CN117957226A - 作为sos1抑制剂的杂环化合物及其用途 - Google Patents

作为sos1抑制剂的杂环化合物及其用途 Download PDF

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CN117957226A CN202280062673.2A CN202280062673A CN117957226A CN 117957226 A CN117957226 A CN 117957226A CN 202280062673 A CN202280062673 A CN 202280062673A CN 117957226 A CN117957226 A CN 117957226A
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Abstract

提供了一类作为SOS1抑制剂的杂环化合物，具体公开了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐，包含它们的药物组合物以及它们在制备治疗癌症的药物中的用途。

Description

作为SOS1抑制剂的杂环化合物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求以下7件中国发明专利申请的权益和优先权，在此将它们的全部内容以援引的方式整体并入本文中：
2021年9月17日向中国国家知识产权局提交的第202111094943.1号的专利申请；
2021年10月22日向中国国家知识产权局提交的第202111236113.8号的专利申请；
2021年11月11日向中国国家知识产权局提交的第202111333282.3号的专利申请；
2021年11月29日向中国国家知识产权局提交的第202111431104.4号的专利申请；
2021年12月30日向中国国家知识产权局提交的第202111683730.2号的专利申请；
2022年02月11日向中国国家知识产权局提交的第202210185443.7号的专利申请；以及
2022年04月02日向中国国家知识产权局提交的第202210343652.X号的专利申请。
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及SOS1抑制剂化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为SOS1抑制剂的用途。
背景技术
RAS家族蛋白包括KRAS(V-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)、NRAS(神经母细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物)和HRAS(Harvey鼠肉瘤病毒致癌基因)等，是存在于细胞中处于GTP结合状态或GDP结合状态的小GTP酶(McCormick等人,J.Mol.Med.(Berl).,2016,94(3):253-8；Nimnual等人,Sci.STKE.,2002,2002(145):pe36)。
RAS家族蛋白在人类癌症中起着重要作用。RAS蛋白突变引起的肿瘤占人类所有肿瘤的20-30％，并且被认为是致瘤驱动因素，特别是在肺癌，结直肠癌和胰腺癌中(Malumbres&Barbacid 2002 Nature Reviews Cancer，Pylayeva-Gupta等人，2011 Nature Reviews Cancer)。
SOS1(son of sevenless homolog 1)蛋白是一种在细胞中广泛表达的调控蛋白，作为RAS、RAC蛋白的一类鸟嘌呤核苷酸交换因子，在细胞内RAS、RAC信号转导通路中起着重要的调控作用。SOS1具有两个针对RAS家族蛋白的结合位点：催化位点，所述催化位点结合GDP结合的RAS家族蛋白以促进鸟嘌呤核苷酸交换；变构位点，所述变构位点结合GTP结合的RAS家族蛋白，这导致SOS1的催化GEF功能进一步增加(Freedman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,2006,103(4 5):16692-7；Pierre等人,Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049-56)。公开数据表明SOS1参与在癌症中的突变KRAS活化和致癌信号传导(Jeng等人,Nat.Commun.,2012,3:1168)。消耗SOS1水平会降低携带KRAS突变的肿瘤细胞的增殖率和存活，而在KRAS野生型细胞系中没有观察到作用。SOS1丧失的影响无法通过引入催化位点突变的SOS1弥补，进一步证明了SOS1GEF活性在KRAS突变癌细胞中的重要作用。
在近几十年中，RAS家族蛋白-SOS1蛋白相互作用已进行了越来越多的研究。已鉴别出小的激活分子，其结合至紧密靠近RAS结合位点的SOS1的亲脂性口袋(Burns等人，Proc.Natl.Acad.Sci.2014,111(9):3401-6)。然而，这些分子的结合似乎导致核苷酸交换增加，从而激活RAS而非使其失活。
虽然现有文献中也报道了一些SOS1小分子抑制剂(如专利文献WO2018/115380A1及WO2018/172250A1)，但仍有大量的患者无法得到满意的临床治疗效果，因此目前仍然需要开发具有活性更好，选择性更好、安全性更佳的SOS1抑制剂。
发明内容
本发明提供式(I)所示化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐。这些化合物可以抑制SOS1的活性，从而影响生物学功能。
本发明提供了一种式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中，
环A选自C 6-10芳基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基；
R 1选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6氘代烷基、-O-C 1-6烷基或C 3-6环烷基；
R 2选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 4-10环烯基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 4-10环烯基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选地被R 2b和/或R 2c取代；
R 2b独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、-OR 2c、-N(R 2c) 2、-NHR 2c、-C(O)R 2c、-C(O)N(R 2c) 2、-C(O)NHR 2c、-C(O)OR 2c、-S(O) 2R 2c、-S(O) 2N(R 2c) 2、-S(O) 2NHR 2c、-NHC(O)R 2c、-C(S)R 2c或-N(C 1-4烷基)C(O)R 2c；
R 2c独立地选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选地被R 2d和/或R 2f取代；
R 2d独立地选自卤素、氰基、-OR 2f、-N(R 2f) 2、-C(O)R 2f、-C(O)N(R 2f) 2、-C(O)OR 2f、-S(O) 2R 2f、-S(O) 2N(R 2f) 2、-N(C 1-4烷基)R 2f、-NHC(O)R 2f或-N(C 1-4烷基)C(O)R 2f；
R 2f独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基；
R 3、R 4独立地选自H、氘、C 1-3氘代烷基、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 5、R 6、R 7独立地选自H、硝基、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、-S(O) 2-C 1-4烷基、-P(O)(R x2) 2、-C(O)R x2、-C(O)N(R x2) 2、-C(O)OR x2、 -SF 5、3-8元杂环基或5-10元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、-S(O) 2-C 1-4烷基、3-8元杂环基或5-10元杂芳基任选地被R x1取代；
R x1独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基或-S(O) 2-C 1-4烷基；
R x2独立地选自H或C 1-6烷基；
R 8选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、 -C(O)R 8a、-C(O)NHR 8a、-OC(O)R 8a、-NHC(O)R 8a、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6氘代烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-10元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、-O-(C 6-10芳基)、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基，所述氨基、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6氘代烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-10元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、-O-(C 6-10芳基)、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基任选地被R 8a取代；
R 8a独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、-O-C 1-6烷基、C 1- 6卤代烷基、-C(O)-C 1-6烷基、-S(O) 2R 8b、C 3-6环烷基、3-8元杂环基或5-6元杂芳基，所述氨基、 -O-C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R 8b取代；
R 8b独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基、3-8元杂环基、-C(O)-C 1-6烷基或C 3- 6环烷基，所述3-8元杂环基任选被C 1-6烷基取代；
条件是，当R 8选自H、卤素、C 1-6烷基或C 3-6环烷基时，则R 5选自硝基、羟基、氰基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、-P(O)(R x2) 2、-C(O)R x2、-C(O)N(R x2) 2、-C(O)OR x2、 -SF 5、 或5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被R x1取代。
在一些实施方案中，环A选自苯基、9-10元杂环基或9-10元杂芳基。
在一些实施方案中，环A选自苯基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，环A选自苯基。
在一些实施方案中，R 1选自H、卤素、C 1-6烷基或C 1-6氘代烷基。
在一些实施方案中，R 1选自H、C 1-6烷基或C 1-6氘代烷基。
在一些实施方案中，R 1选自H、C 1-3烷基或C 1-3氘代烷基。
在一些实施方案中，R 1选自C 1-6烷基。
在一些实施方案中，R 1选自H或CH 3。在一些实施方案中，R 2选自C 3-10环烷基、C 4-10环烯基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述C 3-10环烷基、C 4-10环烯基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选地被R 2b和/或R 2c取代。
在一些实施方案中，R 2选自C 3-10环烷基或3-10元杂环基，所述C 3-10环烷基或3-10元杂环基任选地被R 2b和/或R 2c取代。
在一些实施方案中，R 2选自C 3-6环烷基或4-9元杂环基，所述C 3-6环烷基或4-9元杂环基任选地被R 2b和/或R 2c取代。
在一些实施方案中，R 2选自C 3-6环烷基或5-6元杂环基，所述C 3-6环烷基或5-6元杂环基任选地被R 2b和/或R 2c取代。
在一些实施方案中，R 2选自环丙基、四氢吡咯基或吗啉基，所述环丙基、四氢吡咯基或吗啉基任选地被R 2b和/或R 2c取代。
在一些实施方案中，R 2选自环丙基或四氢吡咯基，所述环丙基或四氢吡咯基任选地被R 2b和/或R 2c取代。
在一些实施方案中，R 2选自四氢吡咯基，所述四氢吡咯基任选地被R 2b和/或R 2c取代。
在一些实施方案中，R 2选自环丙基，所述环丙基任选地被R 2b和/或R 2c取代，且R 8不选自 或C(O)CH 3。
在一些实施方案中，R 2选自
在一些实施方案中，R 2选自 且R 8选自羟基、氨基、-CH＝CH 2、-O-CD 3、CHF 2、CF 3、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CF 3、-O-CH 2CHF 2、
在一些实施方案中，R 2选自 且R 8选自-O-CD 3、-O-CH 3、 在一些实施方案中，R 2b独立地选自-OR 2c、-N(R 2c) 2、卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)R 2c或-C(S)R 2c。
在一些实施方案中，R 2b独立地选自-OR 2c、-N(R 2c) 2、卤素、羟基、氰基、氨基或-C(O)R 2c。
在一些实施方案中，R 2b独立地选自氰基、-C(O)R 2c或-C(S)R 2c。
在一些实施方案中，R 2b独立地选自氰基或-C(O)R 2c。
在一些实施方案中，R 2b独立地选自氰基、-C(O)CH 3或-C(S)CH 3。
在一些实施方案中，R 2b独立地选自氰基或-C(O)CH 3。
在一些实施方案中，R 2c独立地选自C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选地被R 2d和/或R 2f取代。
在一些实施方案中，R 2c独立地选自C 1-6烷基、4-9元杂环基或5-6元杂芳基，所述C 1-6烷基、4-9元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R 2d和/或R 2f取代。
在一些实施方案中，R 2c独立地选自C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地被R 2d和/或R 2f取代。
在一些实施方案中，R 2c为CH 3、CH 2F、CHF 2、CF 3或CH 2CN。
在一些实施方案中，R 2c为CH 3、CH 2F、CHF 2或CF 3。
在一些实施方案中，R 2d选自卤素或氰基。
在一些实施方案中，R 2d选自卤素。
在一些实施方案中，R 2d选自F。
在一些实施方案中，R 3、R 4独立地选自H、氘、C 1-3氘代烷基或C 1-6烷基。
在一些实施方案中，R 3、R 4独立地选自H、氘、CH 3或CD 3。
在一些实施方案中，R 3选自H或氘，R 4选自CH 3或CD 3。
在一些实施方案中，R 3选自H，R 4选自CH 3。
在一些实施方案中，R 5、R 6、R 7独立地选自H、硝基、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、-O-C 1-6烷基、-S(O) 2-C 1-4烷基、-C(O)R x2、-SF 5、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、-S(O) 2-C 1-4烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R x1取代。
在一些实施方案中，R 5、R 6、R 7独立地选自H、硝基、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、-O-C 1-6烷基、-S(O) 2-C 1-4烷基、-C(O)R x2、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、-S(O) 2-C 1-4烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R x1取代。
在一些实施方案中，R 5、R 6、R 7独立地选自H、硝基、卤素、氰基、-SF 5或C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地被R x1取代。
在一些实施方案中，R 5、R 6、R 7独立地选自H、硝基、卤素、氰基或C 1-6烷基，所述C 1- 6烷基任选地被R x1取代。
在一些实施方案中，R 5、R 6、R 7独立地选自H、硝基、卤素、氰基、甲基、乙基、丁基或-SF 5，所述甲基、乙基或丁基任选地被R x1取代。
在一些实施方案中，R 5、R 6、R 7独立地选自H、硝基、卤素、氰基、甲基、乙基或丁基，所述甲基、乙基或丁基任选地被R x1取代。
在一些实施方案中，R 5、R 6、R 7独立地选自H、F、硝基、氰基、CH 3、CHF 2、CF 2CH 3、 或-SF 5。
在一些实施方案中，R 5、R 6、R 7独立地选自H、F、硝基、氰基、CH 3、CHF 2、CF 2CH 3或
在一些实施方案中，R 5选自硝基、氰基、CHF 2、CF 3、CF 2CH 3、-SF 5或
在一些实施方案中，R 6选自H、F、CF 3或CH 3。
在一些实施方案中，R 7选自H。
在一些实施例中，当R 8选自H、卤素、C 1-6烷基或C 3-6环烷基时，则R 5选自硝基、羟基、氰基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、-C(O)R x2、-C(O)N(R x2) 2、-C(O)OR x2、-SF 5、 或5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被R x1取代。
在一些实施例中，当R 8选自H时，则R 5选自硝基、羟基、氰基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、-C(O)R x2、-C(O)N(R x2) 2、-C(O)OR x2、-SF 5、 或5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被R x1取代。
在一些实施例中，当R 8选自H、卤素、C 1-6烷基或C 3-6环烷基时，则R 5选自硝基、氰基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、-C(O)R x2、-SF 5、 或5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被R x1取代。
在一些实施例中，当R 8选自H时，则R 5选自硝基、氰基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、-C(O)R x2、-SF 5、 或5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被R x1取代。
在一些实施例中，当R 8选自H、卤素、C 1-6烷基或C 3-6环烷基时，则R 5选自硝基、氰基、 或-SF 5。
在一些实施例中，当R 8选自H时，则R 5选自硝基、氰基、 或-SF 5。
在一些实施例中，当R 8选自H、卤素、C 1-6烷基或C 3-6环烷基时，则R 5选自硝基、氰基或
在一些实施方案中，R x1独立地选自卤素或氰基。
在一些实施方案中，R 8选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、 -OC(O)R 8a、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6氘代烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-10元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基，所述氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6氘代烷基、C 3-6环烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-10元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6氘代烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、3-8元杂环基或5-10元杂芳基，所述氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6氘代烷基、C 3-6环烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、3-8元杂环基或5-10元杂芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6氘代烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、3-8元杂环基或5-10元杂芳基，所述C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6氘代烷基、C 3- 6环烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、3-8元杂环基或5-10元杂芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、3-8元杂环基或5-10元杂芳基，所述C 3-6环烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、3-8元杂环基或5-10元杂芳基任选地被R 8a取代。
R 8选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、 -C(O)R 8a、-C(O)NHR 8a、-OC(O)R 8a、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6氘代烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-10元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、-O-(C 6- 10芳基)、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基，所述氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6氘代烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-10元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、-O-(C 6-10芳基)、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、氨基、 -C(O)R 8a、-C(O)NHR 8a、-OC(O)R 8a、-NHC(O)R 8a、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-O-C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-10元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、-O-(C 6-10芳基)、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基，所述氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-O-C 1-6氘代烷 基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-10元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、-O-(C 6-10芳基)、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、氨基、 -C(O)R 8a、-C(O)NHR 8a、-OC(O)R 8a、-NHC(O)R 8a、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-10元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、-O-(C 6-10芳基)、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基，所述氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2- 6炔基、-O-C 1-6氘代烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-10元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、-O-(C 6-10芳基)、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、氨基、 -C(O)R 8a、-C(O)NHR 8a、-OC(O)R 8a、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-10元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、-O-(C 6-10芳基)、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基，所述氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6氘代烷基、-S(O) 2-C 1- 6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-10元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、-O-(C 6-10芳基)、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、氨基、 -OC(O)R 8a、C 2-6烯基、C 2- 6炔基、-O-C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-10元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基，所述氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6氘代烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-10元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、3-8元杂环基或5-10元杂芳基，所述氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6氘代烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、3-8元杂环基或5-10元杂芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6氘代烷基、C 1- 6卤代烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、3-8元杂环基或5-10元杂芳基，所述C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6氘代烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、3-8元杂环基或5-10元杂芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、氰基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、3-8元杂环基或5-10元杂芳基，所述C 2-6烯基、C 2-6炔基、-O-C 1-6氘代烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、3-8元杂环基或5-10元杂芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、3-8元杂环基或5-10元杂芳基，所述-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、3-8元杂环基或5-10元杂芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、氨基、 -C(O)R 8a、-C(O)NHR 8a、 -OC(O)R 8a、-NHC(O)R 8a、C 1-3烷基、C 2- 3烯基、C 2-3炔基、-O-C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(5-6元杂芳基)、-O-(4-7元杂环基)、-O-(C 6- 10芳基)、4-9元杂环基、5-9元杂芳基或C 6-10芳基，所述氨基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、-O-C 1-3氘代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(5-6元杂芳基)、-O-(4-7元杂环基)、-O-(C 6-10芳基)、4-9元杂环基、5-9元杂芳基或C 6-10芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、氨基、 -C(O)R 8a、-C(O)NHR 8a、-OC(O)R 8a、C 2-3烯基、C 2-3炔基、-O-C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(5-6元杂芳基)、-O-(4-7元杂环基)、-O-(C 6-10芳基)、4-9元杂环基、5-9元杂芳基或C 6-10芳基，所述氨基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、-O-C 1-3氘代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(5-6元杂芳基)、-O-(4-7元杂环基)、-O-(C 6-10芳基)、4-9元杂环基、5-9元杂芳基或C 6-10芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、氨基、 -OC(O)R 8a、C 2-3烯基、C 2- 3炔基、-O-C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(5-6元杂芳基)、-O-(4-7元杂环基)、4-9元杂环基、5-9元杂芳基或C 6-10芳基，所述氨基、C 2- 3烯基、C 2-3炔基、-O-C 1-3氘代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(5-6元杂芳基)、-O-(4-7元杂环基)、4-9元杂环基、5-9元杂芳基或C 6-10芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、氨基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、-O-C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(5-6元杂芳基)、-O-(4-7元杂环基)、5-8元杂环基或5-6元杂芳基，所述氨基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、-O-C 1-3氘代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(5-6元杂芳基)、-O-(4-7元杂环基)、5-8元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、-O-C 1-3氘代烷基、C 1- 3卤代烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(4-7元杂环基)、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述C 2-3烯基、C 2-3炔基、-O-C 1-3氘代烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(4-7元杂环基)、4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、氰基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、-O-C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(4-7元杂环基)、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述C 2-3烯基、C 2-3炔基、-O-C 1-3氘代烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(4-7元杂环基)、4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、C 1-3卤代烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(4-7元杂环基)、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(4-7元杂环基)、4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、氨基、 -C(O)R 8a、-C(O)NHR 8a、-OC(O)R 8a、-NHC(O)R 8a、C 1-3烷基、C 2-3烯基、-O-C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(5-6元杂芳基)、-O-(4-6元杂环基)、-O-苯基、4-9元杂环基、5-9元杂芳基或C 6-10芳基，所述氨基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、-O-C 1-3氘代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(5-6元杂芳基)、-O-(4-6元杂环基)、-O-苯基、4-9元杂环基、5-9元杂芳基或C 6-10芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、氨基、 -C(O)R 8a、-C(O)NHR 8a、-OC(O)R 8a、-NHC(O)R 8a、C 1-3烷基、C 2-3烯基、-O-C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(5-6元杂芳基)、-O-(4-6元杂环基)、-O-苯基、4-9元杂环基、5-9元杂芳基或C 6-10芳基，所述氨基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、-O-C 1-3氘代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-(5-6元杂芳基)、-O-(4-6元杂环基)、-O-苯基、4-9元杂环基、5-9元杂芳基或C 6-10芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、氨基、 -C(O)R 8a、-C(O)NHR 8a、-OC(O)R 8a、C 2-3烯基、-O-C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(5-6元杂芳基)、-O-(4-6元杂环基)、-O-苯基、4-9元杂环基、5-9元杂芳基或C 6-10芳基，所述氨基、C 2-3烯基、-O-C 1-3氘代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-(5-6元杂芳基)、-O-(4-6元杂环基)、-O-苯基、4-9元杂环基、5-9元杂芳基或C 6-10芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、氨基、 -OC(O)R 8a、C 2-3烯基、-O-C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(5-6元杂芳基)、-O-(4-6元杂环基)、4-9元杂环基、5-9元杂芳基或C 6-10芳基，所述氨基、C 2-3烯基、-O-C 1-3氘代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-(5-6元杂芳基)、-O-(4-6元杂环基)、4-9元杂环基、5-9元杂芳基或C 6-10芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、氨基、C 2-3烯基、-O-C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(5-6元杂芳基)、5-8元杂环基或5-6元杂芳基，所述氨基、C 2-3烯基、-O-C 1-3氘代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-(5-6元杂芳基)、5-8元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、C 2-3烯基、-O-C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述C 