−アセチル）−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７１０mg、２．４５mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（３２６mg、２．９１mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を７５分間撹拌した後、ＡｃＯＨ（０．６mL）を加えた。得られた混合物を水とＤＣＭに分配し、水層をさらなるＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（５７０mg、９１％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.48 (s, 9H), 2.69 (td, J = 12.9, 3.0 Hz, 2H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.96-4.10 (m, 3H), 4.14 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.8 Hz, 1H) 及び 4.57 (m, 1H)。

参照実施例９５

（Ｒ）−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン
ＤＣＭ（５mL）中の（Ｒ）−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、ＴＦＡ（１mL）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物を、トルエンと共沸し、次にＳＣＸカラムにより精製して、標記化合物を無色の油状物（６０mg、７６％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 2.46-2.55 (m, 1H), 2.59-2.76 (m, 2H), 2.90-3.03 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.94-4.02 (m, 1H), 4.10 (s, 2H) 及び 4.42-4.48 (m, 1H)。

参照実施例９６

（Ｒ）−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
ジオキサン（５mL）中の（Ｒ）−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン（６０mg、０．３９mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１．５mL、ＴＨＦ中の１M溶液）を加えた。得られた混合物を８０℃で２．５時間加熱した後、^ｉＰｒＯＨ（０．５mL）、続いて飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（３mL）を加えた。更なるＮａ_２ＳＯ_４を加え、得られた混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた残留物をＮＨ_２カラムにより精製して、標記化合物を油状物（４０mg、７３％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2.17-2.30 (m, 2H), 2.36-2.47 (m, 2H), 2.61 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.92-2.99 (m, 2H), 3.23 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.61-3.75 (m, 2H) 及び 3.79-3.87 (m, 1H)。

参照実施例９７

（Ｒ）−８−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
（Ｓ）−４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−３−イソプロピル−ピペラジン−２−オンの調製で使用した方法にしたがって、（Ｒ）−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンを、（Ｓ）−３−イソプロピル−ピペラジン−２−オンの代わりに使用して調製した。標記化合物を淡黄色の固体（５７mg、６２％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４１０．３

参照実施例９８

（Ｓ）−８−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
（Ｓ）−４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−３−イソプロピル−ピペラジン−２−オンの調製で使用した方法にしたがって、（Ｓ）−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンを、（Ｓ）−３−イソプロピル−ピペラジン−２−オンの代わりに使用して調製した。標記化合物を淡黄色の固体（２１０mg、９０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４１０．３

参照実施例９９

（Ｒ）−８−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン
（Ｓ）−４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−３−イソプロピル−ピペラジン−２−オンの調製で使用した方法にしたがって、（Ｒ）−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンを、（Ｓ）−３−イソプロピル−ピペラジン−２−オンの代わりに使用して調製した。標記化合物を褐色の固体（７９mg、６９％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.96-2.03 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 2.78-2.85 (m, 2 H), 2.94 (m, 1 H), 3.48 (dd, J = 11.9, 7.7 Hz, 1 H), 3.63-3.68 (m, 1 H), 3.78-3.83 (m, 6 H), 3.92 (m, 1 H), 3.93-3.99 (m, 4 H), 4.05-4.18 (m, 2 H), 4.57 (m, 1 H) 及び 7.16 (s, 1 H)。

参照実施例１００

参照実施例１０１

５−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド
ＤＣＭ（４．５mL）中の５−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５０mg、０．５２mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．５mL）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（６mL）に溶解し、トリエチルアミン（０．４８mL、３．２８mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次にＤＣＭ（０．５mL）中のジメチルカルバモイルクロリド（５７μL、０．６１５mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（５５mg、２４％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2.51 (m, 2 H), 2.66-2.73 (m, 2 H), 2.76-2.80 (m, 2 H), 2.84 (s, 6 H), 3.17-3.24 (m, 2 H), 3.47-3.55 (m, 2 H), 3.82 (m, 4 H), 3.85 (s, 2 H), 3.94-3.99 (m, 4 H) 及び 7.12 (s, 1 H)。

参照実施例１０２

５−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸アミド
ＤＣＭ（４．５mL）中の５−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５０mg、０．５２mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．５mL）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（５mL）に溶解し、トリメチルシリルイソシアナート（１３９μL、１．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を無色の油状物（１８５mg、８４％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2.63 (m, 2 H), 2.71 (m, 2 H), 2.89-2.96 (m, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 3.57-3.67 (m, 2 H), 3.82-3.86 (m, 4 H), 3.89 (s, 2 H), 3.95-4.00 (m, 4 H), 4.32 (bs, 2 H) 及び 7.13 (s, 1 H)。

参照実施例１０３

（４Ｒ^＊，４ａＲ^＊）−１−メチル−ヘキサヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン
ジクロロメタン（１００mL）中の１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２．９６ｇ、３５．６mmol）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（８．５４ｇ、３９．１mmol）、続いてトリエチルアミン（５．４６mL、３９．１mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の液体（６．２７ｇ）として得た。

ジクロロメタン（３５mL）中の３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６．２７ｇ、３４．２mmol）の０^ｏＣに冷却した撹拌溶液に、ジクロロメタン（５０mL）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（８．６５ｇ、１．１当量）の溶液を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと５％炭酸カリウム溶液に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（±）７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．４３ｇ）を淡黄色の液体として得た。

エタノール（２０mL）中の（±）７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．４ｇ、１２．０６mmol）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（１．００ｇ、１５．６２mmol）及び塩化アンモニウム（８４０mg、１５．７９mmol）を加えた。得られた混合物を一晩加熱還流し、次に酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−４−アジド−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．９５ｇ）及び（３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３１２mg）を得た。

これらの位置異性体の構造をＣＯＳＹ−４／ＨＳＱＣ／ＮＯＥＳＹ／ＤＥＰＴ−Ｑ実験により確認した。

エタノール（５０mL）中の（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−４−アジド−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．９６ｇ、１２．２３mmol）の溶液に、窒素を流した。パラジウム（活性炭上の１０wt％）（〜３００mg）を加え、混合物に水素を流し、次に水素バルーン下で室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を蒸発させて、（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．７３ｇ）を得た。

ジクロロメタン（３０mL）中の（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．６４ｇ、１２．２２mmol）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．８７mL、１３．４１mmol）を加え、０℃に冷却した。クロロアセチルクロリド（０．９７mL、１２．１８mmol）を滴下した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンとブラインに分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−４−（２−クロロ−アセチルアミノ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．７０ｇ）を得た。

テトラヒドロフラン（３０mL）中の（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−４−（２−クロロ−アセチルアミノ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．７０ｇ、９．２３mmol）の０℃に冷却した撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、８３０mg、１．１当量）を少量ずつ加えた。混合物を室温に温め、６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンとブラインに分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−２−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３１ｇ）を得た。

ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−２−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（７００mg、２．７３mmol）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１８０mg、１．１当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にヨードメタン（０．１９mL、３．０５mmol）を加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。

混合物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−１−メチル−２−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（５１３mg）を得た。

ジクロロメタン中で、ジエチルエーテル中の２．０M ＨＣｌを使用してＢｏｃ保護基を除去することにより、標記化合物の塩酸塩をオフホワイトの泡状物（２９０mg）として得た。

参照実施例１０４

（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−６−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−１−メチル−ヘキサヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン
標記化合物を標準的な還元的アミノ化条件下、トリエチルアミンの存在下で（４Ｒ^＊，４ａＲ^＊）−１−メチル−ヘキサヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン塩酸塩を使用して調製して、オフホワイトの泡状物（４８mg）を得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.52 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.77 (t, J = 4.8, 4H), 8.81 (s, 2H), 3.91 (t, J = 4.8, 4H), 4.21 (m, 2H), 6.93 (s, 1H)。

参照実施例１０５

４−ピペラジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド
メタノール（１０mL）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５００mg、５．００mmol）と１−Ｂｏｃ−ピペラジン（９３０mg、５．００mmol）の混合物に、水（１mL）中のシアン化カリウム（３２５mg、５．００mmol）の溶液を０℃で滴下した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、４−（４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと未反応出発物質（１．１５ｇ）の１：１混合物を得た。粗混合物をメタノール（１０mL）に溶解し、１M 水酸化ナトリウム溶液（５mL、５．００mmol）を加え、続いて過酸化水素（水中の３０wt％溶液；２．５mL）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−カルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３０７mg）を得た。

ジクロロメタン中のジエチルエーテル中の２．０M ＨＣｌを使用してＢｏｃ保護基を除去することにより標記化合物の二塩酸塩を淡固体（２６０mg）として得た。

参照実施例１０６

４−［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド
標記化合物を標準的な還元的アミノ化条件下、トリエチルアミン存在下で４−ピペラジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド二塩酸塩を使用して調製して、オフホワイトの泡状物（４６mg）を得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.69 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 3.65-3.85 (m, 10H), 3.91 (t, J = 4.8, 4H), 5.11 (br s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 7.07 (s, 1H)。