2-3烯基、-O-C 1-3氘代烷基、-O-C 1-3烷基、5-8元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、氰基、C 2-3烯基、-O-C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基或5-6元杂芳基，所述C 2-3烯基、-O-C 1-3氘代烷基、-O-C 1-3烷基或5-6元杂芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、C 1-3卤代烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基或5-6元杂芳基，所述-O-C 1-3烷基或5-6元杂芳基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、氨基、 -C(O)R 8a、-C(O)NHR 8a、-OC(O)R 8a、-NHC(O)R 8a、CH 3、CH 2CH 3、-CH＝CH 2、-O-CD 3、C 1-3卤代烷基、-S(O) 2-CH 3、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-O-环丁基、-O-吡唑基、-O-环丙基、-O-吡啶基、-O-哌啶基、-O-苯基、哌啶基、四氢呋喃基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、苯基、氮杂环丁基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡咯基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌啶基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、 所述氨基、CH 3、CH 2CH 3、-S(O) 2-CH 3、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-(CH 3) 2、-O-环丁基、-O-吡唑基、-O-环丙基、-O-吡啶基、-O-哌啶基、-O-苯基、哌啶基、四氢呋喃基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、苯基、氮杂环丁基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡咯基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌啶基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、 任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、氨基、 -OC(O)R 8a、-CH＝CH 2、-O-CD 3、C 1-3卤代烷基、-S(O) 2-CH 3、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-O-环丁基、-O-吡唑基、-O-环丙基、-O-吡啶基、-O-哌啶基、苯基、氮杂环丁基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡咯基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌啶基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、 所述氨基、-S(O) 2-CH 3、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-(CH 3) 2、-O-环丁基、-O-吡唑基、-O-环丙基、-O-吡啶基、-O-哌啶基、苯基、氮杂环丁基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡咯基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌啶基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、 任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、氨基、-CH＝CH 2、-O-CD 3、C 1-3卤代烷基、-S(O) 2-CH 3、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-O-环丁基、-O-吡唑基、-O-环丙基、吡唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡咯基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌啶基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，所述氨基、-S(O) 2-CH 3、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-(CH 3) 2、-O-环丁基、-O-吡唑基、-O-环丙基、吡唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡咯基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌啶基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、-CH＝CH 2、-O-CD 3、C 1-3卤代烷基、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-环丙基、吡唑基、吡啶基或吗啉基，所述-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-环丙基、吡唑基、吡啶基或吗啉基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、氰基、-CH＝CH 2、-O-CD 3、C 1-3卤代烷基、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-环丙基、吡唑基或吡啶基，所述-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-环丙基、吡唑基或吡啶基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、C 1-3卤代烷基、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-环丙基或吡唑基，所述-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-环丙基或吡唑基任选地被R 8a取代。
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、氨基、-CH＝CH 2、-O-CD 3、CHF 2、CF 3、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CF 3、-O-CH 2CHF 2、
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、氨基、-CH＝CH 2、-O-CD 3、CHF 2、CF 3、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CF 3、-O-CH 2CHF 2、
在一些实施方案中，R 8选自H、羟基、氰基、-CH＝CH 2、-O-CD 3、CHF 2、CF 3、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CF 3、-O-CH 2CHF 2、
在一些实施方案中，R 8选自H、氰基、-CH＝CH 2、-O-CD 3、CHF 2、CF 3、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CF 3、-O-CH 2CHF 2、
在一些实施方案中，R 8选自H、CF 3、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CF 3、-O-CH 2CHF 2或
在一些实施方案中，R 8a独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、-O-C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 1-6烷基、-S(O) 2R 8b、C 3-6环烷基、3-8元杂环基或5-6元杂芳基，所述-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R 8b取代。
在一些实施方案中，R 8a独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 1-6烷基、-S(O) 2R 8b、C 3-6环烷基、3-8元杂环基或5-6元杂芳基，所述C 3-6环烷基、3-8元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R 8b取代。
在一些实施方案中，R 8a独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基或5-6元杂芳基，所述C 3-6环烷基、3-8元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R 8b取代。
在一些实施方案中，R 8a独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，R 8a独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-3氘代烷基、-O-C 1-3烷基、-C(O)-C 1-3烷基、-S(O) 2R 8b、C 3-6环烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述氨基、-O-C 1-3烷基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R 8b取代。
在一些实施方案中，R 8a独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-3氘代烷基、-O-C 1-3烷基、-C(O)-C 1-3烷基、-S(O) 2R 8b、C 3-6环烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述-O-C 1-3烷基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R 8b取代。
在一些实施方案中，R 8a独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-3烷基、-S(O) 2R 8b、C 3-6环烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述C 3-6环烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R 8b取代。
在一些实施方案中，R 8a独立地选自卤素、羟基、氰基、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-3烷基、C 3-6环烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述C 3-6环烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R 8b取代。
在一些实施方案中，R 8a独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、氨基、-CH 3、-CH 2CH 3、-CD 3、-O-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(O)-CH 3、-S(O) 2CH 3、环丙基、氧杂环丁基、吡唑基、哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、吡啶基或哌啶基，所述氨基、-CH 3、-CH 2CH 3、-O-CH 3、环丙基、氧杂环丁基、吡唑基、哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、吡啶基或哌啶基任选地被R 8b取代。
在一些实施方案中，R 8a独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、-CH 3、-CH 2CH 3、-CD 3、-O-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(O)-CH 3、-S(O) 2CH 3、环丙基、氧杂环丁基、吡唑基、哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、吡啶基或哌啶基，所述-CH 3、-CH 2CH 3、-O-CH 3、环丙基、氧杂环丁基、吡唑基、哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、吡啶基或哌啶基任选地被R 8b取代。
在一些实施方案中，R 8a独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(O)-CH 3、-S(O) 2CH 3、环丙基、氧杂环丁基、吡唑基、哌嗪基或四氢吡咯基。
在一些实施方案中，R 8a独立地选自卤素、羟基、氰基、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(O)-CH 3、环丙基、氧杂环丁基或吡唑基。
在一些实施方案中，R 8a独立地选自卤素、氰基或C 1-6烷基。
在一些实施方案中，R 8a独立地选自卤素或C 1-6烷基。
在一些实施方案中，R 8a独立地选自F或CH 3。
在一些实施方案中，R 8b独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基或3-8元杂环基。
在一些实施方案中，R 8b独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基或C 1-6烷基。
在一些实施方案中，R 8b独立地选自卤素、C 1-6烷基或4-6元杂环基。
在一些实施方案中，R 8b独立地选自卤素、羟基、氰基、C 1-6烷基、3-8元杂环基、-C(O)-C 1-6烷基或C 3-6环烷基，所述3-8元杂环基任选被C 1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R 8b独立地选自卤素、羟基、氰基、C 1-6烷基、4-6元杂环基、-C(O)-C 1-3烷基或C 3-6环烷基，所述4-6元杂环基任选被C 1-3烷基取代。
在一些实施方案中，R 8b独立地选自F、CH 3、氧杂环丁基、羟基、氰基、-C(O)-CH 3、环丙基或3-甲基氧杂环丁烷。
在一些实施方案中，R 8b独立地选自F、CH 3或氧杂环丁基。
在一些实施方案中，R 8b独立地选自C 1-6烷基。
在一些实施方案中，式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐选自式(II)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中，R 1、R 2、，R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8如上文的定义。
应理解，在涉及式(II)的权利要求12中，当权利要求12引用前述权利要求x时，所述式(II)中的R 1、R 2、，R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8如权利要求x定义。例如，当权利要求12引用前述权利要求1时，所述式(II)中的R 1、R 2、，R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8如权利要求1定义；当权利要求12引用前述权利要求2时，所述式(II)中的R 1、R 2、，R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8如权利要求2定义，以此类推。
在一些实施方案中，式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐选自式(III)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8如上文的定义。
应理解，在涉及式(III)的权利要求13中，当权利要求13引用前述权利要求x时，所述式(III)中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8如权利要求x定义。例如，当权利要求13引用前述权 利要求1时，所述式(III)中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8如权利要求1定义；当权利要求13引用前述权利要求2时，所述式(III)中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8如权利要求2定义，以此类推。
在不冲突的情况下，应理解上述实施方案可以任意组合，形成包括所组合的实施方案的特征的技术方案。这样的组合的技术方案在本发明的范围内。
在一些实施方案中，所述式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐选自以下化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐：
进一步，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
进一步，本发明涉及的式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于预防或者治疗与SOS1相关疾病的药物中的用途。
进一步，本发明涉及的式(I)化合物所示或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在预防或者治疗与SOS1相关疾病中的用途。
进一步，本发明涉及用于预防或者治疗SOS1相关疾病的式(I)化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还涉及治疗SOS1相关疾病的方法，该方法包括向需要该治疗的个体(例如哺乳动物，优选人类)，给以治疗上有效剂量的本发明所述的式(I)化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，或其药物组合物。
进一步，所述SOS1相关疾病选自癌症。
另一方面，本发明提供式(Ⅰ)化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备用于预防或者治疗癌症疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明提供式(Ⅰ)化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗癌症疾病的中的用途。
另一方面，本发明提供用于预防或者治疗癌症疾病的式(Ⅰ)化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本发明提供治疗个体癌症疾病的方法，包括对需要该治疗的个体给予治疗有效量的式(I)化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐、或其药物组合物。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请中所用的术语具有下列含义，本申请中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中 表示连接位点。
本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚楔键 表示一个立体中心的绝对构型，用黑实键和虚键 表示一个立体中心的相对构型(如脂环化合物的顺反构型)。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本申请化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本申请包含化合物的所有互变异构形式。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。
本申请的化合物可以具有不对称原子如碳原子、硫原子、氮原子、磷原子或不对称双键，因此本申请的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。特定的几何或立体异构体形式可以是顺式和反式异构体、E型和Z型几何异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，以及其外消旋混合物或其它混合物，例如对映异构体或非对 映体富集的混合物，以上所有这些异构体以及它们的混合物都属于本申请化合物的定义范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子、不对称硫原子、不对称氮原子或不对称磷原子，所有取代基中涉及到的这些异构体以及它们的混合物，也均包括在本申请化合物的定义范围之内。本申请的含有不对称原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来，光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个(例如1、2、3、4、5、6个)氢原子被取代基取代，取代基可以是重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH 2CH 3)、单取代的(如CH 2CH 2F、CH 2CH 2Cl等)、多取代的(如CHFCH 2F、CH 2CHF 2、CHFCH 2Cl、CH 2CHCl 2等)或完全被取代的(CF 2CF 3、CF 2CCl 3、CCl 2CCl 3等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
当任何变量(例如R a、R b)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被2个R b所取代，则每个R b都有独立的选项。
当本文中涉及到的连接基团若没有指明其连接方向，则其连接方向是任意的。例如当结构单元 中的L 1选自“C 1-3亚烷基-O”时，此时L 1既可以按照与从左到右的读取顺序相同的方向连接环Q和R 1构成“环Q-C 1-3亚烷基-O-R 1”，也可以按照从左到右的读取顺序相反的方向连接环Q和R 1构成“环Q-O-C 1-3亚烷基-R 1”。
本文中的C m-n，是指具有m-n范围中的整数个碳原子。例如“C 1-10”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
术语“烷基”是指通式为C nH 2n+1的烃基，该烷基可以是直链或支链的。术语“C 1-10烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等；术语“C 1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。本文所述“C 1-10烷基”可以包含“C 1-6烷基”或“C 1-3烷基”等范围，所述“C 1-6烷基”可以进一步包含“C 1-3烷基”。
术语“卤代烷基”是指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C 1-6卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的如上所定义的C 1-6烷基，包括但不仅限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基等等。
术语“氘代烷基”是指包括单氘代烷基和多氘代烷基。例如，术语“C 1-6氘代烷基”是指被一个或多个氘取代的如上所定义的C 1-6烷基，包括但不仅限于CD 3、CH 2CD 3等等。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的且具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。例如，术语“C 2-10烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，“C 2-10烯基”优选“C 2-6烯基”，进一步优选“C 2-4烯基”，更进一步优选C 2或C 3烯基。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或共轭。所述烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯 基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。例如，术语“C 2-10炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。“C 2-10炔基”的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(1-丙炔基、-C≡CCH 3)、丙-2-炔基(炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。“C 2-10炔基”可以包含“C 2-3炔基”，“C 2-3炔基”实例包括乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(1-丙炔基、-C≡CCH 3)、丙-2-炔基(炔丙基)。
术语“环烷基”指完全饱和的且以单环、稠环、桥环或螺环等形式存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10碳原子形成的碳环。例如，术语“C 3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、稠环、螺环或桥环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。环烷基具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基，降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、螺[4.5]癸烷等。螺环烷基指以螺环存在的环烷基。术语“C 3-10环烷基”可以包含“C 3-6环烷基”，“C 3-6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5或6个碳原子，具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“环烯基”是指不完全饱和的且以单环、稠环、桥环或螺环等形式存在的非芳族碳环。除非另有指示，该碳环通常为4至10元环。环烯基的具体实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基等。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分饱和的(整体上不是具有芳香性的杂芳族)一价单环、稠环、螺环或桥环基团，其环原子中含有1-5个杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)，＝O,＝S,-O-N＝,-C(＝O)O-,-C(＝O)-,-C(＝S)-,-S(＝O) 2-,-S(＝O)-,以及任选被取代的-NH-,-S(＝O)(＝NH)-,-C(＝O)NH-,-C(＝NH)-,-S(＝O) 2NH-,-S(＝O)NH-,-NHC(＝O)NH-等。术语“3-10元杂环基”意指环原子数目为3、4、5、6、7、8、9或10的杂环基，且其环原子中含有1-5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。优选地，“3-10元杂环基”包括“4-7元杂环基”，其中，4元杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、4,5-二氢噁唑或2,5-二氢-1H-吡咯基；6元杂环基的实例包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、四氢吡啶基4H-[1,3,4]噻二嗪基、 7元杂环基的实例包括但不限于二氮杂环庚烷基。所述杂环基还可以是双环基，其中，5,5元双环基实例包括但不限于六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环、 5,6元双环 基实例包括但不限于六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基环5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪 任选地，所述杂环基可以是上述4-7元杂环基的苯并稠合环基，实例包括但不限于二氢异喹啉基等。优选地，“3-10元杂环基”可以包含“5-10元杂环基”、“4-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“6-8元杂环基”、“4-10元杂环烷基”、“5-10元杂环烷基”、“4-7元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”、“6-8元杂环烷基”等范围，“4-7元杂环基”进一步可以包含“4-6元杂环基”、“5-6元杂环基”、“4-7元杂环烷基”、“4-6元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”等范围。本申请中尽管有些双环类杂环基部分地含有一个苯环或一个杂芳环，但所述杂环基整体上仍是无芳香性的。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。术语“C 6-20芳基”应理解为具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环。特别是具有6个碳原子的环(“C 6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C 9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者具有10个碳原子的环(“C 10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者具有13个碳原子的环(“C 13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C 14芳基”)，例如蒽基。术语“C 6-10芳基”应理解为具有6～10个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的全碳单环或双环基团。特别是具有6个碳原子的环(“C 6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C 9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者具有10个碳原子的环(“C 10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。
术语“杂芳基”是指具有芳香性的单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基。术语“5-10元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环或双环芳族环系：其具有5、6、7、8、9或10个环原子，特别是5或6或9或10个环原子，且其包含1-5个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。术语“5-6元杂芳基”指具有5或6个环原子的芳族环系，且其包含1-3个，优选1-2个独立选自N、O和S的杂原子。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“氨基”指-NH 2基团。
术语“硝基”指-NO 2基团。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“预防”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括预防疾病或疾病状态在个体(例如哺乳动物)中出现，特别是当这类个体 (例如哺乳动物)易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸或碱的盐，包括化合物与无机酸或有机酸形成的盐，以及化合物与无机碱或有机碱形成的盐。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
术语“个体”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用 3H及 14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即 3H)和碳-14(即 14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如 15O、 13N、 11C和 18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
附图说明
图1显示本发明化合物对DLD-1皮下瘤模型生长抑制实验图。
具体实施方式
以下实施例详细说明发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10 - 6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)；“IC 50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
缩略词：
1,2-EDB：1,2-二溴乙烷；(BPin) 2：联硼酸频那醇酯；Pd(dppf)Cl 2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；KOAc：乙酸钾；Dioxane：二氧六环；Na 2CO 3：碳酸钠；THF：四氢呋喃；SmI 2：二碘化钐；STAB:三乙酰氧基硼氢化钠；DCM：二氯甲烷；DCE：二氯乙烷；DMF:N,N-二甲基甲酰胺；Togni：1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮；DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯；PyAOP：3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基六氟磷酸盐；DAST:二乙胺基三氟化硫；DMSO：二甲基亚砜；HATU:2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐；DIEA：N,N-二异丙基乙胺；iPrOH：异丙醇；NBS：N-溴代丁二酰亚胺；ACN或MeCN：乙腈；NaOtBu：叔丁醇钠；Pd(PPh 3) 2Cl 2双三苯基磷二氯化钯；TEA：三乙胺；Toluene：甲苯；Ac 2O：乙酸酐；Lawesson’s Reagent或劳森试剂：2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫-2,4-二磷杂环丁烷-2,4硫化物；NCS：N-氯代丁二酰亚胺；TBHP：叔丁基过氧化氢；NaBD 4：硼氘化钠；NHBn 2：二苄胺；NaBH(OAc) 3：三乙酰氧基硼氢化钠。
实施例1：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-甲氧基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：(R)-8-溴-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(700mg)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(311mg)置于乙腈(5mL)中，氮气置换，室温搅拌反应1小时后反应完毕。将反应液浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)得标题化合物。
步骤2：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-甲氧基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将(R)-8-溴-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(50.0mg)溶于0.5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.5mL5.4M甲醇钠甲醇溶液，然后加入溴化亚铜(3.00mg)，加热至60℃搅拌4小时反应完毕。将反应液冷却至室温，倒入饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩经制备HPLC(流动相：乙腈/水)纯化制得标题化合物20.0mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.96(s,1H),8.82(d,J＝7.0Hz,1H),7.64(t,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.82-5.70(m,1H),4.69-4.59(m,2H),3.77(s,3H),2.21(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.33-1.23(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):451.2.
实施例2：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(三氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(三氟甲基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(100mg),碘化亚铜(4.53mg),1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.0902mg)溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃搅拌过夜。反应完毕，将反应液冷却至室温，倒入饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经制备HPLC(流动相：乙腈/水)纯化得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.44(s,1H),9.10(d,J＝7.0Hz,1H),7.66(t,J＝7.1Hz,1H),7.53(t,J＝6.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.85-5.68(m,1H),4.80-4.48(m,2H),2.24(s,3H),1.60(d,J＝7.1Hz,3H),1.34-1.24(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):489.2.
实施例3：(R)-3-(1-((6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-甲氧基-2-甲基-7-氧基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈
步骤1：(R)-3-(1-((6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈
参考专利CN111372932A中P128页中间体E-7a的制备方法，不同的是将E-4a制备过程中的C-1a替换为1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐，同法制得6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮。
将6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H,6H)-二酮(250mg)，(R)-3-(1-氨基乙基)-2-甲苯腈盐酸盐(217mg)溶于5mLN,N-二甲基甲酰胺，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(449uL)，冰浴搅拌30分钟，然后加入(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基六氟磷酸盐(627mg)，室温反应过夜。反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗， 有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)得标题化合物。
步骤2：(R)-3-(1-((8-溴-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈
将(R)-3-(1-((6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈(200mg)溶于3mL乙腈中，将N-溴代丁二酰亚胺(90.9mg)溶于1mL乙腈中滴加到反应液中，室温搅拌1小时反应完毕。将反应液浓缩经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)得标题化合物。
步骤3：(R)-3-(1-((6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-甲氧基-2-甲基-7-氧基-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈
将(R)-3-(1-((8-溴-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈(103mg)溶于1.5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.8mL 5.4M甲醇钠甲醇溶液，然后加入溴化亚铜(6.28mg)，加热至70℃搅拌过夜。反应完毕，将反应液冷却至室温，倒入饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经制备HPLC(乙腈/水)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.92(s,1H),8.87(d,J＝6.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),5.65-5.55(m,1H),4.74-4.53(m,2H),3.76(s,3H),2.67(s,3H),2.21(s,3H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.33-1.23(m,4H).
LC/MS(m/z,MH +):422.2.
实施例4：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将2,2,2-三氟乙醇(1mL)，DMF(1mL)置于反应瓶中，氮气置换，冰浴加入NaH(48.07mg)，搅拌半小时后，冰浴加入8-溴-4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-6-[1-(氟甲基)环丙基]-2-甲基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(50mg)，溴化亚铜(4.31mg)，升温70℃搅拌过夜，反应完全后，将反应液倒入10毫升水中淬灭，EA萃取，合并有机相，浓缩后制备HPLC(流动相：乙腈/水)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.06(s,1H),7.63-7.58(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.02(t,J＝54.9Hz,1H),5.88-5.80(m,1H),4.70-4.63(m,2H),4.59(s,1H),2.34(s,3H),1.66(d,J＝7.1Hz,1H),1.32-1.28(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):518.9.
实施例5：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-(2,2-二氟丙氧基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将2,2-二氟丙醇(1mL)，N,N-二甲基甲酰胺(1mL)置于反应瓶中，氮气置换，冰浴加入氢化钠(48.07mg)，搅拌半小时后，冰浴加入8-溴-4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-6-[1-(氟甲基)环丙基]-2-甲基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(50mg)，溴化亚铜(4.31mg)，升温70℃搅拌过夜，反应完全后，将反应液倒入10mL水中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩后制备HPLC(流动相：乙腈/水)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.26(s,1H),9.11(d,J＝7.1Hz,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.3Hz,1H),5.79-5.76(m,1H),5.24-5.19(m,1H),4.82-4.40(m,2H),2.23(s,3H),1.67-1.45(m,6H),1.34-1.23(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):515.2.
实施例6：(R)-3,3-二氟-3-(3-(1-((6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d)]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯基)-2,2-二甲基丙腈
步骤1：3-(3-溴苯基)-2,2-二甲基-3-氧代丙腈的合成
将3-(3-溴苯基)-3-氧代丙腈(2.00g)溶解于20mL乙腈中，加入碘甲烷(3.17g)和碳酸钾(3.70g)升温至50℃反应2小时后，将反应液用乙酸乙酯稀释后过滤，滤液浓缩经柱层析(石油 醚/乙酸乙酯梯度洗脱)分离得标题化合物。
步骤2：3-(3-溴苯基)-3,3-二氟-2,2-二甲基丙腈的合成
将3-(3-溴苯基)-2,2-二甲基-3-氧代丙腈(2.30g)溶解于20mL的二氯甲烷中，降温至0℃后，向其中滴加二乙胺基三氟化硫(14.7g)滴完，于室温下继续反应16小时后，将反应液缓慢滴入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，随后分液，水相经乙酸乙酯萃取后，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)分离得标题化合物。
步骤3：3-(3-乙酰苯基)-3,3-二氟-2,2-二甲基丙腈的合成
将3-(3-溴苯基)-3,3-二氟-2,2-二甲基丙腈(2.00g)溶解于10mL的超干1，4-二氧六环中，随后加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(3.95g)和双三苯基膦二氯化钯(512mg)最后加入三乙胺(1.48g)于氩气保护下升温至100℃反应6小时后，将反应液冷却至室温，并加入3M的稀盐酸调节pH＝1后，继续反应3小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后分液，水相经乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)分离得标题化合物。
步骤4：(R,Z)-N-(1-(3-(2-氰基-1,1-二氟-2-甲基丙基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将3-(3-乙酰苯基)-3,3-二氟-2,2-二甲基丙腈(1.15g)溶于10mL的四氢呋喃中，加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.17g)和钛酸四乙酯(2.21g)随后升温至60℃反应过夜后，反应液冷却至室温，将反应液倒入冰水中搅拌30分钟后加入二氯甲烷稀释，随后过滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗后，滤液分液，水相经二氯甲烷萃取后，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)分离得标题化合物。
步骤5：(R)-N-((R)-1-(3-(2-氰基-1,1-二氟-2-甲基丙基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将(R,Z)-N-(1-(3-(2-氰基-1,1-二氟-2-甲基丙基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(700mg)溶解于7mL的四氢呋喃中，降温至0℃后，向其中分批次缓慢加入硼氢化钠(93.3mg)随后移至室温反应4小时后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相经乙酸乙酯萃取后，合并有机相，干燥后浓缩经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)分离得标题化合物。
步骤6：(R)-3-(3-(1-氨基乙基)苯基)-3,3-二氟-2,2-二甲基丙腈盐酸盐的合成
将(R)-N-((R)-1-(3-(2-氰基-1,1-二氟-2-甲基丙基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(480mg)溶解于8mL的1，4-二氧六环中，降温至10℃以下后，向其中滴加盐酸-二氧六环溶液(4M,1.75mL)滴完移至室温继续反应30分钟后，有大量固体析出，过滤，滤饼用少量甲基叔丁基醚淋洗后过滤，滤饼干燥后得标题化合物。
步骤7：(R)-3,3-二氟-3-(3-(1-((6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d)]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯基)-2,2-二甲基丙腈的合成
将6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4,7(3H，6H)-二酮(50.0mg)溶解于2mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入(R)-3-(3-(1-氨基乙基)苯基)-3,3-二氟-2,2-二甲基丙腈盐酸盐(82.6mg)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(91.6mg)最后加入(7-氮杂苯并三唑-1-氧)三吡咯磷六氟磷酸盐(156mg)并于室温下反应过夜后，反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩后经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.12(s,1H),8.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),6.07(s,1H),5.69-5.52(m,1H),4.80-4.50(m,2H),2.20(s,3H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.44-1.18(m,10H).LC/MS(m/z,MH +):470.2.
实施例7：6-(1-乙酰基-3-甲基吡咯烷-3-基)-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：3-(2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酰氨基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-乙酸甲酯(190mg)溶解于2mL二甲基亚砜和1mL乙腈的混合溶剂中，加入20％的氢氧化钠水溶液0.36mL，于室温下反应2h后，向其中加入N,N-二异丙基乙胺(115.45mg),3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(116.29mg)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(505mg)。加毕，室温反应过夜后，将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)分离得标题化合物。
步骤2：4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(3-甲基吡咯烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将3-(2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酰氨基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg)溶解于2mL的异丙醇中，向其中加入0.34mL的5M的稀盐酸，加热至80℃反应过夜后，反应液浓缩，得标题化合物粗品，直接进行下一步。
步骤3：6-(1-乙酰基-3-甲基吡咯烷-3-基)-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(3-甲基吡咯烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(172mg)溶解于5mL的二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(155mg),乙酸酐(49mg)，随后于室温下继续反应6h后，反应液浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤4：6-(1-乙酰基-3-甲基吡咯烷-3-基)-8-溴-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将6-(1-乙酰基-3-甲基吡咯烷-3-基)-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(100mg)溶于3mL乙腈中，将N-溴代丁二酰亚胺(50.9mg)溶于1mL乙腈中滴加到反应液中，0℃搅拌1小时反应完毕。将反应液浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)得标题化合物。
步骤5：6-(1-乙酰基-3-甲基吡咯烷-3-基)-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将6-(1-乙酰基-3-甲基吡咯烷-3-基)-8-溴-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(103mg)溶于1.5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.8mL 5.4M甲醇钠甲醇溶液，然后加入溴化亚铜(6.28mg)，加热至70℃搅拌过夜。反应完毕，将反应液冷却至室温，倒入饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经制备HPLC(乙腈/水)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.95-8.85(m,1H),8.65-8.62(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.55-7.45(m,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.3Hz,1H),5.84-5.72(m,1H),4.55-4.45(m,1H),3.76-3.75(m,3H),3.73-3.55(m,2H),3.45-3.30(m,1H),2.85-2.70(m,1H),2.70-2.50(m,1H),2.21 (s,3H),1.98-1.96(m,3H),1.59-1.56(m,6H).LC/MS(m/z,MH +):504.2.
实施例8：6-(1-乙酰基-3-(氟甲基)吡咯烷-3-基)-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例7的制备方法，不同的是将步骤1中的3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替换为3-氨基-3-(氟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.00-8.93(m,1H),8.60-8.55(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.84-5.75(m,1H),5.05-4.60(m,2H),4.53-4.42(m,1H),3.84-3.47(m,6H),3.05-2.50(m,2H),2.22(s,3H),2.02-1.94(m,3H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):522.2.
实施例9：(R)-8-(2,2-二氟乙氧基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：2-溴-2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺
将(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺(180mg)溶于4mL乙腈，加入N-溴代丁二酰亚胺(68.9mg)，室温搅拌30分钟。反应完毕，加入二氯甲烷，水洗，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：2-(2,2-二氟乙氧基)-2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺
将2-溴-2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺(60.0mg)，2,2-二氟乙醇(90.6mg)溶于1mL四氢呋喃中，将叔丁醇钠(31.8mg)加入到反应液中，室温搅拌1小时反应完毕。将反应液倒入饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷萃取，干燥浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得目标化合物。
步骤3：(R)-8-(2,2-二氟乙氧基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将2-(2,2-二氟乙氧基)-2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺(54.0mg)溶于1mL四氢呋喃中，加入0.5mL2M盐酸溶液，50℃反应3小时。反应完毕，将反应液冷却至室温，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后经制备HPLC(流动相：乙腈/水)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.04(s,1H),8.76(d,J＝7.0Hz,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.1Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),6.33(m,1H),5.81-5.70(m,1H),4.25(m,2H),2.22(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.52(s,3H),1.18-1.02(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):483.2.
实施例10：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-乙氧基-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例1的制备方法，不同的是将步骤2中的甲醇钠甲醇溶液替换为乙醇钠乙醇溶液，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.96(s,1H),8.90(bs,1H),7.66(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J ＝6.9Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.84-5.70(m,1H),4.80-4.50(m,2H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),2.23(s,3H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.45-1.15(m,7H).LC/MS(m/z,MH +):483.2.
实施例11：(R)-4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-甲氧基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：(R)-8-溴-4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将(R)-4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(700mg)，N-溴代丁二酰亚胺(311mg)置于乙腈(5mL)中，氮气置换，室温搅拌反应一小时后反应完毕。将反应液浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)得标题化合物。
步骤2：(R)-4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-甲氧基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将(R)-8-溴-4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(50.0mg)溶于0.5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.5mL 5.4M甲醇钠甲醇溶液，然后加入溴化亚铜(3.00mg)，加热至60℃搅拌4小时反应完毕。将反应液冷却至室温，倒入饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，后浓缩经制备HPLC(流动相：乙腈/水)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.95(s,1H),8.80(d,J＝6.8Hz,1H),7.59(t,J＝6.9Hz,1H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),5.80-5.70(m,1H),4.80-4.50(m,2H),3.77(s,3H), 2.21(s,3H),2.02(t,J＝19.1Hz,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.33-1.23(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):465.2.
实施例12：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将8-溴-4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-6-[1-(氟甲基)环丙基]-2-甲基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮(50.0mg)，碳酸钠(21.2mg)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(7.33mg)置于反应瓶中，氮气保护下加入(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(16.4mg)，二氧六环(1mL)，水(0.2mL)，加热至100℃搅拌反应三小时后反应完毕，有机相浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.07(s,1H),8.85(d,J＝7.1Hz,1H),8.71(s,1H),8.60(s,1H),7.67(t,J＝7.2Hz,1H),7.53(t,J＝7.1Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.84-5.76(m,1H),4.87-4.53(m,2H),3.86(s,3H),2.31(s,3H),1.60(d,J＝7.1Hz,3H),1.43-1.17(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):501.2.
实施例13：6-[1-(氟甲基)环丙基]-2-甲基-4-[(1R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基]氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮
步骤1：1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙酮的合成
将2-溴-6-硝基甲苯(5.00g)加入到30mL甲苯中，向其中加入三乙胺(5.86g)，三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(10.0g)，双三苯基磷二氯化钯(649mg)，氩气置换三次，100℃反应16小时后反应完毕，反应液冷至室温，过滤，滤液减压蒸馏得粗品，再用四氢呋喃溶解，在0℃下加入稀盐酸(1M，23.1mL)，反应液回至室温搅拌15分钟；用饱和碳酸氢钠溶液调pH至弱碱性，然后加入氟化钾(1.61g)，搅拌两小时，铺硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机层浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
步骤2：(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-硝基苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
将1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙酮(3.35g)加入到90mL四氢呋喃中，室温下加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(3.40g)，钛酸四乙酯(10.6g)，氩气置换三次，70℃反应3小时反应完毕，加入50mL冰水，再加入乙酸乙酯稀释，铺硅藻土过滤，滤液分液，得有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
步骤3：(R)-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基)丙烷-2-亚砜酰胺的合成
将(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-硝基苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(4.00g)加入到30mL四氢呋喃中，冰浴下，分批次加入硼氢化钠(520mg)，室温反应12小时反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
步骤4：(1R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺盐酸盐的合成
将(R)-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基)丙烷-2-亚砜酰(1.77g)加入到20mL二氧六环中，冰浴下加入盐酸二氧六环(4M,4.67mL)，室温反应10分钟反应完毕。反应液进行抽滤，甲基叔丁基醚洗涤滤饼，滤饼烘干后制得标题化合物。
步骤5：6-[1-(氟甲基)环丙基]-2-甲基-4-[(1R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基]氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮的合成
将(1R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺盐酸盐(130mg)，6-(1-(氟甲基)环丙基)-4-羟基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(100mg)加入到1mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(183mg)，(7-氮杂苯并三唑-1-丙氧基)三吡咯烷磷六氟磷酸铵(313mg)，室温反应12小时后反应完毕。反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩后经制备HPLC(流动相：乙腈/水)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.15(s,1H),8.95(d,J＝6.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),6.07(s,1H),5.65(m,1H),4.88-4.39(m,2H),2.50(s,3H),2.18(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H),1.37-1.19(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):412.2.