参照実施例１０７

１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン
無水ＴＨＦ（２０mL）及び水（０．２mL）中のピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５ｇ、８．０５mmol）の撹拌溶液に、氷酢酸（１．４５mL、２４．２mmol）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７５８mg、１２．１mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、無色の油状物を得て、それをシリカクロマトグラフィーにより精製して、４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５４ｇ、２５％）を白色の固体として得た。参照実施例３のようにＢＯＣ脱保護を実施して、標記化合物（０．３０ｇ、８８％）を得た。

参照実施例１０８

２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン及び２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドから、参照実施例３９で記載された還元的アミノ化条件下で調製して、シリカクロマトグラフィー精製の後、標記化合物を白色の固体（１９０mg、６１％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４３９．４

参照実施例１０９

（±）−１−（２−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピペラジン
４−（２−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０１ｇ、５３％）を、４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと同様の方法で調製した。これを参照実施例３のようにＢＯＣ保護して、標記化合物を白色の固体（３７０mg、９８％）として得た。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃): 1.16 (d, 3H); 1.96 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 2.97 (m, 1H); 3.22 (m, 4H); 3.79 (m, 1H); 3.99 (m, 2H); 8.25 (bs, 1H)。

参照実施例１１０

（±）２−クロロ−６−［４−（２−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
１−（２−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピペラジンを、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドと参照実施例３９で記載された還元的アミノ化条件下で反応させて、シリカクロマトグラフィー精製の後、標記化合物を白色の固体として（１１０mg、４３％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４３９．２

参照実施例１１１

（±）−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピペラジン
トリエチルアミン（２．３７mL、１７．０３mmol）を含む無水ジクロロメタン（１５mL）中のテトラヒドロ−フラン−３−オール（１．０ｇ、１１．４mmol）に、メタンスルホニルクロリド（１２．５mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、ジクロロメタン（５０mL）で希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で蒸発させて、メタンスルホン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルを明橙色の油状物（１．６８ｇ、８９％）として得た。

無水アセトニトリル（５０mL）中のピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、５．３８mmol）、メタンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イルエステル（１．０７ｇ、６．４５mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（２．９６ｇ、２１．５mmol）の混合物を、還流条件下で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出して、シリカクロマトグラフィーの後、４−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物（０．５７ｇ、４１％）として得た。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃): 1.54 (s, 9H); 1.85-2.10 (m, 2H); 2.37-2.48 (m, 4H); 3.06 (m, 1H); 3.46 (m, 4H); 3.67-3.97 (m, 4H)。

４−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５７ｇ、２．２１mmol）を、参照実施例３のようにＢＯＣ保護して、標記化合物をガム状の残留物（２６４mg、７６％）として得た。

参照実施例１１２

（±）−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド及び１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル−ピペラジンから、参照実施例３９で記載された還元的アミノ化条件下で調製して、シリカクロマトグラフィーの後、標記化合物を白色の固体（２１７mg、６０％）として得た。
NMR δ_H(400 MHz, CDCl₃): 1.87 (m, 1H); 2.06 (m, 1H); 2.49-2.61 (bs, 8H); 3.01 (m, 1H); 3.64-4.02 (m, 14H); 7.19 (s, 1H)。

参照実施例１１３

２−クロロ−６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４mL）中の５−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（３９０mg；０．８１mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（６mL）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後すぐに揮発物を減圧下で除去した。ＳＣＸ−２による精製により標記化合物をオフホワイトの固体（２７３mg；８９％）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.72 (br s, 1H), 2.49-3.01 (m, 10H), 3.85-3.90 (m, 6H), 3.99-4.01 (m, 4H), 7.15 (s, 1H)。

参照実施例１１４

［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メチル−アミン
１，２−ジクロロエタン（２５mL）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１．０ｇ；３．５mmol）、４−Ｎ−Ｂｏｃ−４−Ｎ−メチルアミノピペリジン（１．０ｇ；４．７mmol）及びＡｃＯＨ（０．２mL）の撹拌した懸濁液に、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（１．０ｇ；４．７mmol）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後すぐにそれを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０mL）でクエンチし、Ｈ_２Ｏ（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００mL）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、黄色の泡状物（１．８４ｇ）を濃縮した。この泡状物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０mL）に溶解し、ＴＦＡ（１０mL）で室温にて一晩（１７時間）処理した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を２M ＨＣｌ（３０mL）に取り、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０mL）で洗浄した。水層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に抽出し、有機層を分離（疎水性フリット）し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を淡黄色の固体（１．１８ｇ；８８％）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.18-1.42 (m, 3H), 1.7-1.75 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.73-2.76 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.66-3.69 (m, 4H), 3.81-3.84 (m, 4H), 6.98 (s, 1H)。

参照実施例１１５

１−［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アゼチジン−３−オール
１，２−ジクロロエタン（３０mL）中の１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１．２ｇ；６．０mmol）、３−ヒドロキシアゼチジン（０．４３ｇ；５．９mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（３．８１ｇ；１８．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０mL）でクエンチし、層を分離（疎水性フリット）し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物（９２６mg；３．６mmol）をＢｏｃ脱保護（ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）し、揮発物の蒸発後、１−ピペリジン−４−イル−アゼチジン−３−オールトリフルオロアセタートを高粘度な油状物として得た。

１，２−ジクロロエタン（２０mL）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１．１３ｇ；４．０mmol）の撹拌した懸濁液に、ＴＨＦ（５mL）中の１−ピペリジン−４−イル−アゼチジン−３−オールトリフルオロアセタート（３．６mmol）の溶液を、続いてＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（２．１２ｇ；１０．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌し、生成物を酸／塩基抽出により単離した。ＩＳＣＯによる精製により標記化合物を白色の固体（０．５０ｇ；３０％）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.30-1.47 (m, 2H). 1.60-1.80 (m, 3H), 2.04-2.21 (m, 3H), 2.81-2.90 (m, 4H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.84-3.87 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 4.47 (quintet, J = 5.6, 1H), 7.15 (s, 1H)。

参照実施例１１６

［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＥ（１５０mL）中の（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５ｇ、３１．２mmol）の溶液に、テトラヒドロ−ピラン−４−オン（２．７mg、２７．１mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．６３ｇ、４０．７mmol）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物を水中の１０％ＮＨ_４ＯＨで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を無色の油状物（６．６０ｇ、９９％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋２４５．１

参照実施例１１７

１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−２−オン
ＤＣＭ（１００mL）中の［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６．６０ｇ、２７．０mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１１．３mL、８１．１mmol）、続いてクロロアセチルクロリド（３．６４ｇ、３２．４mmol）を滴下した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に分配した。有機層を単離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。ＴＨＦ（５０mL）中の得られた残留物の溶液に、水素化ナトリウム（１．６２ｇ、４０．６mmol）（鉱油中６０％）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次にＤＣＭと水に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、橙色の残留物を得た。残留物（７．６６ｇ、２７．０mmol）をジクロロメタン（１５mL）に溶解し、ＴＦＡ（１５mL）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに付し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離して、標記化合物を黄色の油状物（４．２６ｇ、８６％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋１８４．９

参照実施例１１８

４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−２−オン
ＤＭＦ（４mL）中の６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２００mg、０．５７mmol）の溶液に、１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−２−オン（１１６mg、０．６３mmol）及び炭酸カリウム（２３８mg、１．７２mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次に反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体（２１２mg、８２％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４５２．２

式（Ｉ）の化合物の調製
実施例１６−（４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を橙色のガム状物（１２．１mg、２４％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７．２
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.42-1.78 (m, 6 H), 2.16 (m, 4 H), 2.95 (m, 2 H), 3.33 (m, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 3.91 (m, 4 H), 4.08 (m, 4 H), 7.17 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 3.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.96 (dd, J = 10.9, 2.1 Hz, 1 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。

実施例２シクロプロピルメチル−｛１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体（５５mg、６７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５２１．３
NMR δ_H (400 MHz, CD₃OD) 0.16 (m, 2 H), 0.51 (m, 2 H), 0.94 (m, 1 H), 1.46 (m, 2 H), 1.90 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 2.14 (dt, J = 12.1, 2.2 Hz, 2 H), 2.48 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.56 (m, 1 H), 2.98 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.82 (m, 6 H), 4.03 (m, 4 H), 6.63 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 10.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 3.1 Hz, 1 H) 及び 7.44 (ddd, J = 8.8, 4.0, 0.8 Hz, 1 H)。

実施例３シクロプロピルメチル−｛１−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体（２１mg、１７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５２１．３
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 0.12 (m, 2 H), 0.49 (m, 2 H), 0.96 (m, 1 H), 1.43-1.54 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 2.18 (m, 2 H), 2.48-2.58 (m, 3 H), 2.97 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 3.83 (m, 2 H), 3.91 (m, 4 H), 4.07 (m, 4 H), 7.17 (ddd, J = 8.8, 2.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.96 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。

実施例４シクロプロピル−｛１−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（４０mg、６３％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７．３
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 0.38 (bs, 2 H), 0.47 (m, 2 H), 1.43-1.57 (m, 2 H), 1.96 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 2.11-2.22 (m, 3 H), 2.60-2.69 (m, 1 H), 2.95 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.82 (d, J = 1.0 Hz, 2 H), 3.87-3.92 (m, 4 H), 4.03-4.08 (m, 4 H), 7.15 (ddd, J = 8.8, 2.4, 1.0 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 3.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.95 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1 H) 及び 8.26 (bs, 1 H)。

実施例５６−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体（７１mg、９１％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４７５．３
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.60 (bs, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 2.07 (m, 1 H), 2.23 (bs, 2 H), 2.45 (bs, 2 H), 2.95 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.09 (m, 3 H), 3.87-3.95 (m, 6 H), 4.08 (m, 4 H), 7.29-7.34 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50-7.56 (m, 1 H), 8.18 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。

実施例６２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を褐色の固体（５５mg、６８％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４９３．３
NMR δ_H (400 MHz, CD₃OD) 1.34-1.45 (m, 1 H), 1.73-1.86 (m, 3 H), 2.04 (t, J = 10.3 Hz, 1 H), 2.14-2.24 (m, 2 H), 2.33-2.42 (m, 2 H), 2.89-2.94 (m, 1 H), 2.97-3.08 (m, 3 H), 3.78-3.83 (m, 4 H), 3.93 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.03 (m, 4 H), 6.58 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 3.0 Hz, 2 H) 及び 7.41 (ddd, J = 8.8, 4.0, 0.9 Hz, 1 H)。

実施例７２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（１mL）中のトルエン−４−スルホン酸２−［６−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチルエステル（１００mg、０．１４４mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１００mg、０．７２４mmol）及び（Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（３６mg、０．２８９mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、水及びＤＣＭを加えた。相を、疎水性フリットを使用して分離し、有機相を減圧下で濃縮した。

得られた残留物をジオキサン（１mL）及びＩＭＳ（１mL）に溶解し、ＮａＯＨ（１２M、１mL、１２mmol）の水溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液及びＤＣＭを加えた。相を、疎水性フリットを使用して分離し、有機相を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（３５mg、４９％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４９３．３
NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 1.21-1.31 (m, 1 H), 1.59-1.75 (m, 3 H), 1.87-1.96 (m, 1 H), 1.97-2.11 (m, 2 H), 2.14-2.31 (m, 2 H), 2.84 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.89-3.01 (m, 3 H), 3.82 (m, 4 H), 3.90 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.99 (m, 4 H), 7.30 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.42-7.45 (m, 3 H), 7.89 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1 H) 及び 11.28 (bs, 1 H)。

実施例８６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルメチル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用し、続いてＴＦＡ：ＤＣＭ（１：２）を使用してＢＯＣ脱保護することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体（２７mg、２８％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４６１．３
NMR δ_H (400 MHz, CD₃OD) 2.60-2.66 (m, 4 H), 2.78 (m, 4 H), 2.99-3.06 (m, 2 H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.92 (s, 2 H), 4.08 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 7.17-7.24 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 及び 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1 H)。

実施例９２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用し、続いてＴＦＡ：ＤＣＭ（１：５）を使用してＢＯＣ脱保護することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体（３６mg、３６％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４７９．３
NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 2.37 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.50-2.59 (m, 4 H), 2.67 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.77-2.83 (m, 2 H), 3.17 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.77 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.89 (s, 2 H), 3.90-3.95 (m, 4 H), 6.67 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 11.1, 8.8 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 2 H) 及び 11.23 (bs, 1 H)。

実施例１０２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ−［３，２−ｄ］ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンの代わりに使用し、続いてＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）を使用してＢＯＣ保護して調製した。標記化合物を白色の固体（３４mg、４７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４７９．３
NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 2.38 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 2 H), 2.53-2.61 (m, 4 H), 2.64-2.70 (m, 2 H), 2.78-2.85 (m, 2 H), 3.82 (m, 4 H), 3.90 (s, 2 H), 3.99 (m, 4 H), 7.30 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1 H), 7.40-7.46 (m, 3 H), 7.89 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1 H) 及び 11.29 (bs, 1 H)。

実施例１１６−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用し、続いてＴＦＡ：ＤＣＭ（１：３）を使用してＢＯＣ脱保護することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体（５７mg、５９％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４７５．３
NMR δ_H (400 MHz, CD₃OD) 1.74 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 2.73 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 3.18 (s, 4 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.97 (s, 2 H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 7.16-7.23 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.48 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1 H) 及び 7.88 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H)。

実施例１２６−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用し、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：５）を使用してＢＯＣ脱保護することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体（１８mg、１８％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４９３．３
NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 1.67 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 2.65-2.72 (m, 4 H), 2.99-3.11 (m, 5 H), 3.77 (m, 4 H), 3.84-3.95 (m, 6 H), 6.66 (m, 1 H), 6.99 (dd, J = 11.1, 8.8 Hz, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.41-7.47 (m, 2 H) 及び 11.24 (bs, 1 H)。

実施例１３６−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ−［３，２−ｄ］ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩を、（Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンの代わりに使用し、続いてＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）を使用してＢＯＣ保護して調製した。標記化合物を白色の固体（２９mg、４９％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４９３．１
NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 1.63 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 3.05 (s, 4 H), 3.81 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.94 (s, 2 H), 3.97 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 7.29 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.82-7.91 (m, 1 H) 及び 11.27 (bs, 1 H)。

実施例１４６−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用し、続いてＴＦＡ：ＤＣＭ（１：３）を使用してＢＯＣ脱保護することにより調製した。標記化合物をオフホワイトの固体（６８mg、６８％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４７９．２
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.70-1.76 (m, 2 H), 1.94-2.05 (m, 2 H), 2.32 (d, J = 10.6 Hz, 2 H), 2.78 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 2 H), 3.44 (bs, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.88-3.93 (m, 4 H), 4.07 (m, 4 H), 7.15 (m, 1 H), 7.28 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.94 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1 H) 及び 8.32 (bs, 1 H)。

実施例１６６−［（１Ｓ，５Ｓ）−１−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−６−イル）メチル］−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ−［３，２−ｄ］ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、（（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンの代わりに使用し、続いてＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）を使用してＢＯＣ保護して調製した。標記化合物を白色の固体（２７mg、３８％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４６５．３
NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 1.50 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 1.78 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 2.53 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1 H), 2.85 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1 H), 3.08 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.47 (s, 1 H), 3.56 (s, 1 H), 3.82 (m, 4 H), 3.97-4.13 (m, 6 H), 7.30 (ddd, J = 9.3, 2.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.39-7.46 (m, 3 H), 7.89 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1 H) 及び 11.28 (bs, 1 H)。

実施例１８６−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イルメチル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ−［３，２−ｄ］ピリミジンの調製で使用した方法にしたがって、２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩を（Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンの代わりに使用し、続いてＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）を使用してＢＯＣ保護して調製した。標記化合物を白色の固体（２７mg、４４％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４９３．３
NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 1.74 (bs, 4 H), 2.39 (bs, 4 H), 3.42 (bs, 4 H), 3.81 (m, 6 H), 3.97 (m, 4 H), 7.29 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.40-7.45 (m, 3 H), 7.88 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1 H) 及び 11.29 (bs, 1 H)。

実施例１９６−（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用し、続いてＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）を使用してＢＯＣ脱保護することにより調製した。標記化合物を褐色の固体（５０mg、４９％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７．３
NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 1.59 (t, J = 6.7 Hz, 6 H), 2.48 (s, 4 H), 2.74 (m, 3 H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.87 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 7.12 (ddd, J = 8.9, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.92 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1 H) 及び 8.38 (bs, 1 H)。

実施例２０６−（２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イルメチル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用し、続いてＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）を使用してＢＯＣ脱保護することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体（２１mg、２３％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４９３．３
NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 1.73-1.92 (m, 4 H), 2.43-2.59 (m, 2 H), 2.58-2.68 (m, 1 H), 2.66-2.77 (m, 1 H), 2.76-2.87 (m, 2 H), 2.90-3.08 (m, 3 H), 3.83-3.94 (m, 4 H), 3.96 (s, 2 H), 4.04-4.09 (m, 4 H), 7.15 (ddd, J = 10.1, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 10.1, 2.4 Hz, 1 H) 及び 8.41 (bs, 1 H)。

実施例２１２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：６）を使用する５−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルのＢＯＣ脱保護により調製した。標記化合物を白色の固体（８．３mg、７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４９３．２
NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 1.74-1.98 (m, 4 H), 2.20-2.29 (m, 2 H), 2.39-2.47 (m, 1 H), 2.50-2.63 (m, 2 H), 2.96 (td, J = 10.3, 5.6 Hz, 1 H), 3.08-3.16 (m, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.91 (m, 4 H), 4.05-4.10 (m, 4 H), 7.17 (ddd, J = 8.9, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 3.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.96 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1 H) 及び 8.26 (bs, 1 H)。