实施例14：(R)-1-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基-2-甲基-7-氧并吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(7H)-基)环丙烷-1-腈
步骤1：(R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酰胺的合成
将(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-乙酸甲酯(200mg)溶解于二甲基亚砜(2mL)，乙腈(1mL)中，加入20％浓度的氢氧化钠(75.2mg)水溶液，室温反应30分钟后加入三乙胺(95.2mg)和1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(72.5mg)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(266mg)，室温反应1小时后反应完毕，加入10mL水，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：2-溴-N-(1-氰基环丙基)-2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酰胺的合成
将(R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酰胺(170mg)溶解于3mL乙腈中，室温下加入N-溴代丁二酰亚胺(70.0mg)，氩气保护下室温下反应30分钟后反应完毕。加入20mL二氯甲烷稀释，加入10mL水萃取，合并有机相，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺的合成
称2-溴-N-(1-氰基环丙基)-2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酰胺(120mg)，加入2mL四氢呋喃，2mL无水甲醇，再加入甲醇钠溶液(5.4M，200μL)，室温下反应1小时后反应完毕。饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(二 氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤4：(R)-1-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基-2-甲基-7-氧并吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(7H)-基)环丙烷-1-腈的合成
将N-(1-氰基环丙基)-2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺(120mg)溶于4mL异丙醇中，室温下加入稀盐酸(2M，593uL)，50℃下反应1小时后反应完毕。用氨水调至pH至8-9，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经制备HPLC(流动相：乙腈/水)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.97(s,1H),8.74(d,J＝7.0Hz,1H),7.68(t,J＝7.1Hz,1H),7.53(t,J＝7.2Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.80-5.69(m,1H),3.80(s,3H),2.22(s,3H),2.05-1.93(m,2H),1.80-1.76(m,2H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):443.2.
实施例15：(R)-8-环丙氧基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例9的合成方法，不同的是将步骤2中的2,2-二氟乙醇替换为环丙醇，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.01(s,1H),8.69(d,J＝7.1Hz,1H),7.67(t,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝6.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.75(m,1H),4.38-4.32(m,1H),2.19(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.52(s,3H),1.25-0.99(m,4H),0.80-0.69(m,2H),0.41-0.31(m,2H).LC/MS(m/z,MH +):459.2.
实施例16：6-(1-乙酰基-3-(氟甲基)吡咯烷-3-基)-8-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：(R)-2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯的合成
将(R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(250mg)和2-(6-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(471mg)溶解于3mL的二甲基亚砜中，随后加入N,N-二异丙基乙胺(298mg)，升温至80℃反应8小时后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，经饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
步骤2：3-(2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-6-(((R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基)氨基))嘧啶-4-基)乙酰胺基)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成
将(R)-2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(260mg)溶解于1mL二甲基亚砜和1mL乙腈的混合溶剂中，向其中加入0.5mL 20％的氢氧化钠水溶液，于室温下反应1小时后，向其中加入3-氨基-3-(氟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(204mg)，三乙胺(315.89mg,3.12mmol)，最后加入2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(1.18g,3.12mmol)，于室温下反应30min后，反应液用乙酸乙酯稀释后，经饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
步骤3：3-(2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-6-(((R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-溴乙酰胺基)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将3-(2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-6-(((R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基)氨基))嘧啶-4-基)乙酰氨基)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(245mg)溶解于5mL的乙腈中，向其中分批次加 入N-溴代丁二酰亚胺(72.4mg)，于室温下反应30分钟后反应完毕，浓缩后直接投入下一步中。
步骤4：3-(2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-6-(((R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
向3-(2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-6-(((R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-溴乙酰胺基)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(250mg)的乙腈溶液中分批次加入甲醇钠(99.1mg)，于室温下反应1小时后，反应液加入乙酸乙酯稀释后，用饱和食盐水洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
步骤5：6-(3-(氟甲基)吡咯烷-3-基)-8-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将3-(2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-6-(((R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺基)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(170mg)溶解于5mL的异丙醇中，向其中加入0.25mL的5M的稀盐酸，升温至80℃反应4小时后，反应液浓缩干，粗品直接进行下一步。
步骤6：6-(1-乙酰基-3-(氟甲基)吡咯烷-3-基)-8-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将6-(3-(氟甲基)吡咯烷-3-基)-8-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(80.0mg)溶解于5mL的二氯甲烷中，向其中加入N,N-二异丙基乙胺(109mg)后，滴加乙酸酐(69.4mg)滴完于室温下反应30分钟后，反应液浓缩，经制备HPLC(流动相：乙腈/水)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.08-8.95(m,1H),8.62-8.48(m,1H),7.76-7.62(m,2H),7.47-7.37(m,1H),5.75-5.61(m,1H),5.09-4.61(m,2H),4.55-4.38(m,1H),4.06-3.35(m,6H),3.06-2.81 (m,1H),2.68-2.52(m,1H),2.51-2.49(m,3H),2.23(s,3H),2.02-1.88(m,3H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):513.2.
实施例17：3-((1R)-1-((6-(1-乙酰基-3-(氟甲基)吡咯烷-3-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-甲基苯腈
参考实施例16的制备方法，不同的是将步骤1中的(R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐替换为(R)-3-(1-氨基乙基)-2-甲基苯腈盐酸盐，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.06-8.95(m,1H),8.61-8.50(m,1H),7.75-7.62(m,2H),7.44-7.35(m,1H),5.69-5.59(m,1H),5.08-4.61(m,2H),4.53-4.39(m,1H),3.85-3.58(m,5H),3.56-3.39(m,1H),3.06-2.80(m,1H),2.66(s,3H),2.62-2.51(m,1H),2.23(s,3H),2.02-1.91(m,3H),1.54(d,J＝6.9Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):493.2.
实施例18：(R)-2-甲基-6-吗啉-4-((1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：(R)-2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯的合成
将2-[6-氯-5-(1,3-二氧环烷-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基]乙酸甲酯(238mg)，(R)-1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺(215mg)，N,N-二异丙基乙胺(169mg)置于反应瓶中，氮气置换下加入二甲基亚砜(1mL)，升温80℃搅拌反应两小时后反应完毕。将反应冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：(R)-2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N-吗啉代乙酰胺的合成
将(R)-2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(210mg)溶解在二甲基亚砜(1mL)中，加入氢氧化钠(69.5mg)的4N水溶液，室温搅拌半小时后加入N,N-二异丙基乙胺(87.9mg)和N-氨基吗啉(57.7mg)，搅拌三分钟后再加入2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(819mg)，室温反应两小时后反应完毕。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤3：(R)-2-甲基-6-吗啉-4-((1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将(R)-2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N-吗啉代乙酰胺(200mg)溶解于3mL异丙醇中，加入4M稀盐酸(13.1mg)，升温55℃搅拌反应一小时后反应完毕。加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经制备HPLC(流动相：乙腈/水)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.16(s,1H),8.83(d,J＝7.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.78(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),6.10(s,1H),5.66-5.49(m,1H),3.91-3.36(m,8H),2.22(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):492.2.
实施例19：4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-硫代乙酰基-3-甲基吡咯烷-3-基)-8-甲氧基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：(R)-2-(6-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-乙酸甲酯的合成
将(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺(3.05g)，2-(6-氯-5-(1,3-二氧环烷-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(4.00g)溶于20mL二甲基亚砜中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.27g)，80℃搅拌10小时后反应完毕。加入乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：3-(2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酰胺基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(R)-2-(6-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-乙酸甲酯(500mg)溶于5mL二甲基亚砜和2.5mL乙腈混合溶液中，加入20％氢氧化钠水溶液(775uL)，室温搅拌30分钟。随后加入三乙胺(327uL)，3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(235mg)，N2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(665mg)，室温搅拌30分钟后反应完毕，加入二氯甲烷，水洗，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤3：3-(2-溴-2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酰胺基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酰胺基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(410mg,0.690mmol)溶于8mL乙腈，加入N-溴代丁二酰亚胺(122mg,0.690mmol)，室温搅拌30分钟。反应完毕，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤4：叔丁基3-(2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸酯
将3-(2-溴-2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酰胺基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(220mg)溶于2mL四氢呋喃和2mL甲醇的混合液中，加入5.4M甲醇钠甲醇溶液(302uL)，室温搅拌30分钟后反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤5：4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基-2-甲基-6-(3-甲基吡咯烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将3-(2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(153mg)溶于1mL异丙醇中，加入0.5mL 5M盐酸溶液，50℃反应1小时后反应完毕。加入2N氢氧化钠溶液调节pH至8-9，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤6：6-(1-乙酰基-3-甲基吡咯烷-3-基)-4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基-2-甲基-6-(3-甲基吡咯烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(43.0mg)，三乙胺(14.1mg)溶于2mL二氯甲烷中，加入乙酸酐(11.4mg)，室温反应1小时后反应完毕，反应液浓缩后制得标题化合物。
步骤7：4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-硫代乙酰基-3-甲基吡咯烷-3-基)-8-甲氧基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将6-(1-乙酰基-3-甲基吡咯烷-3-基)-4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(40.0mg)溶于1mL二氯甲烷中，加入劳森试剂(38.5mg)，50℃反应过夜。反应完毕，加入水中，二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经制备HPLC(流动相：乙腈/水)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.85(s,1H),8.65(d,J＝6.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.53(t,J＝6.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝54.8Hz,1H),5.85-5.73(m,1H),4.90-4.73(m,1H),4.15-3.61(m,6H),2.79-2.57(m,2H),2.55-2.52(m,3H),2.23(s,3H),1.63-1.57(m,6H).LC/MS(m/z,MH +):520.2.
实施例20：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基-2-甲基-6-吗啉吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯
将(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺(3.05g)，2-(6-氯-5-(1,3-二氧环烷-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(4.00g)溶于20mL二甲基亚砜中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.27g)，80℃搅拌10小时后反应完毕，加入乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-吗啉代乙酰胺
将(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-乙酸甲酯(300mg)溶于3mL二甲基亚砜和1.5mL乙腈中，加入20％氢氧化钠(465uL)，室温搅拌30分钟。随后加入三乙胺(197uL)，N-氨基吗啉(86.4mg)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(399mg)，室温搅拌30分钟后反应完毕，加入二氯甲烷，水洗，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤3：2-氯-2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-吗啉代乙酰胺
将(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-吗啉代乙酰胺(100mg)溶于2mL乙腈，加入N-氯代丁二酰亚胺(28.3mg)，室温搅拌30分钟后反应完毕，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤4：2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N-吗啉乙酰胺
将2-氯-2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-吗啉代乙酰胺(90.0mg)溶于2mL乙腈中，加入5.4M甲醇钠甲醇溶液(157uL)，室温搅拌30分钟后反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤5：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基-2-甲基-6-吗啉吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N-吗啉乙酰胺(45.0mg)溶于0.3mL异丙醇中，加入5M盐酸溶液0.15mL，50℃反应1小时后反应完毕，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩经制备HPLC(流动相：乙腈/水)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.02(s,1H),8.78(d,J＝7.3Hz,1H),7.67(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J＝6.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.16(d,J＝54.3Hz,1H),5.76(m,1H),4.02-3.36(m,8H),2.23(s,3H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H).
LC/MS(m/z,MH +):464.2.
实施例21：(R)-4-((1-(2-甲基-3-氰基苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基-2-甲基-6-吗啉吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例20的制备方法，不同的是将步骤1中的(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺替换为(R)-3-(1-氨基乙基)-2-甲苯腈，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.99(s,1H),8.84(d,J＝6.9Hz,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),5.67-5.56(m,1H),3.86-3.30(m,11H),2.67(s,3H),2.24(s,3H),1.50(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):435.2.
实施例22：(R)-5-(2-甲基-6-吗啉基-7-氧代-4-((1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)吡啶甲腈
步骤1：(R)-8-溴-2-甲基-6-吗啉-4-((1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶- 7(6H)-酮的合成
(R)-2-甲基-6-吗啉-4-((1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(120mg)溶于乙腈(5mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(43.5mg)，室温搅拌反应半小时后反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：(R)-5-(2-甲基-6-吗啉基-7-氧代-4-((1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)吡啶甲腈的合成
将(R)-8-溴-2-甲基-6-吗啉-4-((1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(60.0mg)，氰基吡啶硼酸(20.2mg)，碳酸钠(22.3mg)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(7.70mg)全部置于反应瓶中，除水除氧，氮气置换，加入二氧六环(3mL)，水(0.5mL)，升温至100℃搅拌反应三小时后反应完毕。反应液浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.31(s,1H),9.01(d,J＝7.3Hz,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),8.04-7.96(m,2H),7.84-7.71(m,2H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),5.66-5.56(m,1H),3.89-3.36(m,8H),2.18(s,3H),1.61(d,J＝7.1Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):594.1.
实施例23：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(甲氧基-d 3)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯的合成
将(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺(3.05g)，2-(6-氯-5-(1,3-二氧环烷-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(4.00g)溶于20mL二甲基亚砜中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.27g)，80℃搅拌10小时后反应完毕，加入乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺的合成
将(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-乙酸甲酯(300mg)溶于3mL二甲基亚砜和1.5mL乙腈中，加入20％氢氧化钠水溶液(465uL)，室温搅拌30分钟。随后加入三乙胺(390uL)，1-(氟甲基)环丙烷-1-胺盐酸盐(100mg)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(399mg)，室温搅拌30分钟后反应完毕，加入二氯甲烷，水洗，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤3：2-溴-2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺的合成
将(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4- 基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺(160mg)溶于乙腈(3mL)中，缓慢滴加N-溴代丁二酰亚胺(62.0mg)的乙腈溶液(1mL)，室温反应30分钟。将反应液浓缩后经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤4：2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-2-(甲氧基-d 3)乙酰胺的合成
将2-溴-2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺(85.0mg)加入到反应瓶中，用无水四氢呋喃(1.5mL)溶解，加入甲醇-d 3(CD 3OH)(54.6mg)和叔丁醇钠(72.8mg)，氩气保护下室温搅拌反应1小时后反应完毕。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后制得标题化合物，直接用于下一步反应。
步骤5：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(甲氧基-d 3)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-2-(甲氧基-d 3)乙酰胺(80.0mg)加入到反应瓶中，加入异丙醇(1.4mL)，随后加入稀盐酸(2M,0.2mL)，加热至50℃反应过夜，反应液浓缩后经制备HPLC(流动相：乙腈/水梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.96(s,1H),8.83(d,J＝7.1Hz,1H),7.64(t,J＝7.3Hz,1H),7.52(t,J＝6.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.79-5.71(m,1H),4.80-4.46(m,2H),2.21(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.37-1.20(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):454.1.
实施例24：(R)-4-((1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基-2-甲基-6-吗啉吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例20的制备方法，不同的是将步骤1中的(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺替换为(R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙烷-1-胺，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.01(s,1H),8.91(d,J＝6.9Hz,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),5.70-5.61(m,1H),4.14-3.45(m,11H),2.50(s,3H),2.24(s,3H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):455.2.
实施例25：(R)-8-甲氧基-2-甲基-6-吗啉-4-((1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基))乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例20的制备方法，不同的是将步骤1中的(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺替换为(R)-1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.95(s,1H),8.80(d,J＝7.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.78(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),5.62-5.53(m,1H),4.11-3.45(m,11H),2.26(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):522.2.
实施例26(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
将(R)-8-溴-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(40.0mg)，氰化锌(18.8mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(4.61mg)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(7.64mg)，N,N-二异丙基乙胺(20.7mg)加入到1mL N,N-二甲基甲酰胺中，氩气保护下加热至100℃反应4小时反应完毕。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.13(s,1H),8.02(d,J＝6.9Hz,1H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.13(t,J＝7.7Hz,1H),6.88(t,J＝55.0Hz,1H),5.90-5.81(m,1H),4.69-4.26(m,2H),2.40(s,3H),1.68(d,J＝7.0Hz,3H),1.45-1.24(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):446.2.
实施例27(R)-8-(二氟甲基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(80.0mg)加入到1mL二甲基亚砜中，加入三氟乙酸(21.7mg)然后再加入氯化亚铁(12.06mg)，双((二氟甲基)亚砜基)氧)锌(140.6mg)，最后加入叔丁基过氧化氢(23.71mg)，室温反应3小时反应完毕。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.37(s,1H),9.08(d,J＝7.0Hz,1H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.53(t,J＝7.1Hz,1H),7.44(t,J＝54.4Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(t,J＝54.3Hz,1H), 5.81-5.71(m,1H),4.81-4.47(m,2H),2.23(s,3H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H),1.41–1.21(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):471.2.
实施例28(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-溴-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(70.0mg)，乙烯三氟硼酸钾(25.8mg)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(9.38mg)，碳酸钾(35.4mg)加入到1mL二氧六环和0.2mL水中，氩气保护下加热至100℃反应2小时反应完毕。将反应液直接浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.22(s,1H),8.97(d,J＝6.9Hz,1H),7.73(t,J＝7.0Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.31(t,J＝54.4Hz,1H),6.71(dd,J＝17.8,3.5Hz,1H),5.88-5.80(m,1H),5.35(dd,J＝12.1,3.5Hz,1H),4.90-4.52(m,2H),2.31(s,3H),1.66(d,J＝6.9Hz,3H),1.46-1.28(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):447.2.
实施例29(R)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-甲氧基-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例3的制备方法，不同的是将步骤1中的(R)-3-(1-氨基乙基)-2-甲苯腈盐酸盐替换为(1R)-1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺盐酸盐，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.94(s,1H),8.91(d,J＝6.4Hz,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),5.70-5.61(m,1H),4.81-4.46(m,2H),3.76(s,3H), 2.50(s,3H),2.22(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H),1.37-1.24(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):442.2.
实施例30(R)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(甲氧基-d3)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例23的合成方法，不同的是将步骤2中的(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-乙酸甲酯替换为(R)-2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.94(s,1H),8.91(d,J＝6.4Hz,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),5.70-5.61(m,1H),4.81-4.46(m,2H),2.50(s,3H),2.22(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H),1.37-1.24(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):445.2.
实施例31(R)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(甲氧基-d3)-2-甲基-4-((1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例23的合成方法，不同的是将步骤2中的(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-乙酸甲酯替换为(R)-2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-6-((1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.89(s,1H),8.81(d,J＝7.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),5.65-5.55(m,1H),4.81-4.46(m,2H),,2.25(s,3H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H),1.38-1.21(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):512.1.
实施例32(R)-2-(1-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-甲氧基-2-甲基-7-氧代吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(7H)-基)环丙基)乙腈
参考实施例14的合成方法，不同的是将第1步中的1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐替换为2-(1-氨基环丙基)乙腈盐酸盐，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.02(s,1H),8.83(d,J＝7.1Hz,1H),7.63(t,J＝7.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.82-5.73(m,1H),3.78(s,3H),3.27-3.10(m,2H),2.22(s,3H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.42-1.13(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):458.2.