実施例２２２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［（３ａＳ，７ａＲ）−１−（オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：６）を使用する（３ａＳ，７ａＲ）−５−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルのＢＯＣ脱保護により調製した。標記化合物をベージュ色の固体として得た。

分析データは、ラセミ混合物に関して得られたものと同一である。

実施例２３２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［（３ａＲ，７ａＳ）−１−（オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：６）を使用する（３ａＲ，７ａＳ）−５−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルのＢＯＣ脱保護により調製した。標記化合物をベージュ色の固体として得た。

実施例２４２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−［（Ｒ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（９８mg、９２％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４９３．２
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.42 (m, 1 H), 1.70-1.90 (m, 3 H), 1.98-2.07 (m, 1 H), 2.14-2.23 (m, 2 H), 2.35-2.47 (m, 2 H), 2.92-2.97 (m, 1 H), 3.01-3.14 (m, 3 H), 3.88-3.96 (m, 6 H), 4.05-4.10 (m, 4 H), 7.17 (ddd, J = 8.9, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 3.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.93-7.98 (m, 1 H) 及び 8.30 (bs, 1 H)。

実施例２７４−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用し、続いてＴＢＡＦ：ＴＨＦ（１：１０）を使用してＴＢＤＭＳ脱保護し、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：２）を使用してＢＯＣ脱保護することにより調製した。標記化合物を白色の固体（３７mg、３８％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５２３．２
NMR δ_H (400 MHz, CD₃OD) 1.51-1.61 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 2.38 (s, 2 H), 2.56 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 2.72 (dt, J = 12.7, 4.6 Hz, 2 H), 2.83-2.92 (m, 2 H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 3.83 (m, 6 H), 4.05 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.59 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (m, 2 H) 及び 7.43 (ddd, J = 8.8, 4.0, 0.9 Hz, 1 H)。

実施例２８９−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用し、続いてＴＢＡＦ：ＴＨＦ（１：１０）を使用してＴＢＤＭＳ脱保護し、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：２）を使用してＢＯＣ脱保護することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体（５１mg、４６％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５２３．２
NMR δ_H (400 MHz, CD₃OD) 1.54-1.64 (m, 2 H), 1.97 (d, J = 13.7 Hz, 2 H), 2.50 (t, J = 11.0 Hz, 2 H), 2.67 (m, 4 H), 2.74 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.84 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.89 (s, 2 H), 4.05 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.60 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 10.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (m, 2 H) 及び 7.43 (ddd, J = 8.8, 4.0, 0.9 Hz, 1 H)。

実施例２９７−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−１−オン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体（４７mg、４１％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７．２
NMR δ_H (400 MHz, CD₃OD) 1.84 (d, J = 13.4 Hz, 2 H), 2.01 (ddd, J = 13.3, 9.8, 3.8 Hz, 2 H), 2.38 (t, J = 10.5 Hz, 2 H), 2.89-2.96 (m, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.90 (s, 2 H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.61 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.32 (m, 2 H) 及び 7.44 (ddd, J = 8.8, 4.0, 0.9 Hz, 1 H)。

実施例３１６−（４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体（９９mg、８４％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４８９．２
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.35-1.46 (m, 2 H), 1.71 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 2.01-2.12 (m, 3 H), 2.13-2.23 (m, 2 H), 2.93 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 4 H), 3.83 (s, 2 H), 3.91 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.08 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 7.27-7.34 (m, 3 H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.16 (m, 1 H) 及び 8.34 (bs, 1 H)。

実施例３２６−（４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用し、続いてＴＢＡＦ：ＴＨＦ（１：１０）を使用してＴＢＤＭＳ脱保護することにより調製した。標記化合物をクリーム色の油状物（７４mg、５０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７．２
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.31-1.43 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.99-2.09 (m, 3 H), 2.15 (m, 2 H), 2.90 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.17 (m, 4 H), 3.80 (s, 2 H), 3.84 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.02 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.87 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.96-7.05 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.33 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1 H) 及び 8.36 (bs, 1 H)。

実施例３３６−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用し、続いてＴＢＡＦ：ＴＨＦ（１：１０）を使用してＴＢＤＭＳ脱保護し、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：２）を使用してＢＯＣ脱保護することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体（２５mg、４５％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４６１．２
NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 1.57-1.62 (m, 2 H), 1.80-1.86 (m, 2 H), 2.25 (d, J = 10.2 Hz, 2 H), 2.64-2.70 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.82 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.98 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 7.18 (見掛t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.38-7.45 (m, 2 H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1 H) 及び 11.20 (bs, 1 H)。

実施例３４６−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用し、続いてＴＢＡＦ：ＴＨＦ（１：１０）してＴＢＤＭＳ脱保護し、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：２）を使用してＢＯＣ脱保護することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体（９１．８mg、７７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４７９．１
NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 1.74 (m, 2 H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.41 (d, J = 10.6 Hz, 2 H), 2.73 (d, J = 10.6 Hz, 2 H), 3.60 (bs, 2 H), 3.77 (d, J = 5.0 Hz, 4 H), 3.85 (s, 2 H), 3.92 (d, J = 5.0 Hz, 4 H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.32-7.40 (m, 1 H), 7.40-7.46 (m, 2 H) 及び 11.23 (bs, 1 H)。

実施例３５６−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルメチル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（３５mg、３７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４７９．２
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.85-1.97 (m, 2 H), 2.05-2.12 (m, 2 H), 2.77 (dd, J = 12.1, 2.5 Hz, 3 H), 3.16 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 3.23 (s, 2 H), 3.82 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 3.89-4.00 (m, 4 H), 4.07-4.12 (m, 4 H), 7.17 (ddd, J = 10.0, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1 H) 及び 8.33 (bs, 1 H)。

実施例３６６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を淡黄色の固体（８０mg、７４％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５４３．１
NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 0.28 (m, 2 H), 0.37-0.43 (m, 2 H), 1.59-1.65 (m, 1 H), 2.44 (m, 4 H), 2.56 (m, 4 H), 3.77 (s, 2 H), 3.81 (m, 4 H), 3.93 (m, 4 H), 7.43 (見掛t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.26 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1 H) 及び 12.44 (bs, 1 H)。

実施例３７４−［６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミド
一般的な鈴木カップリング方法Ｂを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（６８mg、５３％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５８２．３
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 0.36-0.48 (m, 4 H), 1.58-1.68 (m, 1 H), 2.54 (m, 4 H), 2.68 (m, 4 H), 2.73 (s, 6 H), 3.76 (s, 2 H), 3.90 (m, 4 H), 3.96 (m, 4 H), 7.14 (s, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) 及び 8.82 (bs, 1 H)。

実施例３８４−［６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド
一般的な鈴木カップリング方法Ｂを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（３７mg、２８％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５１８．３
NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.27 (m, 2 H), 0.40 (m, 2 H), 1.57-1.64 (m, 1 H), 2.43 (m, 4 H), 2.56 (m, 4 H), 3.76 (s, 2 H), 3.82 (t, J = 4.5 Hz, 4 H), 3.94 (t, J = 4.5 Hz, 4 H), 7.18 (bs, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 8.00 (bs, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.60 (m, 1 H) 及び 11.53 (bs, 1 H)。

実施例３９６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ｂを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（７５mg、６３％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５４３．４
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 0.38 (m, 2 H), 0.40-0.47 (m, 2 H), 1.59-1.66 (m, 1 H), 2.54 (m, 4 H), 2.67 (m, 4 H), 3.75 (s, 2 H), 3.88-3.93 (m, 4 H), 3.94-3.99 (m, 4 H), 7.14 (s, 1 H), 7.44 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H) 及び 8.62 (bs, 1 H)。

実施例４０６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（６５mg、６５％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４９３．３
NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 0.24-0.33 (m, 2 H), 0.37-0.42 (m, 2 H), 1.58-1.65 (m, 1 H), 2.44 (m, 4 H), 2.56 (m, 4 H), 3.76 (s, 2 H), 3.81 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.92 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 7.31 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.46 (見掛t, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1 H) 及び 11.31 (bs, 1 H)。

実施例４１６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ｂを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（５４mg、４４％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５５３．３
NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 0.27 (m, 2 H), 0.37-0.43 (m, 2 H), 1.58-1.65 (m, 1 H), 2.44 (m, 4 H), 2.48-2.64 (m, 4 H), 3.23 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 3.83 (m, 4 H), 3.87-3.98 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.08 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1 H) 及び 11.85 (bs, 1 H)。