实施例33(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-羟基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-2-羟基乙酰胺的合成
将(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺(1.10g),2-苯基-3-(苯磺酰)环氧乙烷(714mg)溶于10mL四氢呋喃中，加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(416mg)，室温搅拌过夜后反应完毕，反应液浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-羟基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-2-羟基乙酰胺(460mg)溶于5mL异丙醇中，加入1.85mL 5M盐酸溶液，50℃反应1小时后反应完毕，加入20mL水后二氯甲烷萃取，有机相浓缩后二氯甲烷打浆，抽滤，滤饼干燥后制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.73(d,J＝5.9Hz,1H),8.66(s,1H),7.66(t,J＝7.3Hz,1H),7.52(t,J＝6.9Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.81-5.71(m,1H),4.82-4.50(m,2H),2.22(s,3H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.41-1.21(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):437.2.
实施例34：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-吗啉基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-2-吗啉基乙酰胺的合成
将2-溴-2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺(100mg)加入到反应瓶中，加入1mL吗啡啉，室温搅拌1小时后反应完毕，反应液浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-吗啉基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-2-吗啉基乙酰胺(80.0mg)加入到反应瓶中，加入异丙醇(1.4mL)，随后加入稀盐酸(2M,0.2mL)，加热至50℃搅拌4小时后反应完毕，反应液浓缩后经制备HPLC(流动相：乙腈/水梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(s,1H),8.63(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝7.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.74(m,1H),4.80-4.45(m,2H),3.63(t,J＝4.6Hz,4H),3.30-3.23(m,4H),2.19(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.36-1.20(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):506.2.
实施例35(R)-8-(环丙基甲氧基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例23的合成方法，不同的是将步骤4中的甲醇-d 3替换为羟甲基环丙烷，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.93(s,1H),8.77(d,J＝7.1Hz,1H),7.64(t,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.75(m,1H),4.84-4.45(m,2H),3.86(d,J＝6.9Hz,2H),2.21(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.37-1.20(m,4H),1.18-1.08(m,1H)，0.46-0.38(m,2H),0.27-0.19(m,2H).LC/MS(m/z,MH +):491.2.
实施例36(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-异丙氧基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例23的合成方法，不同的是将步骤4中的甲醇-d 3替换为异丙醇，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.91(s,1H),8.76(d,J＝7.1Hz,1H),7.65(t,J＝7.3Hz,1H),7.52(t,J＝6.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.76(m,1H),4.79-4.48(m,3H),2.20(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.38-1.22(m,4H),1.17(dd,J＝6.2,3.6Hz,6H).LC/MS(m/z,MH +):479.2.
实施例37(R)-8-(3,3-二氟环丁氧基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例23的合成方法，不同的是将步骤4中的甲醇-d 3替换为3,3-二氟环丁醇，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.00(s,1H),8.86(d,J＝7.0Hz,1H),7.65(t,J＝7.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.76(m,1H),4.91-4.77(m,1H),4.77-4.49(m,2H),2.92-2.79(m,4H),2.22(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.47-1.21(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):527.2.
实施例38(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为N-甲基哌嗪，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.78(s,1H),8.62(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.51(t,J＝6.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.80-5.69(m,1H),4.80-4.46(m,2H),3.31-3.24(m,4H),2.45-2.31(m,4H),2.21(s,3H),2.18(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.35-1.19(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):519.2.
实施例39 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-((R)-3-甲基吗啉)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为3-(R)-3-甲基吗啉，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.94(s,1H),8.71(d,J＝7.1Hz,1H),7.65(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J＝6.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.76(m,1H),4.63(m,2H),4.01-3.85(m,1H),3.76-3.53(m,3H),3.22-2.96(m,3H),2.21(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.37-1.17(m,4H),0.68(d,J＝6.3Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):520.2.
实施例40 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为3-(S)-3-甲基吗啉，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.95(s,1H),8.71(d,J＝7.0Hz,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.80-5.69(m,1H),4.87-4.38(m,2H),4.01-3.87(m,1H),3.73-3.55(m,3H),3.24-2.95(m,3H),2.20(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.40-1.17(m,4H),0.69(d,J＝6.4Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):520.2.
实施例41 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.79(s,1H),8.62(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝6.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.74(m,1H),4.79-4.45(m,2H),3.76-3.58(m,2H),3.18(t,J＝10.9Hz,2H),2.94(dd,J＝22.2,11.8Hz,2H),2.18(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.34-1.20(m,4H),1.03(dd,J＝6.2,2.0Hz,6H).LC/MS(m/z,MH +):534.2.
实施例42 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-((R)-2-甲基吗啉)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为(R)-2-甲基吗啉，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.80(s,1H),8.63(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝7.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.78-5.69(m,1H),4.81-4.38(m,2H),3.75-3.70(m,1H),3.66-3.55(m,2H),3.40-3.33(m,1H),3.22-3.07(m,2H),3.07-2.95(m,1H),2.19(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.33-1.20(m,4H),1.03(d,J＝6.2Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):520.2.
实施例43 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-((S)-2-甲基吗啉)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为(S)-2-甲基吗啉，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.80(s,1H),8.63(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝7.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.74(m,1H),4.78-4.47(m,2H),3.75-3.69(m,1H),3.67-3.55(m,2H),3.38(td,J＝12.0,3.1Hz,1H),3.14(dd,J＝48.0,12.0Hz,2H),3.03-2.94(m,1H),2.19(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.36-1.18(m,4H),1.03(d,J＝6.2Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):520.2.
实施例44 8-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-基)-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.56(s,1H),8.51(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.1Hz,1H),7.51(t,J＝7.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.79-5.70(m,1H),4.81-4.45(m,4H),3.80(d,J＝10.3Hz,2H),3.47(d,J＝10.4Hz,2H),2.16(s,3H),1.94-1.82(m,4H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.35-1.20(m,3H).LC/MS(m/z,MH +):532.2.
实施例45(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为4-羟基-4-甲基哌啶，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.72(s,1H),8.56(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.1Hz,1H), 7.51(t,J＝6.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.74(m,1H),4.85-4.44(m,2H),4.13(s,1H),3.43-3.34(m,2H),3.18-3.08(m,2H),2.18(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.54-1.45(m,4H),1.35-1.18(m,4H),1.14(s,3H).LC/MS(m/z,MH +):534.2.
实施例46(R)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-吗啉代-4-((1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基))乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
46-3的合成参考实施例23的步骤2和步骤3，46-5的合成参考实施例34，经上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.75(s,1H),8.65(d,J＝7.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.77(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),5.59(m,1H),4.77-4.47(m,2H),3.66-3.59(m,4H),3.30-3.25(m,4H),2.23(s,3H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.34-1.21(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):564.2.
实施例47(R)-3-(1-((6-(1-(氟甲基)环丙基))-2-甲基-8-吗啉代-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈
参考实施例23的步骤2和步骤3，以及参考实施例34的合成方法，经上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.79(s,1H),8.71(br,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝6.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),5.60(m,1H),4.62(m,2H),3.63(t,J＝4.6Hz,4H),3.30-3.19(m,4H),2.66(s,3H),2.19(s,3H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H),1.34-1.19(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):477.2.
实施例48(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-(甲氧基-d 3)-2-甲基-6-吗啉吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例20的合成方法，不同的是将步骤4中的甲醇钠甲醇溶液替换为甲醇-d 3(CD 3OH)和叔丁醇钠，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.03(s,1H),8.80(d,J＝7.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.2Hz,1H), 7.52(t,J＝6.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.3Hz,1H),5.80-5.70(m,1H),4.15-3.36(m,8H),2.21(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):467.2.
实施例49(R)-8-(4-乙酰哌嗪-1-基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1 4-(1-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-((1-(氟甲基)环丙基)氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
将2-溴-2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺(0.15g)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(248mg)，三乙胺(54.1mg)后室温搅拌2小时后反应完毕。向体系加入20mL的水，乙酸乙酯萃取，分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(哌嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将4-(1-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-((1-(氟甲基)环丙基)氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.150g)溶于异丙醇(6mL)中，加入稀盐酸(5mol/L,224μL)。加热至50℃搅拌2小时后反应完毕。反应液浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤3(R)-8-(4-乙酰哌嗪-1-基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)- 2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(哌嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(0.10g)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(51.3mg)和乙酸酐(30.4mg)，室温搅拌3小时后反应完毕。反应液浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.83(s,1H),8.66(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝7.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.74(m,1H),4.80-4.44(m,2H),3.55-3.44(m,4H),3.30-3.24(m,2H),3.23-3.17(m,2H),2.19(s,3H),2.01(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.35-1.18(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):547.2.
实施例50(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.45(d,J＝7.1Hz,1H),8.37(s,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.77-5.66(m,1H),4.64(s,4H),4.68-4.58(m,2H),4.46(s,4H),2.14(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H),1.32-1.15(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):518.2.
实施例51(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-(2,2-二甲基吗啉)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为2,2-二甲基吗啉，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.79(s,1H),8.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.62(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝6.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.78-5.70(m,1H),4.82-4.43(m,2H),3.71(t,J＝4.8Hz,2H),3.25-3.17(m,2H),3.02(s,2H),2.18(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.34-1.21(m,4H),1.19(s,6H).LC/MS(m/z,MH +):534.2.
实施例52(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-(3,3-二甲基吗啉)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为3,3-二甲基吗啉，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.96(s,1H),8.75-8.66(m,1H),7.71-7.60(m,1H),7.52(t,J＝6.8Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.38-7.09(m,1H),5.80-5.70(m,1H),4.81-4.39(m,2H),3.78-3.58(m,2H),3.13-2.96(m,1H),2.20(d,J＝1.3Hz,3H),1.57(d,J＝6.9Hz,3H),1.36-1.19(m,4H),1.09-0.97(m,6H).LC/MS(m/z,MH +):534.2.
实施例53 8-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50-8.46(m,2H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.51(t,J＝7.1Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.79-5.71(m,1H),5.20(s,1H),4.75-4.55(m,2H),4.46(s,1H),4.24(d,J＝10.1Hz,1H),3.93(d,J＝7.4Hz,1H),3.77(d,J＝6.0Hz,1H),3.15(d,J＝11.2Hz,1H),2.14(s,3H),1.74(dd,J＝25.1,8.9Hz,2H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.36-1.19(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):518.2.
实施例54 8-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为(1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(s,1H),8.64(d,J＝7.1Hz,1H),7.61(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.73(m,1H),4.79-4.40(m,2H),4.18(s,2H),3.53(t,J＝10.2Hz,2H),2.96-2.86(m,2H),2.25(d,J＝10.4Hz,2H),2.19(s,3H),1.74-1.64(m,2H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.37-1.14(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):532.2.
实施例55(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基-1-d)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-吗啉基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：(R)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基))-2-氟苯基)乙基-1-d)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将(R,E)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10.0g)溶解于76mL四氢呋喃与16mL水的混合溶剂中，氮气置换，冷却体系至-50℃，分批加入硼氘化钠(NaBD 4，1.58g)，加毕自然回温反应三小时后反应完毕，反应液加水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-d-1-胺盐酸盐的合成
将(R)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基))-2-氟苯基)乙基-1-d)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.30g)溶解在10mL盐酸-二氧六环中，室温搅拌反应一小时后向反应液中加入40mL异丙醚，白色固体析出，搅拌一小时，抽滤，滤饼干燥后制得标题化合物。
步骤3：(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基-1-d)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯的合成
将(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-d-1-胺盐酸盐(5.00g)，2-(6-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(6.00g)置于反应瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(7.10g)，30mL二甲基亚砜，氩气保护下90℃搅拌5小时后反应完毕，将反应液倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
化合物d-h的反应参考实施例23的步骤2和步骤3，以及实施例34的合成方法，按照上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82(s,1H),8.66(s,1H),7.63(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝7.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),4.85-4.40(m,2H),3.63(t,J＝4.6Hz,4H),3.32-3.20(m,4H),2.20(s,3H),1.56(s,3H),1.40-1.17(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):507.1.
实施例56 6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例23的步骤1-步骤3，以及实施例34的合成方法，按照上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.94(s,1H),8.79(d,J＝6.7Hz,1H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),5.72-5.61(m,1H),4.87-4.36(m,2H),3.99-3.87(m,1H),3.70-3.53(m,3H),3.20-2.94(m,3H),2.58(s,3H),2.19(s,3H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H),1.36-1.16(m,4H),0.67(d,J＝6.3Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):534.2.
实施例57 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-((S)-3-异丙基吗啉代)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为(S)-3-异丙基吗啡啉，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.84(s,1H),8.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.51(t,J＝6.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.75(m,1H),4.85-4.41(m, 2H),3.86-3.77(m,1H),3.64-3.55(m,3H),3.53-3.45(m,1H),3.31-3.22(m,1H),3.10-2.99(m,1H),2.19(s,3H),1.96-1.77(m,1H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.43-1.14(m,4H),0.73(dd,J＝17.2,6.8Hz,6H).LC/MS(m/z,MH +):548.2.
实施例58 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-((S)-3-乙基吗啉代)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为(S)-2-乙基吗啡啉，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.90(s,1H),8.68(d,J＝5.1Hz,1H),7.65(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝6.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.80-5.70(m,1H),4.84-4.37(m,2H),3.82-3.68(m,2H),3.66-3.54(m,2H),3.41-3.34(m,1H),3.31-3.21(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.20(s,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H),1.41-1.16(m,6H),0.66(t,J＝7.5Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):534.2.
实施例59(R)-8-氨基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：2-(二苄基氨基)-2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺的合成
将2-溴-2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺(290mg)，二苄胺(112mg)溶于3mL四氢呋喃，加入三乙胺(52.2mg)，50℃反应16小时。反应完毕，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物
步骤2：(R)-8-(二苄基氨基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将2-(二苄基氨基)-2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺(370mg)溶于3mL异丙醇中，加入1.3mL 2M盐酸溶液，50℃反应2小时。反应完毕，饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤3：(R)-8-氨基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将(R)-8-(二苄基氨基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(186mg)溶于4mL四氢呋喃中，加入20mg钯碳和20mg氢氧化钯碳，通入氢气，室温反应24小时。反应完毕，滤除催化剂，滤液浓缩柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.55(d,J＝7.2Hz,1H),8.37(s,1H),7.63(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝6.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.77(m,1H),5.01(s,2H),4.80-4.50(m,2H),2.21(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.40-1.18(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):436.2.
实施例60(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例23的合成方法，不同的是将步骤4中的甲醇-d 3(CD 3OH)替换为1-甲基-1H-吡唑-4-醇，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.10(s,1H),8.94(d,J＝6.9Hz,1H),7.66(t,J＝7.3Hz,1H),7.53(t,J＝6.9Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.26(s,1H),7.24(t,J＝54.3Hz,1H),7.06(s,1H),5.77(m,1H),4.80-4.43(m,2H),3.66(s,3H),2.20(s,3H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H),1.41-1.21(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):517.2.
实施例61(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将(R)-8-氨基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(0.03g)，3-氧杂环丁酮(0.012g)，氰基硼氢化钠(0.01g)，氯化锌(0.03g)加入到1mL甲醇中，50℃搅拌3小时后反应完毕。加入水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.91-7.83(m,1H),7.61(s,1H),7.45(t,J＝6.7Hz,1H),7.34-7.06(m,2H),5.89-5.79(m,1H),5.46(s,1H),5.11-5.04(m,1H),4.70-4.43(m,2H),4.03-3.95(m,1H),3.65-3.57(m,1H),3.53-3.35(m,3H),2.30(s,3H),1.39-1.13(m,7H).LC/MS(m/z,MH +):492.2.
实施例62 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为3-羟基-3-甲基吡咯，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.62(d,J＝7.1Hz,1H),7.63(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝7.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.79-5.70(m,1H),5.33(d,J＝11.6Hz,1H),4.83-4.44(m,2H),3.79-3.65(m,1H),3.62-3.50(m,2H),3.39-3.30 (m,1H),2.18(s,3H),1.80-1.65(m,2H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.34-1.20(m,7H).LC/MS(m/z,MH +):520.2.
实施例63(R)-2-甲基-3-(1-((2-甲基-6-吗啉-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯甲腈
参考实施例18的制备方法，不同的是将步骤1中的(R)-1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺替换为(R)-3-(1-氨基乙基)-2-苯甲腈，同法制得标题化合物。
实施例64(R)-5-(4-((1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-吗啉-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)吡啶甲腈
参考实施例22的合成方法，不同的是将步骤1中的(R)-2-甲基-6-吗啉-4-((1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮替换为(R)-2-甲基-3-(1-((2-甲基-6-吗啉-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯甲腈，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.35(s,1H),9.10(d,J＝4.2Hz,1H),8.83(d,J＝1.4Hz,1H),8.14(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),5.70-5.59(m,1H),4.23-3.40(m,8H),2.67(s,3H),2.17(s,3H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):507.2.
实施例65(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(甲基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为N,1-二甲基-1H-吡唑-4-胺，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.08(s,1H),8.85(s,1H),7.67(t,J＝7.3Hz,1H),7.53(t,J＝6.9Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),6.81(s,1H),6.60(s,1H),5.78(m,1H),4.79-4.46(m,2H),3.65(s,3H),3.03(s,3H),2.18(s,3H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.27(m,4H). LC/MS(m/z,MH +):530.2.
实施例66(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-2-(甲基磺酰基)乙酰胺的合成
将2-溴-2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺(88.0mg)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入甲基亚磺酸钠(160mg)，室温搅拌3小时后反应完毕，反应液浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
参考实施例34步骤2的合成方法，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.48(s,1H),9.19(d,J＝6.9Hz,1H),7.66(t,J＝7.2Hz,1H),7.54(t,J＝6.9Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.3Hz,1H),5.82-5.71(m,1H),4.85-4.47(m,2H),3.33(s,3H),2.27(s,3H),1.60(d,J＝7.1Hz,3H),1.45-1.18(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):499.2.
实施例67(R)-5-(4-((1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7- 二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)吡啶甲腈
参考实施例22的合成方法，按上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.29(s,1H),9.12(d,J＝6.8Hz,1H),8.85(d,J＝1.4Hz,1H),8.16(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(d,J＝6.9Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),5.71-5.56(m,1H),4.86-4.47(m,2H),2.66(s,3H),2.16(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H),1.38–1.19(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):494.2.