実施例４２６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般的な鈴木カップリング方法Ｂを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（３９mg、３５％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４９３．３
NMR δ_H (400 MHz, CD₃OD) 0.37-0.42 (m, 2 H), 0.43-0.50 (m, 2 H), 1.63-1.70 (m, 1 H), 2.56 (m, 4 H), 2.69 (m, 4 H), 3.79-3.84 (m, 6 H), 3.95-4.00 (m, 4 H), 6.66 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 3.1 Hz, 1 H) 及び 7.43 (m, 2 H)。

実施例４３４−［６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
一般的な鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（３６mg、２４％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５００．１
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 0.39-0.49 (m, 4 H),1.65 (m, 1 H), 2.56 (m, 4 H), 2.69 (m, 4 H), 3.78 (s, 2 H), 3.89-3.94 (m, 4 H), 3.94-3.99 (m, 4 H), 7.15 (s, 1 H), 7.45-7.51 (m, 2 H), 8.30-8.34 (m, 2 H) 及び 8.73 (s, 1 H)。

実施例４４４−［６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
水（１．７mL）及びアセトニトリル（６mL）中の２−クロロ−６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（２１７mg）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（２５６mg）、ビス（トリフェニルホフィン）塩化パラジウム（１９mg）及び炭酸ナトリウム（１７５mg）の混合物を、マイクロ波反応器で１４０℃にて１時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（２０mL）で希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、溶媒を減圧下で除去して、フラッシュクロマトグラフィーを使用する精製の後、標記化合物（５９mg）を白色の固体として得た。
δ_H(400 MHz, CDCl₃) 0.43 (m, 4H); 1.56 (m, 1H); 2.58 (m, 4H); 2.71 (m, 4H); 3.80 (s, 2H); 3.95 (m, 4H); 4.02 (m, 4H); 7.28 (s, 1H); 7.56 (s, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.53 (br s,1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５００．３

実施例４５４−［６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
２−クロロ−６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２００mg）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（２７３mg）の混合物を、鈴木カップリング方法Ｂを使用して反応させ、標記化合物（５５mg）を白色の固体として得た。
δ_H(400 MHz, CDCl₃) 0.36 (m, 4H); 1.57 (m, 1H); 2.51 (br s, 4H); 2.63 (br s, 4H); 3.77 (s,2H); 3.85 (m, 4H); 4.02 (m, 4H); 7.29 (s, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.61 (t, 1H); 7.72 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 8.46 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５００．３。

実施例４６４−［６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド
鈴木カップリング方法Ｂにより調製して、標記化合物（５９mg）を白色の固体として得た。
δ_H(400 MHz, CDCl₃) 0.38 (m, 4H); 1.58 (m, 1H); 2.51-2.63 (m, 8H); 3.76 (s, 2H); 3.85 (m, 4H); 4.06 (m, 4H); 7.29 (s, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.49 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.46 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５１８．４

実施例４７６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
鈴木カップリング方法Ｂにより調製して、オフホワイトの泡状物（４６mg）を得た。
δ_H (400MHz, CDCl₃) 0.45 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 2.59 (br m, 4H), 2.72 (br m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.93 (t, J = 4.8, 4H), 4.10 (t, J = 4.8, 4H), 7.19 (dd, J = 1.8, 7.1, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 2.3, 8.9, 1H), 8.22 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４９３。

実施例４８６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
鈴木カップリング方法Ａにより調製して、黄色の固体（５３mg）を得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 0.40-0.50 (m, 4H), 1.64-1.70 (m, 1H), 2.60 (br s, 4H), 2.72 (br s, 4H, 3.86 (s, 2H), 3.94 (t, J = 4.8, 4H), 4.11 (t, J = 4.8, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.0, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0, 1H), 8.49 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５４３

実施例４９６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
鈴木カップリング方法Ａにより調製して、白色の泡状物（１４mg）を得た。
δ_H (400MHz, CDCl₃) 0.46 (m, 4H), 1.67 (m,1H), 2.60 (br m, 4H), 2.72 (br m, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.94 (t, J = 4.8, 4H), 4.11 (t, J = 4.8, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５４３。

実施例５０６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
鈴木カップリング方法Ａを使用して調製して、白色の固体（８０mg）を得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 0.44 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 2.60 (br s, 4H), 2.72 (br s, 4H), 2.76 (s, 6H), 3.87 (s, 2H), 3.93 (t, J = 4.8, 4H), 4.10 (t, J = 4.8, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.56 (t, J = 2.8, 1H), 7.68, (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.5, 1H), 8.70 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５８２．３１

実施例５１６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
鈴木カップリング方法Ａを使用して調製して、オフホワイトの固体（７２mg）を得た。
δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 0.28-0.31 (m, 2H), 0.40-0.44 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.42-2.60 (m, 8H), 3.23 (s, 3H), 3.83-3.87 (m, 6H), 4.00-4.03 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 11.88 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５５３。

実施例５２６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
鈴木カップリング方法Ａを使用して調製して、オフホワイトの固体（６３mg）を得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 0.31-0.41 (m, 4H), 1.54-1.60 (m, 1H), 2.50 (br s, 4H), 2.63 (br s, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.8, 4H), 4.06 (t, J = 4.8, 4H), 6.82-6.84 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 10.8 及び 8.8, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 8.13 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４９３。

実施例５３６−（１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
一般的なカップリング方法Ａを使用し、続いてＴＦＡ：ＤＣＭ（１：２）を使用してＢＯＣ脱保護し、ＴＢＡＦ：ＴＨＦ（１：１０）を使用してＴＢＤＭＳ脱保護することにより調製した。標記化合物をベージュ色の固体（３７mg、３２％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７．２
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.53-1.70 (m, 4 H), 1.67-1.84 (m, 4 H), 2.49 (m, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.84 (m, 6 H), 4.03 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.88 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.96-7.05 (m, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.34 (m, 2 H) 及び 8.35 (bs, 1 H)。

実施例５４２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
鈴木カップリング方法Ａを使用し、続いてＴＢＤＭＳ脱保護することにより調製した。標記化合物を白色の固体（１２mg、３３％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７．２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.84 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.35 (m, 4 H), 3.09 (s, 4 H), 3.80-3.90 (m, 4 H), 3.89 (s, 2 H), 3.98-4.03 (m, 4 H), 6.86 (m, 1 H), 7.02 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.33 (ddd, J = 8.8, 3.9, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.25 (bs, 1 H)。

実施例５５１−｛２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−エタノン
鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（１３mg、２３％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５３５．１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.76 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.83 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 3.23 (m, 4 H), 3.37 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.00 (s, 2 H), 4.05 (t, J = 4. 7 Hz, 4 H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.34-7.39 (m, 2 H) 及び 8.33 (bs, 1 H)。

実施例５６（３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−アゼチジン−１−イル−１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド
鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を褐色の固体（５５mg、７５％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５５０．２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.67 (m, 2 H), 2.00-2.12 (m, 3 H), 2.19 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1 H), 2.23-2.31 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.98 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.18-3.28 (m, 4 H), 3.52 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.77-3.91 (m, 6 H), 4.01 (t, J = 4.7 Hz, 4 H); 5.44 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.86 (m, 1 H), 7.02 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 8.26 (bs, 1 H) 及び 8.91 (bs, 1 H)。

二つの鏡像異性体をChiralpak（登録商標）IAカラム（２５０×２０mm i.dカラム粒径５μｍ、２５４nmＵＶ検出、流速１８mL／分）を使用するキラルＨＰＬＣにより分離した。０．１％ジエチルアミンを含有するtert−ブチルメチルエーテル中の２０％ＥｔＯＨで溶出した。溶出溶媒３mL（注入量５００μL、感度０．０４）に溶解した３２mgから標記化合物を二つの異なる鏡像異性体として得た：
鏡像異性体Ａ：第一溶出鏡像異性体；白色の固体；１１．４mg。
鏡像異性体Ｂ：第二溶出鏡像異性体；白色の固体；１３．２mg。
両方の鏡像異性体は、ラセミ混合物に関して得られたものと等しい解析データを有する。

実施例５７（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−４−アゼチジン−１−イル−１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド
鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（８４mg、４５％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５５０．２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.50-1.58 (m, 1 H), 1.78-1.88 (m, 1 H), 1.98-2.08 (m, 2 H), 2.39 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.56-2.74 (m, 3 H), 2.90 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.22-3.29 (m, 4 H), 3.83 (s, 2 H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.03 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 5.45 (s, 1 H), 6.89 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.86 (bs, 1 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。

二つの鏡像異性体をChiralpak（登録商標）IAカラム（２５０×２０mm i.dカラム粒径５μｍ、２５４nmＵＶ検出、流速１８mL／分）を使用するキラルＨＰＬＣにより分離した。０．１％ジエチルアミンを含むtert−ブチルメチルエーテル中の２０％ＥｔＯＨで溶出した。溶出溶媒３mL（注入量５００μL、感度０．０４）に溶解した５９mgにより標記化合物を二つの異なる鏡像異性体として得た；
鏡像異性体Ａ；第一溶出鏡像異性体；白色の固体；２２．６mg。
鏡像異性体Ｂ；第二溶出鏡像異性体；白色の固体；２６．９mg。
両方の鏡像異性体は、ラセミ混合物に関して得られたものと等しい解析データを有する。