实施例68 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8-((S)-3-甲基吗啉)-6-吗啉吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例20的合成方法，不同的是将步骤4中的甲醇钠甲醇溶液替换为(S)-3-甲基吗啉，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.03(s,1H),8.68(d,J＝7.1Hz,1H),7.67(t,J＝7.3Hz,1H),7.52(t,J＝6.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.74(m,1H),4.01-3.37(m,12H),3.21-3.07(m,2H),3.06-2.96(m,1H),2.21(s,3H),1.55(d,J＝7.1Hz,3H),0.71(d,J＝6.4Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):533.2.
实施例69(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例20的合成方法，不同的是将步骤4中的甲醇钠甲醇溶液替换为N-甲基哌嗪，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.84(s,1H),8.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝7.0Hz,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.74(m,1H),4.12-3.37(m,8H),3.30-3.22(m,4H),2.40-2.31(m,4H),2.19(s,3H),2.18(s,3H),1.54(d,J＝7.1Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):532.2.
实施例70(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例20的合成方法，不同的是将步骤1中的(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺替换为(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺，同时将步骤4中的甲醇钠甲醇溶液替换为N-甲基哌嗪。同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82(s,1H),8.66(d,J＝7.0Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(t,J＝7.7Hz,1H),5.71-5.62(m,1H),4.04-3.39(m,8H),3.30-3.22(m,4H),2.58(s,3H),2.40-2.30(m,4H),2.19(s,3H),2.18(s,3H),1.50(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):546.2.
实施例71(R)-3-(1-((8-(4-氰基苯基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈
参考实施例22的合成方法，按上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.24(s,1H),9.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.79-7.72(m,3H),7.69-7.60(m,3H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),5.69-5.57(m,1H),4.84-4.45(m,2H),2.66(s,3H),2.13(s,3H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),1.44-1.19(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):493.2.
实施例72(R)-4-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)氧基)吡啶甲腈
参考实施例23的合成方法，不同的是将步骤4中的甲醇-d 3替换为2-氰基-4-羟基吡啶，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.25(s,1H),9.11(d,J＝7.1Hz,1H),8.50(d,J＝5.8Hz,1H),7.69(t,J＝7.3Hz,1H),7.65(d,J＝2.5Hz,1H),7.54(t,J＝7.0Hz,1H),7.39-7.10(m,3H),5.84-5.74(m,1H),4.79-4.47(m,2H),2.16(s,3H),1.61(d,J＝7.1Hz,3H),1.39-1.20(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):539.2.
实施例73(R)-8-((1-乙酰哌啶-4-基)氧基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例23的合成方法，不同的是将步骤4中的甲醇-d 3替换为1-(4-羟基哌啶-1-基)乙酮，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.97(s,1H),8.82(s,1H),7.66(t,J＝7.2Hz,1H),7.53(t,J＝6.9Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.3Hz,1H),5.82-5.72(m,1H),4.82-4.46(m,3H),3.80-3.72(m,1H),3.70-3.61(m,1H),3.55-3.38(m,1H),3.32-3.24(m,1H),2.22(s,3H),1.98(d,J＝2.9Hz,3H),1.79-1.54(m,7H),1.38-1.19(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):562.2.
实施例74(R)-3-(1-((6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈
参考实施例23的步骤2和步骤3，以及参考实施例34的合成方法，经上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.74(s,1H),8.67(d,J＝6.9Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),5.64-5.53(m,1H),4.81-4.47(m,2H),3.31-3.19(m,4H),2.66(s,3H),2.34(t,J＝4.6Hz,4H),2.19(s,3H),2.17(s,3H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H),1.33-1.19(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):490.2.
实施例75(R)-1-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈
步骤1：2-(3-氰基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺的合成
将2-溴-2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺(100mg)加入到反应瓶中，加入3-甲基-3-氰基氮杂环丁烷盐酸盐(100mg)，三乙胺(300mg)，乙腈(10mL)，室温搅拌1小时后反应完毕，反应液浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：(R)-1-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈的合成
将2-(3-氰基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺(80.0mg)加入到反应瓶中，加入异丙醇(1.4mL)，随后加入稀盐酸(2M,0.2mL)，加热至50℃搅拌4小时后反应完毕，反应液浓缩后经制备HPLC(流动相：乙腈/水梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.54(d,J＝7.2Hz,1H),8.50(s,1H),7.61(t,J＝7.1Hz,1H),7.51(t,J＝6.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.81-5.68(m,1H),4.76-4.43(m,4H),4.23(d,J＝9.2Hz,2H),2.14(s,3H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H),1.55(s,3H),1.33-1.17(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):515.2.
实施例76(R)-2-甲基-3-(1-((2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯甲腈
步骤1：(R)-2-(6-((1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯的合成
将(R)-3-(1-氨基乙基)-2-甲基苯腈(5.00g)，2-(6-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(8.51g)加入到二甲基亚砜(35mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(10.1g)。氩气保护下升温至80℃搅拌6小时后反应完毕。将反应液倒入饱和食盐水中，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：(R)-2-(6-((1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-吗啉基乙酰胺的合成
将(R)-2-(6-((1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(7.00g)溶于二甲基亚砜/乙腈＝2/1(70mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(2.83g)，室温下搅拌半小时，依次缓慢加入三乙胺(3.57g)，N-氨基吗啉(2.16g)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(9.99g)，室温下搅拌2小时后反应完毕。加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤3：2-氯-2-(6-(((R)-1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-吗啉乙酰胺的合成
将(R)-2-(6-((1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-吗啉基乙酰胺(2.70g)加入到20mL乙腈中，缓慢加入N-氯代丁二酰亚胺(772mg)的乙腈溶液(10mL)，室温搅拌1小时后反应完毕，将反应液浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤4：2-(6-(((R)-1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-吗啉乙酰胺的合成
将2-氯-2-(6-(((R)-1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-吗啉乙酰胺(200mg)，N-甲基哌嗪(200mg)置于反应瓶中，加入10mL乙腈中，加入N,N-二异丙基乙胺(194mg)后室温搅拌10小时后反应完毕。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤5：(R)-2-甲基-3-(1-((2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯腈的合成
将2-(6-(((R)-1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-吗啉乙酰胺(100mg)溶解于2mL异丙醇中，加入4M盐酸溶液(139μL)，升温50℃搅拌反应1.5小时后反应完毕，反应液浓缩后经制备HPLC(流动相：乙腈/水梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(s,1H),8.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),5.59(m,1H),4.23-3.37(m,8H),3.30-3.20(m,4H),2.66(s,3H),2.40-2.30(m,4H),2.21(s,3H),2.18(s,3H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):503.2.
实施例77(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(甲基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：2-(苄基(甲基)氨基)-2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺的合成
将2-溴-2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺(150mg)，N-甲基苄胺(38.3mg)溶于2mL四氢呋喃，加入三乙胺(27.0mg)，50℃反应过夜。反应完毕，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：(R)-8-(苄基(甲基)氨基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将2-(苄基(甲基)氨基)-2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺(140mg)溶于2mL异丙醇中，加入0.58mL2M盐酸溶液，50℃反应2小时后反应完毕。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤3：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(甲基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将(R)-8-(苄基(甲基)氨基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(120mg)溶于4mL四氢呋喃中，加入12mg钯/碳和12mg氢氧化钯/碳，通入氢气后室温反应4小时反应完毕。过滤，滤液浓缩柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(d,J＝7.2Hz,1H),8.37(s,1H),7.62(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝6.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.82-5.71(m,1H),5.30- 5.18(m,1H),4.80-4.48(m,2H),3.18(d,J＝4.1Hz,3H),2.18(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.35-1.20(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):450.2.
实施例78(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基-1-d)氨基)-2-甲基-6,8-二吗啉吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例76的制备方法，按照上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.89(s,1H),8.62(s,1H),7.66(t,J＝7.3Hz,1H),7.52(t,J＝6.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),4.11-3.37(m,12H),3.30-3.22(m,4H),2.21(s,3H),1.54(s,3H).LC/MS(m/z,MH +):520.2.
实施例79 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基))乙基)氨基)-2-甲基-8-((S)-2-甲基吗啉)-6-吗啉吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例20的合成方法，不同的是将步骤4中的甲醇钠甲醇溶液替换为(S)-2-甲基吗啉，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.89(s,1H),8.62(s,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.1Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.79-5.70(m,1H),4.15-3.35(m,12H), 3.23-3.13(m,1H),3.12-2.95(m,2H),2.21(s,3H),1.55(d,J＝7.1Hz,3H),1.04(d,J＝6.2Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):533.2.
实施例80(R)-3-(1-((6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-8-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈
步骤1：2-(6-(((R)-1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酰胺的合成
将2-溴-2-(6-(((R)-1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)乙酰胺(200mg)，3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(257mg)置于反应瓶中，加入2mL四氢呋喃，加入N,N-二异丙基乙胺(194mg)后室温搅拌10小时后反应完毕。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：(R)-3-(1-((6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-8-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈的合成
将2-(6-(((R)-1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(氟甲基)环丙基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酰胺(90mg)溶解于2mL异丙醇中，加入4M盐酸溶液(139μL)，升温50℃搅拌反应1.5小时后反应完毕，反应液浓缩后经制备HPLC(流动相：乙腈/水梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.92(s,1H),8.85(d,J＝6.8Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),5.63-5.54(m,1H),4.85-4.36(m,4H),4.00(t,J＝4.9Hz,2H),3.59(t,J＝5.2Hz,2H),2.64(s,3H),1.94(s,3H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H),1.38-1.16(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):582.2.
实施例81(R)-2-甲基-6,8-二吗啉-4-((1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例76的合成方法，经上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(s,1H),8.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),5.60-5.51(m,1H),4.13-3.37(m,12H),3.31-3.24(m,4H),2.23(s,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):577.2.
实施例82(R)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉-4-((1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例76的合成方法，经上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.77(s,1H),8.58(d,J＝7.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.79-7.75(m,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),5.59-5.50(m,1H),4.27-3.39(m,8H),3.32-3.26(m,4H),2.47-2.37(m,4H),2.24(s,3H),2.23(s,3H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):590.2.
实施例83(R)-N-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)乙酰胺
将(R)-8-氨基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(100mg)加入到10mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(100mg)，0℃条件下滴加乙酰氯(20.0mg)至反应液中，升至室温搅拌1小时后反应完毕，将反应液浓缩后经制备HPLC(流动相：乙腈/水梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.13(s,1H),9.05-8.74(m,2H),7.65(t,J＝7.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.76(m,1H),4.82-4.46(m,2H),2.20(s,3H),1.91(s,3H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.40-1.21(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):478.2.
实施例84(R)-2-甲基-3-(1-((2-甲基-8-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-吗啉-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯腈
参考实施例76的合成方法，不同的是将步骤4中的N-甲基哌嗪替换为1-甲基哌嗪-2-酮，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.92(s,1H),8.76(d,J＝7.0Hz,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.69-7.59(m,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),5.64-5.55(m,1H),4.02-3.49(m,8H),3.42(t,J＝5.2Hz,2H),3.21(t,J＝5.2Hz,2H),2.84(s,3H),2.66(s,3H),2.19(s,3H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):517.2.
实施例85 6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8-((R)-2-甲基吗啉)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，按上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.87-8.68(m,2H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),5.72-5.61(m,1H),4.83-4.41(m,2H),3.75-3.69(m,1H),3.66-3.55(m,2H),3.32-3.29(m,1H),3.19-3.05(m,2H),3.05-2.97(m,1H),2.57(s,3H),2.19(s,3H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.34-1.19(m,4H),1.02(d,J＝6.2Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):534.2.
实施例86(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基4-甲基哌嗪-1-羧酸酯
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-羟基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(42.0mg)，4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐(22.9mg)溶于2mL二氯甲烷中，加入三乙胺(19.4mg)，4-二甲氨基吡啶(11.7mg)，40℃搅拌6小时后反应完毕。加入10mL水，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经制备HPLC(流动相：乙腈/水梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.11(s,1H),8.97(d,J＝7.0Hz,1H),7.66(t,J＝7.3Hz,1H),7.53(t,J＝7.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.81-5.71(m,1H),4.81-4.45(m,2H),3.64-3.49(m,2H),3.44-3.36(m,2H),2.43-2.30(m,4H),2.22(s,3H),2.20(s,3H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.36-1.21(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):563.2.
实施例87(R)-2-甲基-3-(1-((2-甲基-6-吗啉-7-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯甲腈
步骤1：4-(1-(6-(((R)-1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(吗啉氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
将2-氯-2-(6-(((R)-1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-吗啉基乙酰胺(170mg)加入到4mL乙腈中，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(190mg)，50℃搅拌10小时后反应完毕。反应液浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：(R)-2-甲基-3-(1-((2-甲基-6-吗啉-7-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯甲腈的合成
将4-(1-(6-(((R)-1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(吗啉氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(80.0mg)溶于1.5mL异丙醇中，加入4N稀盐酸120uL，50℃搅拌8小时后反应完毕。反应液浓缩后经制备HPLC(流动相：乙腈/水梯度洗脱)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(s,1H),8.66(d,J＝6.8Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝7.1Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),5.63-5.54(m,1H),3.88-3.25(m,8H),3.26-3.15(m,4H),2.84-2.71(m,4H),2.66(s,3H),2.21(s,3H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):489.2.
实施例88(R)-3-(1-((8-(1,1-二氧化硫代吗啉))-2-甲基-6-吗啉基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈
参考实施例76的合成方法，不同的是将步骤4中的N-甲基哌嗪替换为硫代吗啉-1,1-二氧化物，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.92(s,1H),8.79(d,J＝6.0Hz,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝6.9Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),5.66-5.54(m,1H),4.16-3.40(m,12H),3.23-3.10(m,4H),2.66(s,3H),2.25(s,3H),1.50(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):538.2.
实施例89(R)-2-甲基-3-(1-((2-甲基-6-吗啉基-7-氧代-8-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯甲腈
步骤1：8-溴-4-羟基-2-甲基-6-吗啉吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将4-羟基-2-甲基-6-吗啉基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(400mg)加入到4mL乙腈中，再缓慢滴加N-溴代丁二酰亚胺(0.27g)的乙腈溶液，室温反应2小时反应完毕。加入水淬灭，过滤，滤饼用水洗涤，收集滤饼，烘干后制得标题化合物。
步骤2：4-羟基-2-甲基-6-吗啉基-8-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮合成
将8-溴-4-羟基-2-甲基-6-吗啉吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(200mg)，2-吡咯基-5-吡啶硼酸酯(200mg)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(42.9mg)，碳酸钾(0.16g)加入到2mL二氧六环/水(4:1)的混合溶液中。氩气保护下加热至90℃搅拌2小时后反应完毕。反应液浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤3：(R)-2-甲基-3-(1-((2-甲基-6-吗啉基-7-氧代-8-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯甲腈的合成
将4-羟基-2-甲基-6-吗啉基-8-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(100mg)，(R)-3-(1-氨基乙基)-2-甲基苯腈(47.1mg)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(112mg)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温搅拌20分钟后加入六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-氧基)三吡咯烷磷(190mg)，继续室温搅拌1小时后反应完毕。加入乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.14(s,1H),8.88(d,J＝6.6Hz,1H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),6.42(d,J＝8.8Hz,1H),5.75-5.54(m,1H),4.31-3.45(m,8H),3.44-3.37(m,4H),2.67(s,3H),2.15(s,3H),1.99-1.90(m,4H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):551.2.
实施例90(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基))乙基-2,2,2-d 3)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-吗啉基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：(S,E)-N-(3-(二氟甲基)-2-氟亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
氮气保护下，将3-(二氟甲基)-2-氟苯甲醛(38.6g)与(S)-叔丁基亚磺酰胺(29.7g)分散于四氢呋喃中，加入钛酸四乙酯(151g)，室温搅拌反应。14h后，将反应液滴入275mL纯化水中淬灭，充分搅拌分散。搅拌3小时后，加入二氯甲烷(620mL)继续搅拌1小时，随后在硅藻土助滤下过滤，并用2×60mL二氯甲烷洗涤滤饼。随后合并滤液并分去水相，有机相用纯化水(560mL)洗涤后，直接无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩去除溶剂制得标题化合物。
步骤2：(S)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基-2,2,2-d 3)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺的合成
氩气氛围下，将(S,Z)-N-(3-(二氟甲基)-2-氟苄基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(11.0g)加入到110mL二氯甲烷中，降温至-40℃。再缓慢滴加甲基-d 3-碘化镁(16.8g)的乙醚溶液，30分钟滴加完毕。保持温度反应3小时，再自然升至室温反应12小时反应完毕。加入20％氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤3：(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-2,2,2-d 3-1-胺盐酸盐的合成
将(S)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基-2,2,2-d 3)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(1.70g)加入到15mL盐酸/二氧六环(4mol/L)溶液中。室温搅拌2小时后反应完毕。将反应液浓缩，加入异丙醚打浆，过滤，收集滤饼，烘干后制得得标题化合物。
参考实施例55的制备方法，按照上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82(s,1H),8.66(d,J＝6.9Hz,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝6.7Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.72(d,J＝7.0Hz,1H),4.81-4.42(m,2H),3.63(t,J＝4.5Hz,4H),3.30-3.21(m,4H),2.19(s,3H),1.37-1.18(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):509.2.
实施例91(R)-2-甲基-3-(1-((2-甲基-8-(1-甲基环丙氧基)-6-吗啉基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯腈
步骤1：2-(6-(((R)-1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-甲基环丙氧基)-N-吗啉乙酰胺的合成
将2-氯-2-(6-(((R)-1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-吗啉代乙酰胺(150mg)溶解于1mL的四氢呋喃中，随后向其中加入1-甲基环丙烷-1-醇(43.1mg)和叔丁醇钠(86.3mg)于室温下反应4小时后反应完毕，将反应液浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2(R)-2-甲基-3-(1-((2-甲基-8-(1-甲基环丙氧基)-6-吗啉基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯腈的合成
将2-(6-(((R)-1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-甲基环丙氧基)-N-吗啉乙酰胺(80.0mg)溶于1.5mL异丙醇中，加入4N稀盐酸120uL，50℃搅拌8小时后反应完毕。反应液浓缩后经制备HPLC(流动相：乙腈/水梯度洗脱)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.00(s,1H),8.84(d,J＝6.6Hz,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),5.65-5.55(m,1H),4.34-3.42(m,8H),2.67(s,3H),2.22(s,3H),1.53-1.46(m,6H),1.08-1.02(m,2H),0.36-0.31(m,2H).LC/MS(m/z,MH +):475.2.