実施例５８（±）−６−（（ｃｉｓ）−４−アゼチジン−１−イル−３−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（５６mg、４５％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５２５．１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.62 (m, 1 H), 1.81 (m, 1 H), 2.12 (m, 2 H), 2.33 (m, 2 H), 2.51 (dd, J = 29.3, 12.3 Hz, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 3.29 (m, 4 H), 3.84-3.89 (m, 4 H), 3.93 (s, 2 H), 4.03-4.08 (m, 4 H), 4.65 (d, J = 48.5 Hz, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 7.06 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.34-7.40 (m, 2 H) 及び 8.28 (bs, 1 H)。

実施例５９（±）−｛（trans）−４−アゼチジン−１−イル−１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メタノール
鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体（１９mg、３８％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５３７．２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.65 (m, 2 H), 1.91 (m, 1 H), 1.95-2.09 (m, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 2.81 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1 H), 2.86-2.93 (m, 1 H), 3.23-3.34 (m, 4 H), 3.58-3.66 (m, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.89 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.35 (ddd, J = 8.8, 3.8, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.23 (bs, 1 H)。

実施例６０（±）−｛（ｃｉｓ）−４−アゼチジン−１−イル−１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メタノール
鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体（６９mg、７１％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５３７．１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.62 (m, 1 H), 1.71-1.85 (m, 1 H), 1.98-2.18 (m, 5 H), 2.34-2.41 (m, 1 H), 2.82 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.04 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.16 (m, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 3.62-3.71 (m, 2 H), 3.76 (dd, J = 14.4, 1.1 Hz, 1 H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.03 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.40 (dd, J = 11.2, 9.8 Hz, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.35 (ddd, J = 8.9, 4.0, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.23 (bs, 1 H)。

実施例６１２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（７−メタンスルホニル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体（３３mg、４７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５７１．１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.90 (m, 4 H), 2.74 (s, 3 H), 3.11-3.21 (m, 8 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.94 (s, 2 H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.88 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.36 (ddd, J = 8.8, 3.9, 0.8 Hz, 1 H) 及び 8.24 (bs, 1 H)。

実施例６２２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ジメチルアミド
鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を無色の油状物（１３mg、２７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５６４．２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.75-1.80 (m, 4 H), 2.80 (s, 6 H), 3.13 (m, 8 H), 3.82-3.87 (m, 4 H), 3.95 (s, 2 H), 4.04 (m, 4 H), 6.88 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1 H) 及び 8.22 (bs, 1 H)。

実施例６３２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸メチルエステル
鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体（８mg、３５％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５５１．３
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.74 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 3.19 (s, 4 H), 3.37 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 3.67 (s, 3 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.97 (s, 2 H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.86 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.35 (m, 2 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。

実施例６４（Ｒ）−８−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン
鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体（１３mg、４７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５３６．１
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2.06-2.15 (m, 2 H), 2.73 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1 H), 2.97 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.83 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 3.88-3.96 (m, 4 H), 3.98 (s, 2 H), 4.03 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1 H), 4.30 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 6.67 (m, 1 H), 6.99 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1 H), 7.40-7.46 (m, 3 H), 8.17 (bs, 1 H) 及び 11.22 (bs, 1 H)。

実施例６５７−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン
鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（２５mg、５０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４９５．１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2.73 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.07 (m, 4 H), 3.82-3.88 (m, 6 H), 3.91 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.98-4.07 (m, 6 H), 6.89 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.35 (m, 2 H) 及び 8.23 (bs, 1 H)。

実施例６６６−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
鈴木カップリング方法Ｃを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（１０８mg、８０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５４３．２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.49 (m, 2 H), 1.70 (m, 2 H), 2.20 (m, 3 H), 2.91 (m, 2 H), 3.54 (見掛t, J = 11.9 Hz, 4 H), 3.82-3.87 (m, 6 H), 4.03 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.88 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.24-7.28 (m, 1 H), 7.30-7.37 (m, 2 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。

実施例６７６−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
鈴木カップリング方法Ｃを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体（９６mg、６１％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５２５．１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.41-1.52 (m, 2 H), 1.70 (m, 2 H), 2.21 (m, 3 H), 2.90 (m, 2 H), 3.54 (見掛t, J = 11.9 Hz, 4 H), 3.82 (s, 2 H), 3.90 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 7.25-7.34 (m, 3 H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 8.16 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.31 (bs, 1 H)。

実施例６８６−（６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−９−イルメチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
鈴木カップリング方法Ｃを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（３５mg、３６％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７．２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.50-1.84 (m, 8 H), 2.32 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 2.95 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.83-3.88 (m, 4 H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.88 (m, 1 H), 6.97-7.06 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.34 (m, 2 H) 及び 8.38 (bs, 1 H)。

実施例６９（Ｒ）−７−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン
鈴木カップリング方法Ｃを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（５８mg、６７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５０９．２
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.94-2.03 (m, 1 H), 2.10 (td, J = 11.7, 3.7 Hz, 1 H), 2.90 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.99-3.11 (m, 2 H), 3.60 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 1 H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.80-4.01 (m, 8 H), 4.32 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.66 (m, 1 H), 7.00 (dd, J = 11.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.40-7.47 (m, 3 H) 及び 11.23 (bs, 1 H)。

実施例７０７−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
鈴木カップリング方法Ｂを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（１１５mg、８４％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４９１．１
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2.99 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.89-3.94 (m, 6 H), 4.09 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 6.68 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 11.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 8.46 (bs, 1 H) 及び 11.24 (bs, 1 H)。

実施例７１６−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
鈴木カップリング方法Ｂを使用することにより調製した（スキーム１）。標記化合物を白色の固体（５mg、１０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋４９０．２
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 2.99 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.86-3.91 (m, 4 H), 3.94 (s, 2 H), 3.99-4.08 (m, 8 H), 6.85 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.14-7.19 (m, 1 H), 7.29 (dd, J = 3.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.96 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。

実施例７２６−［４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
鈴木カップリング方法Ｃを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（８７mg、７５％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７．１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.35-1.46 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 2.06-2.23 (m, 3 H), 2.90 (m, 2 H), 3.04-3.15 (m, 2 H), 3.60-3.69 (m, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.90 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.08 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 5.12 (dp, J = 57.4, 5.4 Hz, 1 H), 7.27-7.34 (m, 3 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 8.17 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.31 (bs, 1 H)。

実施例７３６−［４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
鈴木カップリング方法Ｃを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（９４mg、７９％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５２５．１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.34-1.45 (m, 2 H), 1.71 (m, 2 H), 2.07-2.23 (m, 3 H), 2.89 (m, 2 H), 3.03-3.14 (m, 2 H), 3.59-3.68 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.82-3.87 (m, 4 H), 4.03 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 5.00-5.21 (m, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 6.97-7.06 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.33 (m, 2 H) 及び 8.32 (bs, 1 H)。

実施例７４１−｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−アゼチジン−２−オン
鈴木カップリング方法Ｃを使用することにより調製した。標記化合物を淡黄色の固体（７４mg、６１％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５０３．３
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.74-1.88 (m, 4 H), 2.17 (td, J = 11.5, 2.7 Hz, 2 H), 2.86 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 2.98 (bd, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.23 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.53-3.62 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 3.90 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 4 H),7.27-7.32 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.47 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 8.16 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。

実施例７５１−｛１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−アゼチジン−２−オン
鈴木カップリング方法Ｃを使用することにより調製した。標記化合物を淡灰色の固体（４４mg、３５％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５２１．３
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.70-1.87 (m, 4 H), 2.17 (td, J = 11.5, 2.7 Hz, 2 H), 2.86 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 2.98 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.23 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.53-3.62 (m, 1 H), 3.80 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.88 (m, 1 H), 6.99-7.05 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.31-7.37 (m, 2 H) 及び 8.31 (bs, 1 H)。

実施例７６（±）−８−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
鈴木カップリング方法Ｃを使用し、続いてＴＢＤＭＳ脱保護することにより調製した。標記化合物を無色の針状晶（４mg、４％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５０９．１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.91 (s, 1 H), 2.43 (m, 4 H), 2.63-2.79 (m, 3 H), 2.90-2.99 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.60-3.73 (m, 2 H), 3.80-3.88 (m, 7 H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.88 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.33-7.37 (m, 2 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。

実施例７７（Ｒ）−８−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体（１６mg、２３％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５０９．２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.91 (m, 1 H), 2.36-2.47 (m, 4 H), 2.63-2.78 (m, 3 H), 2.95 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.62-3.74 (m, 2 H), 3.81-3.89 (m, 7 H), 4.05 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.88-6.90 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.34-7.39 (m, 2 H) 及び 8.22 (bs, 1 H)。

実施例７８（Ｓ）−８−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物をクリーム色の固体（７３mg、６０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５０９．２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.91 (t, J = 10.0Hz, 1 H), 2.34-2.50 (m, 4 H), 2.63-2.78 (m, 3 H), 2.94-2.99 (m, 1 H), 3.25 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.61-3.73 (m, 2 H), 3.81-3.89 (m, 7 H), 4.05 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.88-6.90 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.33-7.38 (m, 2 H) 及び 8.28 (bs, 1 H)。

実施例７９（Ｒ）−８−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン
鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を黄褐色の固体（７０mg、７２％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５２３．２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2.03 (t, J = 10.9 Hz, 1 H), 2.26 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1 H), 2.85-2.94 (m, 2 H), 3.00-3.07 (m, 1 H), 3.52 (dd, J = 11.9, 8.0 Hz, 1 H), 3.68-3.76 (m, 1 H), 3.86-3.92 (m, 6 H), 3.93-4.00 (m, 1 H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.13 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 4.21 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 4.62 (ddd, J = 13.2, 3.2, 1.8 Hz, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 7.06 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.36-7.40 (m, 2 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。

実施例８０５−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド
鈴木カップリング方法Ａを使用し、続いてＴＢＤＭＳ脱保護することにより調製した。標記化合物を白色の固体（４０mg、６６％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５５０．２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2.54 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.73-2.84 (m, 4 H), 2.86 (s, 6 H), 3.24 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 2 H), 3.51-3.59 (m, 2 H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.92 (s, 2 H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 6.88 (m, 1 H), 6.98-7.07 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.33-7.38 (m, 2 H) 及び 8.36 (bs, 1 H)。

実施例８１５−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸アミド
鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（４０mg、１７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５２２．２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2.65 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 2 H), 2.74 (dd, J = 9.4, 6.1 Hz, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 3.30 (dd, J = 10.2, 3.4 Hz, 2 H), 3.63 (dd, J = 10.2, 7.6 Hz, 2 H), 3.83-3.88 (m, 4 H), 3.93 (s, 2 H), 4.04 (m, 4 H), 4.54 (bs, 2 H), 6.88 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.35 (m, 2 H) 及び 8.22 (bs, 1 H)。

実施例８２２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸アミド
無水ＤＣＭ（１０mL）中の６−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１２５mg、０．２５４mmol）の溶液に、トリメチルシリルイソシアナート（３５μL、０．２５４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体（４１mg、３０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５３６．２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.76-1.81 (m, 4 H), 3.17 (s, 4 H), 3.31 (m, 4 H), 3.82-3.87 (m, 4 H), 3.95 (s, 2 H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.46 (bs, 2 H), 6.88 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.32-7.38 (m, 2 H) 及び 8.20 (bs, 1 H)。

実施例８３６−（４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
標記化合物を、鈴木カップリング方法Ａを使用して調製して、白色の固体（３５mg）を得た。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.42 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.21 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.94 (t, J = 4.7, 4H), 4.10 (t, J = 4.7, 4H), 7.35 (s, 1H), 7.58 (t, J = 2.7, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５６７．２５

実施例８４（４ａＲ^＊，８ａＲ^＊）−６−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−１−メチル−ヘキサヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン
標記化合物を、鈴木カップリング方法Ａを使用して調製して、オフホワイトの泡状物（５０mg）を得た。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.48-1.60 (m, 1H), 2.03-2.17 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.95-3.18 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.81 (t, J = 4.8, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.97 (t, J = 4.8, 4H), 4.21 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 8.15 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５３７．１５

実施例８５４−｛４−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド
標記化合物を、鈴木カップリング方法Ａを使用して調製して、オフホワイトの固体（１７mg）を得た。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.80 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 3.78-3.94 (m, 10H), 4.07 (t, J = 4.8, 4H), 5.21 (br s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 8.25 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５８０．１３

実施例８６６−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−２−（６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
２−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンから、鈴木カップリング方法Ａを使用して調製して、白色の粉末（５９mg）を得た。
NMR δ_H(400 MHz, CDCl₃) 1.33 (1H, m), 1.35 - 1.75 (m, 3H), 1.94 (t, J = 10.1, 1H), 2.09 (m, 2H), 2.31 (m , 2H), 2.87 (d, J = 8.6, 1H), 2.99 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.79 - 3.88 (m, 6H), 4.01 (t, J = 4.8, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.5 (t, J = 2.8, 1H), 7.6 (t, J = 2.1, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.6, 1H), 8.6 (d, J = 1.6, 1H), 9.00 (br s, 1H)。
［Ｍ＝Ｈ］^＋５５３。

実施例８７
２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
これは、鈴木カップリング方法Ｂを使用して調製して、参照実施例４のようにＴＢＤＭＳ脱保護を実施した後、標記化合物を白色の固体（６７mg、６１％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５３７．４。
NMR δ_H(400 MHz, CDCl₃) 1.47 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 2.47 (m, 1H); 2.66 (bs, 8H); 3.40 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 4.04 (s, 2H); 4.07 (m, 4H); 6.93 (s, 1H); 7.06 (m, 1H); 7.29 (m, 2H); 7.39 (m, 2H); 8.24 (bs, 1H)。

実施例８８２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００mg、０．２３mmol）とインドール−４−ボロン酸の混合物を、鈴木カップリング方法Ｂを使用して反応させ、シリカクロマトグラフィーの後、標記化合物を白色の固体（７６mg、６４％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５１９．３
NMR δ_H(400 MHz, CDCl₃) 1.51 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.37 (m, 1H); 2.56 (bs, 8H); 3.31 (m, 2H); 3.77 (s, 2H); 3.84 (m, 4H); 3.95 (m, 2H); 4.01 (m, 4H); 7.24 (m, 2H); 7.30 (s, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.48 (m, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.20 (bs, 1H)。

実施例８９（±）２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−［４−（２−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
鈴木カップリング方法Ｂを使用して調製して、参照実施例４のようにＴＢＤＭＳ脱保護を実施した後、標記化合物を白色の固体（６０mg、４４％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５３７．３
NMR δ_H(400 MHz, CDCl₃): 1.15 (d, 3H); 1.94 (m, 2H); 2.56 (m, 8H); 2.85 (m, 1H); 3.86 (m, 7H); 4.00 (m, 6H); 6.93 (s, 1H); 7.06 (m, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.39 (m, 2H); 8.23 (bs, 1H)。

実施例９０（±）２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
鈴木カップリング方法Ｂを使用して調製して、参照実施例４のようにＴＢＤＭＳ脱保護を実施した後、標記化合物を白色の固体（４８mg、２６％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５２３．３
NMR δ_H(400 MHz, CDCl₃): 1.88 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 2.63 (m, 8H); 3.03 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.86 (m, 9H); 4.07 (m, 4H); 6.93 (s, 1H); 7.07 (m, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.54 (m, 2H); 8.26 (bs, 1H)。

実施例９１２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（５−メタンスルホニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２mL）中の２−クロロ−６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６０mg；０．１６mmol）及びＮＥｔ_３（３６μL；０．２６mmol）の撹拌した溶液に、メタンスルホニルクロリド（２０μL；０．２６mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間、次に室温で一晩（１８時間）撹拌し、その後すぐにそれを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（４mL）でクエンチした。有機層を、疎水性フリットを使用して分離し、溶媒を蒸発させて、黄色の固体（７０mg）を得た。この固体を、鈴木カップリング方法Ｄを使用して反応させて標記化合物をもみ革色の固体（２６mg；３０％）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 2.62-2.66 (m, 2H), 2.77-2.81 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 10 及び 4, 2H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.88-3.90 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 4.06-4.08 (m, 4H), 6.93 (br s, 1H), 7.08 (dd, J = 10.8 及び 8.8, 1H), 7.28-7.31 (m ,1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 8.24 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５５７

実施例９２１−｛５−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２mL）中の２−クロロ−６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６０mg；０．１６mmol）及びＮＥｔ_３（３６μL；０．２６mmol）の撹拌した溶液に、アセチルクロリド（１８．５μL；０．２６mmol）を室温で加え、得られた溶液を室温で一晩（１７時間）撹拌し、その後すぐにそれを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（４mL）でクエンチした。有機層を、疎水性フリットを使用して分離し、溶媒を蒸発させて、黄色の固体（６２mg）を得た。この固体を、鈴木カップリング方法Ｄを使用して反応させ、標記化合物をもみ革色の固体（５３mg；７０％）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 2.10 (s, 3H), 2.61-3.07 (m, 4H), 3.44-3.56 (m ,2H), 3.66-3.81 (m, 2H), 3.88-3.92 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.95-4.00 (m, 4H), 6.92-6.94 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 10.8 及び 8.8, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 8.25 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５２１