实施例92(R)-3-(1-((8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基-6-吗啉-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4- 基)氨基)乙基)-2-甲基苯腈
参考实施例76的合成方法，不同的是将步骤4中的N-甲基哌嗪替换为4,4-二氟哌啶，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.86(s,1H),8.71(d,J＝5.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),5.65-5.54(m,1H),4.28-3.34(m,8H),3.33-3.26(m,4H),2.66(s,3H),2.22(s,3H),2.09-1.93(m,4H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):524.2.
实施例93(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例59的合成方法，不同的是将步骤1中的二苄胺替换为N-苄基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.80-8.63(m,2H),7.65(t,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.1Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.3Hz,1H),7.18(s,1H),7.07(s,1H),6.78(s,1H),5.83-5.73(m,1H),4.83-4.48(m,2H),3.69(s,3H),2.20(s,3H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.38-1.21(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):516.2.
实施例94(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为1-异丙基哌嗪，同法制 得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.77(s,1H),8.61(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.47(dd,J＝34.6,27.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.17(d,J＝54.3Hz,1H),5.74(m,1H),4.79-4.46(m,2H),3.32-3.23(m,4H),2.72-2.61(m,1H),2.18(s,3H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H),1.34-1.17(m,4H),0.99(d,J＝6.4Hz,6H).LC/MS(m/z,MH +):547.2.
实施例95(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.79(s,1H),8.63(br,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝6.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.74(m,1H),4.79-4.55(m,2H),4.53(t,J＝6.4Hz,2H),4.45(t,J＝6.0Hz,2H),3.45-3.37(m,1H),3.33-3.25(m,4H),2.36-2.24(m,4H),2.19(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.34-1.21(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):561.2.
实施例96(R)-8-(二乙氨基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为二乙胺，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.88(s,1H),8.68(s,1H),7.65(t,J＝7.0Hz,1H),7.52(t,J＝6.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.81-5.71(m,1H),4.81-4.44(m,2H),3.30-3.17(m,4H),2.20(s,3H),1.57(d,J＝6.9Hz,3H),1.36-1.16(m,4H),0.86(t,J＝7.1Hz,6H).LC/MS(m/z,MH +):492.2.
实施例97 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.78(s,1H),8.62(d,J＝6.7Hz,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝6.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.74(m,1H),4.83-4.42(m,2H),3.40-3.35(m,1H),3.33-3.20(m,2H),3.13-2.83(m,3H),2.18(s,3H),2.13-1.99(m,1H),1.78-1.60(m,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.36-1.18(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):545.2.
实施例98(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(2-甲基-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.83(s,1H),8.67(s,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J＝6.9Hz,1H),7.35-7.29(m,2H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.81-5.70(m,1H),4.82-4.45(m,2H),4.28(s,2H),3.73(s,3H),3.48-3.36(m,2H),2.78-2.68(m,2H),2.20(s,3H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H),1.40-1.18(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):556.2.
实施例99 2-甲基-3-((R)-1-((2-甲基-6-吗啉-7-氧代-8-((R)-3-氧代四氢-3H-恶唑并[3,4-a]吡嗪-7(1H)-基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯腈
参考实施例76的合成方法，不同的是将步骤4中的N-甲基哌嗪替换为(R)-六氢-3H-恶唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.89(s,1H),8.74(d,J＝5.9Hz,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝6.8Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),5.64-5.55(m,1H),4.38-4.30(m,1H),3.97-3.87(m,2H),3.83-3.62(m,8H),3.58-3.49(m,1H),3.38-3.34(m,1H),3.23-3.06(m,4H),2.66(s,3H),2.23(s,3H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):545.2.
实施例100(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-6-吗啉吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H))-酮
参考实施例89的合成方法，按上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.32(s,1H),8.92(d,J＝7.1Hz,1H),8.55(d,J＝1.9Hz,1H),8.23(d,J＝1.9Hz,1H),8.13(s,1H),7.71(t,J＝7.3Hz,1H),7.54(t,J＝6.6Hz,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.3Hz,1H),5.83-5.74(m,1H),4.07(s,3H),3.99-3.42(m,8H),2.12(s,3H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):565.2.
实施例101(R)-1-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)-1H-吡唑-4-甲腈
参考实施例23的合成方法，不同的是将步骤4中的甲醇-d 3(CD 3OH)替换为1H-吡唑-4-腈，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.43(s,1H),9.18(d,J＝7.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.19(s,1H),7.67(t,J＝7.2Hz,1H),7.54(t,J＝7.0Hz,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.3Hz,1H),5.78(m,1H),4.80-4.50(m,2H),2.12(s,3H),1.61(d,J＝7.1Hz,3H),1.45-1.29(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):512.2.
实施例102(R)-8-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-吗啉吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例89的合成方法，按上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.22(s,1H),8.89(d,J＝6.3Hz,1H),8.35(s,2H),7.70(t,J＝7.5Hz,1H),7.53(t,J＝7.0Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝54.3Hz,1H),6.57(s,2H),5.82-5.72(m,1H),4.07-3.41(m,8H),2.16(s,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):527.2.
实施例103(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为二甲基亚磺酰亚胺，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.71(s,1H),7.64(t,J＝7.0Hz,1H),7.51(t,J＝6.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.81-5.72(m,1H),4.80-4.45(m,2H),3.32-3.25(m,6H),2.21(s,3H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H),1.37-1.20(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):512.2.
实施例104(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例23的合成方法，不同的是将步骤4中的甲醇-d 3(CD 3OH)替换为1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，同法制得混合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.49-9.44(m,1H),9.24-9.14(m,1H),8.60-8.40(m,2H),7.74-7.65(m,1H),7.63-7.50(m,2H),7.40-7.08(m,3H),5.85-5.74(m,1H),4.87-4.44(m,2H),2.09-1.99(m,3H),1.66-1.59(m,3H),1.50-1.28(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):538.2.
实施例105 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例77的合成方法，不同的是将步骤1中的N-甲基苄胺替换为(S)-N-苄基-1-(氧杂环丁烷-2-基)甲胺，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(d,J＝7.2Hz,1H),8.46(s,1H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H),7.51(t,J＝6.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.81-5.70(m,1H),5.52-5.42(m,1H),4.86-4.78(m,1H),4.76-4.51(m,2H),4.51-4.43(m,1H),4.39-4.33(m,1H),3.96-3.87(m,1H),2.47-2.31(m,2H),2.18(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.36-1.20(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):506.2.
实施例106(R)-8-(2-环丙基-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基))乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为2-环丙基-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.92(s,1H),8.76(br,1H),7.64(t,J＝7.3Hz,1H),7.52(t,J＝6.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.82-5.71(m,1H),4.86-4.32(m,6H),3.70-3.62(m,1H),2.22(s,3H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H),1.37-1.20(m,4H),1.05-0.98(m,2H),0.97-0.89(m,2H).LC/MS(m/z,MH +):568.2.
实施例107 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.77(s,1H),8.69(br,1H),7.63(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J＝6.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.75(m,1H),5.38-5.27(m,1H),5.26-5.14(m,1H),4.83-4.44(m,2H),4.16-3.92(m,2H),3.91-3.71(m,2H),2.20(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.35-1.20(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):526.2.
实施例108(R)-2-甲基-3-(1-((2-甲基-6,8-二吗啉-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯腈
参考实施例76的合成方法，不同的是将步骤4中的N-甲基哌嗪替换为吗啡啉，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.86(s,1H),8.70(br,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(d,J＝7.3Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),5.70-5.48(m,1H),4.23-3.40(m,12H),3.30-3.16(m,4H),2.66(s,3H),2.23(s,3H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):490.2.
实施例109(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(哌嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(0.10g)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(51.3mg)和3-(碘甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(30.0mg)，室温搅拌3小时后反应完毕。反应液浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.78(s,1H),8.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝6.7Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.3Hz,1H),5.78-5.69(m,1H),4.83-4.46(m,2H),4.37(d,J＝5.6Hz,2H),4.19(d,J＝5.6Hz,2H),3.31(s,2H),3.30-3.21(m,4H),2.35-2.26(m,4H),2.18(s,3H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H),1.33(s,3H),1.31-1.21(m,4H).
LC/MS(m/z,MH +):589.2.
实施例110 2-甲基-3-((R)-1-((2-甲基-8-((S)-3-甲基吗啉)-6-吗啉-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯腈
参考实施例76的合成方法，不同的是将步骤4中的N-甲基哌嗪替换为(S)-3-甲基吗啉，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.99(s,1H),8.76(br,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),5.65-5.51(m,1H),4.00-3.50(m,12H),3.21-3.06(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.67(s,3H),2.23(s,3H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H),0.69(d,J＝6.3Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):504.2.
实施例111(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δδ8.52(d,J＝5.7Hz,1H),8.46(s,1H),7.61(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝6.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.74(m,1H),4.83-4.39(m,6H),4.27-4.16(m,1H),2.97(s,3H),2.15(s,3H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H),1.40–1.17(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):554.2.
实施例112 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基-1-d)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例55的合成方法，按上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.95(s,1H),8.74(s,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),4.87-4.38(m,2H),4.01-3.87(m,1H),3.73-3.55(m,3H),3.24-2.95(m,3H),2.20(s,3H),1.57(s,3H),1.40-1.17(m,4H),0.69(d,J＝6.4Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):521.2.
实施例113 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基-2,2,2-d 3)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例90的合成方法，按上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.95(s,1H),8.71(d,J＝7.0Hz,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.75(d,J＝7.0Hz,1H),4.87-4.38(m,2H),4.01-3.87(m,1H),3.73-3.55(m,3H),3.24-2.95(m,3H),2.20(s,3H),1.40-1.17(m,4H),0.69(d,J＝6.4Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):523.2.
实施例114 4-(((R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例23步骤1-步骤3，以及实施例34的合成方法，按照上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),8.72(br,1H),7.60(t,J＝7.1Hz,1H),7.45(t,J＝7.1Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),5.81-5.68(m,1H),4.84-4.44(m,2H),3.99-3.86(m,1H),3.70-3.55(m,3H),3.22-2.96(m,3H),2.21(s,3H),2.02(t,J＝19.1Hz,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H),1.35-1.19(m,4H),0.68(d,J＝6.3Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):534.2.
实施例115(R)-3-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-吗啉代-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)氧基)-5-氟苯甲腈
参考实施例20的制备方法，不同的是将步骤4中的甲醇钠甲醇溶液替换为3-氟-5-羟基苯腈和叔丁醇钠，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.27(s,1H),9.03(d,J＝6.9Hz,1H),7.72(t,J＝7.3Hz,1H),7.54(t,J＝7.0Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.39-7.10(m,4H),5.86-5.75(m,1H),4.05-3.36(m,8H),2.18(s,3H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):569.2.
实施例116(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(吗啉-4-羰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：(R)-2-(6-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)丙二酸二甲酯的合成
将2-(6-氯-5-(1,3-二氧环烷-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)丙二酸二甲酯(1.00g)和(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺(572mg)溶于10mL二甲基亚砜中，加入二异丙基乙基胺(781mg)，加热至85℃搅拌6小时后反应完毕。向反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2：(R)-2-(6-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-甲酰基-2-甲基嘧啶-4-基)丙二酸二甲酯的合成
将(R)-2-(6-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)丙二酸二甲酯(830mg)溶于8mL四氢呋喃和8mL水中，加入对甲苯磺酸(295mg)，室温搅拌10小时后反应完毕，向反应液中加入50mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤3：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-羧酸甲酯的合成
将1-(氟甲基)环丙烷-1-胺盐酸盐(165mg)，(R)-2-(6-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-甲酰基-2-甲基嘧啶-4-基)丙二酸二甲酯(580mg)加入到1，2-二氯乙烷(5mL)中，加入乙酸钠(108mg)，乙酸(79.2mg)，90℃搅拌6小时后反应完毕。将20mL饱和碳酸氢钠溶液加入到反应液中，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤4：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(吗啉基-4-羰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-羧酸甲酯(100mg)溶于0.5mL吗啉中，90℃搅拌6小时后反应完毕。将反应液浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.22(s,1H),9.05-8.91(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.38-7.10(m,2H),5.81-5.71(m,1H),4.81-4.42(m,2H),3.71-3.63(m,1H),3.62-3.56(m,2H),3.54-3.48(m,2H),3.48-3.42(m,1H),3.18-3.08(m,2H),2.21-2.15(m,3H),1.61-1.55(m,3H),1.37-1.20(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):534.2.
实施例117(R)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基)氨基)-8-吗啉基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
117-2和117-3的合成参考实施例16步骤2和步骤3，117-4和117-5的合成参考实施例34，按照上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(s,1H),8.76(br,1H),7.74-7.63(m,2H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),5.69-5.59(m,1H),4.91-4.33(m,2H),3.63(t,J＝4.6Hz,4H),3.31-3.18(m,4H),2.49(s,3H),2.21(s,3H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H),1.37-1.19(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):497.2.
实施例118(R)-4-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-吗啉代-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)氧基)吡啶甲腈
步骤1 2-((2-氰基吡啶-4-基)氧基)-2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-吗啉代乙酰胺的合成
将2-氯-2-(6-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-N-吗啉代乙酰胺(100mg)溶于5mL乙腈中，加入4-羟基吡啶甲腈(200mg)和叔丁醇钠(200mg)，室温搅拌2小时后反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2(R)-4-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-吗啉代-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)氧基)吡啶甲腈的合成
参考实施例20步骤5的合成方法，制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(s,1H),9.08(d,J＝7.2Hz,1H),8.52(d,J＝5.8Hz,1H),7.72(t,J＝7.3Hz,1H),7.67(d,J＝2.5Hz,1H),7.54(t,J＝7.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H),7.26(dd,J＝5.8,2.6Hz,1H),7.24(t,J＝54.0Hz,1H),5.86-5.76(m,1H),3.91-3.38(m,8H),2.17(s,3H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):552.2.
实施例119(R)-8-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-羟基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(50.0mg)溶于0.4mL乙腈和0.4mL 6M氢氧化钾溶液中，加入二氟甲基三氟甲烷磺酸盐(22.9mg)，室温反应5分钟后反应完毕。加入1N盐酸溶液调节pH至7-8，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.16(s,1H),9.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.65(t,J＝7.4Hz,1H),7.53(t,J＝6.9Hz,1H),7.38-6.88(m,3H),5.82-5.71(m,1H),4.82-4.47(m,2H),2.24(s,3H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.40-1.21(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):487.2.
实施例120(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-吗啉代-8-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例89的合成方法，按上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(s,1H),9.11-9.06(m,1H),9.01(d,J＝7.1Hz,1H),8.66(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(d,J＝2.3Hz,1H),7.71(t,J＝7.3Hz,1H),7.54(t,J＝6.8Hz,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.3Hz,1H),6.73-6.67(m,1H),5.85-5.73(m,1H),4.18-3.38(m,8H),2.18(s,3H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):551.2.
实施例121(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-6-吗啉基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例118的合成方法，不同的是将步骤1中的4-羟基吡啶甲腈替换为(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.05(s,1H),8.82(d,J＝7.0Hz,1H),7.68(t,J＝7.3Hz,1H),7.52(t,J＝6.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.3Hz,1H),5.81-5.70(m,1H),4.63(d,J＝5.5Hz,2H),4.24(d,J＝5.6Hz,2H),4.07-3.98(m,2H),3.94-3.39(m,8H),2.22(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H),1.37(s,3H).LC/MS(m/z,MH +):534.2.
实施例122(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例23的合成方法，不同的是将步骤4中的甲醇-d3替换为2-吡啶甲醇，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.00(s,1H),8.87(d,J＝7.2Hz,1H),8.46(d,J＝4.8Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.86-7.76(m,1H),7.65(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.0Hz,1H),7.39-7.10(m,3H),5.82-5.72(m,1H),5.20(s,2H),4.85-4.45(m,2H),2.24(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.40-1.19(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):528.2.
实施例123(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例12的制备方法，不同的是将(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸替换为3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.27(s,1H),8.98(d,J＝7.0Hz,1H),7.69(t,J＝7.2Hz,1H),7.53(t,J＝7.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.83-5.74(m,1H),4.91-4.50(m,2H),2.17(s,3H),2.14(d,J＝14.3Hz,3H),2.00(d,J＝14.2Hz,3H),1.60(d,J＝7.1Hz,3H),1.29(d,J＝49.9Hz,4H).LC/MS(m/z,MH +):516.2.
实施例124(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基-1-d)氨基)-8-(1,1-二氧化硫代吗啉基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例55的合成方法，按上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.88(s,1H),8.76(s,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝6.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),4.93-4.35(m,2H),3.66-3.53(m,4H),3.25-3.09(m,4H),2.21(s,3H),1.57(s,3H),1.38-1.21(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):555.2.
实施例125(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基-1-d)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例55的合成方法，按上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(s,1H),8.65(s,1H),7.63(t,J＝7.0Hz,1H),7.52(t,J＝6.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),4.81-4.46(m,2H),3.47-3.37(m,2H),3.29-3.12(m,3H),2.93(s,3H),2.20(s,3H),2.01-1.92(m,2H),1.80-1.64(m,2H),1.56(s,3H),1.36-1.19(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):583.2.
实施例126(R)-8-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例77的合成方法，不同的是将步骤1中的N-甲基苄胺替换为1-(4-(苄基氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.59(d,J＝5.3Hz,1H),8.47(s,1H),7.63(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝6.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.81-5.72(m,1H),5.07-4.94(m,1H),4.79-4.48(m,3H),4.23-4.14(m,1H),3.79-3.65(m,1H),3.14-3.01(m,1H),2.73-2.62(m,1H),2.20(s,3H),1.97(s,3H),1.93-1.78(m,2H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.37-1.21(m,4H),1.17-1.03(m,1H).LC/MS(m/z,MH +):561.3.
实施例127 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.95(s,1H),8.70(d,J＝6.6Hz,1H),7.66(t,J＝7.3Hz,1H),7.52(t,J＝6.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.82-5.70(m,1H),4.88-4.37(m,2H),3.94-3.60(m,4H),3.30-3.23(m,2H),2.20(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.37-1.15(m,4H),0.83-0.66(m,6H).LC/MS(m/z,MH +):534.2.
实施例128(R)-5-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-吗啉基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)-1H-吡唑-3-甲腈
步骤1：5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈的合成
将5-溴-1H-吡唑-3-甲腈(500mg)溶解于5mL的四氢呋喃中，加入3,4-二氢-2H-吡喃(978mg)和三氟乙酸(66mg)。60℃搅拌4小时后反应完毕。将反应液浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
步骤2：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈的合成
将5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈(100mg)溶解于1mL 1,4-二氧六环中，加入联硼酸频那醇酯(99.1mg)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(28.3mg)和乙酸钾(76.6mg)。氩气保护下升温至100℃搅拌6小时后反应完毕。反应液浓缩后直接投入下一步中。
步骤3：5-(4-羟基-2-甲基-6-吗啉代-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基))-1H-吡唑-3-甲腈的合成
将上一步所得粗品和8-溴-4-羟基-2-甲基-6-吗啉代吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(100mg)加入到5mL1,4-二氧六环中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(21.2mg)和碳酸钠(81.2mg)。氩气保护下升温至100℃搅拌4小时反应完毕。反应液浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
步骤4：5-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-吗啉基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈的合成
将5-(4-羟基-2-甲基-6-吗啉代-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基))-1H-吡唑-3-甲腈(100mg)溶解于1mL N,N-二甲基甲酰胺中，随后加入(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺(51.9mg)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(104mg)，最后加入(7-氮杂苯并 三唑-1-氧)三吡咯磷六氟磷酸盐(178mg)。室温下搅拌8小时后反应完毕。加入20mL饱和食盐水和40mL乙酸乙酯分液，有机相浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
步骤5：(R)-5-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-吗啉基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)-1H-吡唑-3-甲腈的合成
将5-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-吗啉基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈(50.0mg)溶解于1mL甲醇中，加入浓盐酸0.5mL，室温下搅拌3小时后反应完毕。反应液用氨甲醇调节至pH至8-9，浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.30(s,1H),9.42(s,1H),9.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.71(t,J＝7.2Hz,1H),7.54(t,J＝6.8Hz,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.25(t,J＝54.3Hz,1H),5.89-5.74(m,1H),4.39-3.38(m,8H),2.42(s,3H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):525.2.
实施例129(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例12的制备方法，不同的是将(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸替换为1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.29(s,1H),8.99(d,J＝6.8Hz,1H),8.50(d,J＝1.7Hz,1H),8.20(d,J＝0.8Hz,1H),8.14-8.09(m,1H),7.69(t,J＝7.2Hz,1H),7.54(t,J＝7.0Hz,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.86-5.73(m,1H),4.94-4.44(m,2H),4.05(s,3H),2.11(s,3H),1.62(d,J＝7.1Hz,3H),1.44-1.22(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):552.2.
实施例130(R)-3-(1-((2-甲基-6-吗啉基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
参考实施例18的制备方法，不同的是将步骤1中的(R)-1-(3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺替换为(R)-3-(1-氨基乙基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.26(s,1H),9.02(d,J＝6.1Hz,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝7.4Hz,1H),7.85(t,J＝7.9Hz,1H),6.10(s,1H),5.76-5.66(m,1H),4.14-3.37(m,8H),2.10(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):459.2.
实施例131(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例49的合成方法，不同的是将步骤3中的乙酸酐替换为2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.80(s,1H),8.63(br,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝6.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.79-5.69(m,1H),4.80-4.45(m,2H),3.31-3.23(m,4H),3.22-3.12(m,2H),2.71-2.62(m,4H),2.19(s,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H),1.35-1.17(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):587.2.
实施例132(R)-8-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例49的合成方法，不同的是将步骤3中的乙酸酐替换为(碘甲基)环丙烷，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.77(s,1H),8.61(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.3Hz,1H), 7.51(t,J＝6.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.79-5.68(m,1H),4.86-4.41(m,2H),3.32-3.23(m,4H),2.18(s,3H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H),1.34-1.11(m,5H),0.55-0.36(m,2H),0.11-0.04(m,2H).LC/MS(m/z,MH +):559.2.
实施例133(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(4-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例49的合成方法，不同的是将步骤3中的乙酸酐替换为3-碘甲基氧杂环丁烷，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.78(s,1H),8.62(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.50(d,J＝6.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(t,J＝54.5Hz,1H),5.79-5.68(m,1H),4.89-4.42(m,4H),4.27(t,J＝5.9Hz,2H),3.30-3.16(m,4H),2.45-2.31(m,4H),2.18(s,3H),1.57(d,J＝6.9Hz,3H),1.39-1.17(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):575.2.
实施例134(R)-2-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)哌嗪-1-基)乙腈
参考实施例49的合成方法，不同的是将步骤3中的乙酸酐替换为溴乙腈，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(s,1H),8.65(d,J＝6.4Hz,1H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.51(t,J＝6.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.80-5.69(m,1H),4.82-4.45(m,2H),3.74(s,2H),3.33-3.27(m,4H),2.57-2.52(m,4H),2.19(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.37-1.21(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):544.2.
实施例135 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-((S)-3-(羟甲基)吗啉基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为(S)-吗啉-3-基甲醇，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.03(s,1H),8.89(br,1H),7.66(t,J＝7.2Hz,1H),7.53(t,J＝6.9Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.82-5.69(m,1H),5.06(s,1H),4.87-4.43(m,2H),3.78-3.70(m,2H),3.66-3.53(m,2H),3.50-3.39(m,2H),3.31-3.19(m,2H),2.99-2.90(m,1H),2.21(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.39-1.17(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):536.2.
实施例136 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-((R)-3-(氟甲基)吗啉基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-((S)-3-(羟甲基)吗啉基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(20.0mg)加入到2mL无水二氯甲烷中，氩气保护下降温至-80℃，滴加二乙胺基三氟化硫(20.0mg)，滴毕后继续搅拌3小时后反应完毕。将反应液滴加至冰水中，碳酸氢钠水溶液调节pH至7-8，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.93(s,1H),8.73(d,J＝7.0Hz,1H),7.65(t,J＝7.3Hz,1H),7.52(t,J＝6.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.81-5.68(m,1H),4.83-4.30(m,4H),3.94-3.83(m,1H),3.83-3.75(m,1H),3.72-3.60(m,3H),3.59-3.51(m,1H),2.99-2.86 (m,1H),2.21(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.39-1.19(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):538.2.
实施例137(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-N-(甲基-d3)-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-羧酸甲酯(80.0mg)，氘代甲胺盐酸盐(235mg)溶于0.8mL N-甲基吡咯烷酮中，加入1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(509mg)，50℃搅拌6小时后反应完毕。反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠萃取，有机相用无水硫酸干燥，过滤，浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.20(s,1H),8.92(d,J＝6.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.63(t,J＝7.3Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.79-5.70(m,1H),4.78-4.51(m,2H),2.16(s,3H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H),1.37-1.22(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):481.2.
实施例138(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]恶嗪-3-基)-2-甲基-6-吗啉基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例89的合成方法，按上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.19(s,1H),8.84(d,J＝7.2Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.53(t,J＝7.1Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.3Hz,1H),5.84-5.69(m,1H),4.72-4.58(m,2H),4.25-3.44(m,12H),2.21(s,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H).LC/MS(m/z,MH +):556.2.
实施例139 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(3-羟基四氢呋喃-3-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将(R)-8-溴-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(100mg)溶解于1mL无水四氢呋喃中，加入二氢-3(2H)-呋喃酮(34.5mg)。氩气保护下降温至-78℃，滴加二碘化钐的四氢呋喃溶液(0.1M,10mL)，滴毕继续搅拌3小时后反应完毕。用5mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入20mL乙酸乙酯稀释，硅藻土后过滤，滤液浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.23(s,1H),9.06(d,J＝7.0Hz,1H),8.80(s,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.53(t,J＝6.9Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.3Hz,1H),5.84-5.71(m,1H),4.84-4.40(m,2H),4.09-3.98(m,1H),3.95-3.82(m,2H),3.75-3.65(m,1H),2.89-2.73(m,1H),2.22(s,3H),2.02-1.87(m,1H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H),1.41-1.17(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):507.2.
实施例140 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(3-甲氧基四氢呋喃-3-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(3-羟基四氢呋喃-3-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(30.0mg)溶解于1mL的无水N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入氢化钠(含量60％,4.74mg)，室温搅拌20分钟后，加入碘甲烷(8.41mg)，继续搅拌6小时后反应完毕。加入2mL水淬灭反应，再加入20mL乙酸乙酯稀释，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.22(s,1H),8.86(d,J＝7.0Hz,1H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.1Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝54.3Hz,1H),5.83-5.71(m,1H),4.85-4.37(m,3H),3.76-3.60(m,2H),3.26-3.16(m,1H),2.98-2.92(m,3H),2.20(s,3H),2.08-1.95(m,1H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.37-1.18(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):521.2.
实施例141(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-(2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：6-溴-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
将5-溴吡啶-2-胺(1.00g)，碱性氧化铝(58.9mg)和1,2-二溴乙烷(2.17g)加入到微波反应管中，随后加入1mL甲醇。微波加热至100℃搅拌12小时后反应完毕。反应液浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
步骤2：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
将6-溴-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶(50.0mg)加入到1mL1，4-二氧六环中，加入联硼酸频那醇酯(57.4mg)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(18.2mg)和乙酸钾(49.3mg)，氩气保护下升温至100℃搅拌6小时后反应完毕。反应液冷却浓缩得粗品。
步骤3：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-(2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将步骤2中所得粗品和(R)-8-溴-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(50.0mg)加入到5mL二氧六环/水(v:v,4:1)混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(7.27mg)和碳酸钠(21.2mg)。氩气保护下升温至100℃搅拌6小时后反应完毕。反应液浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.22(br,1H),9.02(br,1H),8.25-8.12(m,1H),7.92-7.78(m,1H),7.72-7.64(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(t,J＝54.3Hz,1H),6.87-6.74(m,1H),5.83-5.72(m,1H),4.80-4.42(m,4H),3.93-3.80(m,2H),2.18(s,3H),1.60(d,J＝6.9Hz,3H),1.38-1.18(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):539.2.
实施例142(R)-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为1-环丙基哌嗪，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.78(s,1H),8.62(d,J＝4.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝6.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.85-5.66(m,1H),4.82-4.46(m,2H),3.29-3.17(m,4H),2.70-2.55(m,5H),2.18(s,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H),1.39-1.19(m,4H),0.51-0.26(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):545.2.
实施例143(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(4-(3-甲基氧杂环丁烷)-3-基)哌嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.79(s,1H),8.63(s,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.1Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.80-5.67(m,1H),4.80-4.49(m,2H),4.43(d,J＝5.5Hz,2H),4.12(d,J＝5.5Hz,2H),3.32-3.24(m,4H),2.41-2.25(m,4H),2.20(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.34-1.18(m,7H).LC/MS(m/z,MH +):575.2.
实施例144(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将(R)-8-溴-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(50.0mg)，丙酮(8.72mg)溶于2.5mL四氢呋喃中，降温至-78℃，滴加5mL 0.1M二碘化钐溶液，搅拌4小时后反应完毕。将反应液倒入饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.25(s,1H),9.17(s,1H),9.01(d,J＝7.0Hz,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.53(t,J＝6.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.82–5.73(m,1H),4.84–4.37(m,1H),2.21(s,1H),1.59(d,J＝7.1Hz,1H),1.53(s,1H),1.51(s,1H),1.28(d,J＝38.8Hz,2H).LC/MS(m/z,MH +):493.2.
实施例145(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(4-羟基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将(R)-8-溴-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(200mg)溶解于2mL无水四氢呋喃中，加入N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(159mg)，氩气保护下降温至-78℃，滴加二碘化钐的四氢呋喃溶液(0.1M,20mL)，滴毕后继续搅拌3小时后反应完毕。用2mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用20mL乙酸乙酯稀释，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
步骤2：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(4-羟基哌啶-4-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(60.0mg)溶解于1mL的1,4-二氧六环中，随后向其中加入0.5ml的4M的盐酸二氧六环溶液，于室温下反应30分钟后，加入氨甲醇调节pH为8-9，浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
步骤3：(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(4-羟基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(4-羟基哌啶-4-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(40.0mg)溶解于1mL的1,2-二氯乙烷中，加入3-氧杂环丁酮(11.1mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(19.8mg)。室温搅拌8小时后反应完毕。将反应液浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.55(s,1H),9.20(s,1H),9.04(d,J＝7.0Hz,1H),7.65(t,J＝7.1Hz,1H),7.53(t,J＝7.0Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.3Hz,1H),5.85-5.67(m,1H),4.84-4.49(m,4H),4.48-4.31(m,2H),3.43-3.36(m,1H),2.97-2.81(m,2H),2.44-2.35(m,1H),2.29-2.17(m,4H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.41-1.19(m,6H).LC/MS(m/z,MH +):576.2.
实施例146(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(7-(氧杂环丁烷-3-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为7-(氧杂环丁烷-3-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.74(s,1H),8.59(d,J＝6.3Hz,1H),7.63(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝6.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.79-5.68(m,1H),4.87-4.35(m,6H),3.55-3.38(m,2H),2.47-2.36(m,2H),2.31-2.20(m,2H),2.17(s,3H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H),1.34-1.18(m,4H),0.50-0.41(m,2H),0.39-0.29(m,2H).LC/MS(m/z,MH +):587.2.
实施例147(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(7-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.39(d,J＝7.1Hz,1H),8.33(s,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(t,J＝6.8Hz,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.77-5.68(m,1H),4.77-4.42(m,2H),4.12(s,4H),3.55-3.44(m,4H),2.12(s,3H),1.70-1.63(m,4H),1.55(d,J＝7.1Hz,3H),1.31-1.20(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):546.2.
实施例148(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例77的合成方法，不同的是将步骤1中的N-甲基苄胺替换为(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(d,J＝7.2Hz,1H),8.44(s,1H),7.63(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝6.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.80-5.71(m,1H),5.49-5.42(m,1H),4.81-4.52(m,2H),4.47(d,J＝5.6Hz,2H),4.16-4.09(m,2H),3.84(d,J＝7.0Hz,2H),2.18(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.35-1.21(m,7H).LC/MS(m/z,MH +):520.2.
实施例149 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为1-甲基-2-(三氟甲基)哌嗪，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.84(s,1H),8.69(d,J＝4.5Hz,1H),7.62(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝7.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.4Hz,1H),5.81-5.69(m,1H),4.85-4.40(m,2H),3.58-3.46(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.30-3.19(m,2H),3.13-3.02(m,1H),2.85-2.77(m,1H),2.44-2.31(m,4H),2.19(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.35-1.21(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):587.2.
实施例150(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-8-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例139和实施例140的合成方法，按上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.25(s,1H),8.95(d,J＝6.9Hz,1H),7.66(t,J＝7.1Hz,1H),7.53(t,J＝6.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝54.3Hz,1H),5.81-5.71(m,1H),4.91-4.39(m,6H),3.05(s,3H),2.17(s,3H),1.59(d,J＝6.9Hz,3H),1.40-1.20(m,4H).
LC/MS(m/z,MH +):507.2.
实施例151(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.79(s,1H),8.63(br,1H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.51(t,J＝6.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.3Hz,1H),5.82-5.66(m,1H),4.81-4.43(m,2H),4.33(s,4H),3.21-3.03(m,4H),2.19(s,3H),1.89-1.77(m,4H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.33-1.19(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):546.2.
实施例152 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
6-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷的合成：
步骤1:6-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羧酸叔丁酯的合成
将3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羧酸叔丁酯(140mg)，3-氧杂环丁酮(101mg)溶于5mL二氯甲烷中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(299mg)，室温搅拌6小时后反应完毕。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)制得标题化合物。
步骤2:6-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷的合成
将6-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羧酸叔丁酯(74.0mg)溶于1mL二氯甲烷，加入220uL三氟乙酸，室温搅拌2小时后反应完毕。将反应液浓缩，加入10mL甲醇，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，抽滤，滤液浓缩后制得标题化合物。
参考实施例34的合成方法，不同的是将步骤1中的吗啡啉替换为6-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷，同法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),8.76(d,J＝6.9Hz,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.1Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.82-5.71(m,1H),4.81-4.53(m,5H),4.40-4.18(m,2H),3.65-3.47(m,4H),3.28-3.13(m,2H),2.41-2.34(m,1H),2.26(s,3H),1.95-1.85(m,1H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.37-1.20(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):573.2.
实施例153(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-8-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
参考实施例77的合成方法，不同的是将步骤1中的N-甲基苄胺替换为153-2，同法制得标题化合物。
153-2的合成：
将153-1(380mg)，3-碘氧杂环丁烷(400mg)，三乙胺(500mg)加入到10mL二氯甲烷中，室温搅拌1小时后反应完毕。将反应液浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得153-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.56(d,J＝7.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.63(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝6.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.82-5.70(m,1H),5.02(d,J＝9.1Hz,1H),4.79-4.28(m,6H),2.61-2.53(m,1H),2.19(s,3H),1.96-1.73(m,4H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.38-1.17(m,7H).LC/MS(m/z,MH +):575.2.
参考实施例34的合成路线和步骤，在第一步中用下表的原料A替换吗啡啉，合成如下化合物。
实施例156(R)-N-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺
将氧杂环丁烷-3-羧酸(15.0mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(50.0mg)，随后加入(R)-8-氨基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(50.0mg)和N,N-二异丙基乙胺(133mg)，室温搅拌12小时后反应完毕，将反应液用20mL乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液水洗，有机层浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.16(s,1H),8.93(d,J＝6.9Hz,1H),7.66(t,J＝7.2Hz,1H),7.53(t,J＝6.9Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.84-5.71(m,1H),4.84-4.39(m,6H),4.00-3.80(m,1H),2.18(s,3H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.40-1.23(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):520.2.
参考实施例156的合成路线和步骤，在第一步中用下表的原料A替换氧杂环丁烷-3-羧酸，合成如下化合物。
参考实施例34的合成路线和步骤，在第一步中用下表的原料A替换吗啡啉，可以合成如下化合物。
参考实施例23的合成路线和步骤，在第4步中用下表的原料A替换甲醇-d 3，合成如下化合物。
参考实施例89的合成路线和步骤，在第二步中用下表的原料A替换2-吡咯基-5-吡啶硼酸酯，合成如下化合物。
参考实施例28的合成路线和步