実施例９３｛１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
１，２−ジクロロエタン（５mL）中の［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メチル−アミン（２２９mg；０．６mmol）及びＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（２７６mg；１．３mmol）撹拌した懸濁液に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１２mL；１．３mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。２−クロロ−ピリミジン中間体を酸性、塩基性抽出により単離し、鈴木カップリング方法Ｄを使用して反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体（５８mg）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.50-1.65 (m, 6H), 1.91-2.05 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.42-2.69 (m, 2H), 2.94-2.96 (m, 2H), 3.25-3.31 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.76-3.78 (m, 4H), 3.90-3.97 (m, 6H), 6.80-6.81 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 10.8 and 8.8, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8 及び 3.6, 1H), 8.14 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５６５

実施例９４シクロブチル−｛１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミン
１，２−ジクロロエタン（５mL）中の［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メチル−アミン（２２９mg；０．６mmol）及びＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（０．８５ｇ；４．０mmol）の撹拌した懸濁液に、シクロブタノン（０．３mL；４．０mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。２−クロロ−ピリミジン中間体を酸性、塩基性抽出により単離し、鈴木カップリング方法Ｄを使用して反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体（１８mg）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.50-1.59 (m, 5H), 1.68-2.04 (m, 9H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 3H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.75-3.78 (m, 4H), 3.94-3.97 (m, 4H), 6.80-6.81 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 10.8 及び 8.8, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8 及び 4.0, 1H), 8.14 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５３５

実施例９５（±）−｛１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミン
１，２−ジクロロエタン（５mL）中の［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メチル−アミン（２２９mg；０．６mmol）及びＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（０．８５ｇ；４．０mmol）の撹拌した懸濁液に、ジヒドロフラン−３−オン（０．３mL；３．７mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。２−クロロ−ピリミジン中間体を酸性−塩基抽出により単離して、反応させ（０．２mmol）、鈴木カップリング方法Ｄを使用して、標記化合物（２６mg）をオフホワイトの固体として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.54-1.63 (m, 4H), 1.68-2.04 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.32-2.38 (m, 1H), 2.95-2.98 (m, 2H), 3.19-3.50 (m 2H), 3.53-3.84 (m, 9H), 3.94-3.97 (m, 4H), 6.81 (br s, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H), 8.14 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５５１

実施例９６１−｛１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−アゼチジン−３−オール
１−［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アゼチジン−３−オール（０．２mmol）を、鈴木カップリング方法Ｄを使用して反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体（５６mg；５４％）として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.30-2.21 (m, 7H), 2.79-2.95 (m, 4H), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.81-4.04 (m, 10H), 4.43 (quintet, J = 5.6, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 10.8 及び 8.8, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8 及び 3.6, 1H), 8.22 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５２３

実施例９７２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−［４−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
無水ＤＭＦ中の１−［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アゼチジン−３−オール（１００mg；０．２４mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（６０wt％；２０mg；０．５mmol）を０℃で加えた。撹拌を０℃で４０分間続けた。その後すぐにヨードメタン（１６μL；０．２６mmol）を加え、４時間かけて撹拌している間、反応混合物を室温に温まるにまかせた。反応物を酸性、塩基性抽出により精製して、粗残留物を得て、それを、鈴木カップリング方法Ｄを使用して反応させて、標記化合物をオフホワイト（３３mg；２６％）の固体として得た。
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.36-1.71 (m, 5H), 2.10-2.26 (m, 3H), 2.81-2.98 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.64 (br s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.87-3.90 (m, 4H), 4.05-4.08 (m, 4H), 6.92-6.93 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 10.8 及び 8.8, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8 及び 4.0, 1H), 8.26 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５３７

実施例９８４−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−２−オン
鈴木カップリング方法Ａを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（７８mg、３０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋５５１．１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.63 (d, J = 4.1 Hz, 2 H), 1.79 (qd, J = 12.3, 4.6 Hz, 2 H), 2.78 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.30 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.36 (s, 2 H), 3.51 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2 H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.90 (s, 2 H), 4.00-4.07 (m, 6 H), 4.69-4.78 (m, 1 H), 6.90 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.37 (m, 2 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。

生物的評価及び医薬組成物
実施例９９生物試験
本発明の化合物（前述の実施例で記載されたように調製した）を、以下の生物学的アッセイに供した：

ＰＩ３Ｋ生化学的スクリーニング
ＰＩ３Ｋの化合物阻害を、精製した組み替え酵素及び１μM濃度のＡＴＰを使用する放射測定アッセイにおいて測定した。すべての化合物を、連続的に１００％ＤＭＳＯ中で希釈した。キナーゼ反応を室温で１時間インキュベートし、反応をＰＢＳの添加により終わらせた。次いでＩＣ_５０値をシグモイド型用量反応曲線の適合（可変スロープ）を使用して測定した。試験したすべての化合物は、５０μM以下のＰＩ３Ｋに対するＩＣ_５０を有する。概してＰＩ３Ｋのｐ１１０δアイソフォームに対するＩＣ_５０は、５００nM未満であった。

実施例１００錠剤組成物
それぞれの重さが０．１５ｇあり、本発明の化合物２５mgを含む、錠剤は下記のように製造された：
１０，０００錠剤用の組成物
本発明の化合物（２５０ｇ）
乳糖（８００ｇ）
トウモロコシデンプン（４１５ｇ）
タルク粉末（３０ｇ）
ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）

本発明の化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンの半分を混合した。次に混合物を網目サイズ０．５mmの篩にかけた。トウモロコシデンプン（１０ｇ）を温水（９０ml）に懸濁した。得られたペーストを、粉末を顆粒化するために使用した。顆粒を乾燥させ、網目サイズ１．４mmの篩で小さなフラグメントに分割した。デンプン、タルク及びマグネシウムの残量を加え、注意深く混合し、錠剤に加工した。

実施例１０１注射製剤
本発明の化合物２００mg
０．１M塩酸溶液又は
０．１M水酸化ナトリウム溶液ｐＨ４．０〜７．０を得るのに適量
滅菌水全量を１０mlにするのに適量

本発明の化合物を、水（３５°〜４０℃）の大部分に溶解し、必要に応じて、塩酸又は水酸化ナトリウムでｐＨを４．０〜７．０の間に調整した。次にバッチを水で容量まで満たし、無菌精密濾過フィルターを通して１０ml無菌琥珀ガラスバイアル（タイプ１）中に濾過し、無菌蓋及び封止めで密閉した。

実施例１０２筋肉内注射
本発明の化合物２００mg
ベンジルアルコール０．１０ｇ
グリコフロール75 １．４５ｇ
注射用水全量を３．００mlにするのに適量

本発明の化合物を、グリコフロールに溶解した。次にベンジルアルコールを加え、溶解し、３mlに水を加えた。次に混合物を、無菌精密濾過フィルターを通して濾過し、３ml無菌ガラスバイアル（タイプ１）中に密閉した。

実施例１０３シロップ剤組成物
本発明の化合物２５０mg
ソルビトール溶液１．５０ｇ
グリセリン２．００ｇ
安息香酸ナトリウム０．００５ｇ
香料０．０１２５ml
精製水全量を５．００mlにするのに適量

本発明の化合物を、グリセリンと精製水の大部分との混合物に溶解した。次に安息香酸ナトリウムの水溶液を溶液に加え、続いてソルビトール溶液、そして最後に香味料を加えた。容量を精製水で満たし、十分に混合した。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｗは、チオフェン環を示し；
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、次式（ＩＩａ）：

（ここで、Ａは：
式（ＩＩｂ）：

［式中、環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯより選択される０又は１個の追加のヘテロ原子を含む４〜７員飽和Ｎ含有複素環であり、環Ｂ’は、３〜１２員飽和炭素環、５〜７員飽和Ｏ含有複素環又は上記と同義の４〜７員飽和Ｎ含有複素環であり、Ｂ及びＢ’のそれぞれは非置換又は置換されている］で示される基である）
で示される基を形成し；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ａは、Ｒ’、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＳＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２ＮＲ’_２、ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、ＯＲ’及びＮＲ’_２（ここで、各Ｒ’は、独立して、水素又はＣ _１ −Ｃ _６アルキルである）より選択され；そして
Ｒ^４は、非置換又は置換されているインドール基である］
で示されるチエノピリミジンである化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
チエノピリミジンが、式（Ｉａ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びｍは、請求項１と同義である］で示される、請求項１記載の化合物。
チエノピリミジンが、式（Ｉｂ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びｍは、請求項１と同義である］で示される、請求項１記載の化合物。
Ｒ^４が、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、並びにＮ、Ｓ及びＯより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基（ここで、ＲはＨ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルである）より選択される基により非置換又は置換されているインドール基である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
式（ＩＩｂ）の基が：

からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
６−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イルメチル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イルメチル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
９−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
７−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−１−オン；
６−（１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１−｛２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−エタノン；
２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（７−メタンスルホニル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ジメチルアミド；
２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸メチルエステル；
６−（６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−９−イルメチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；及び
２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸アミド；
より選択される請求項１に記載の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩。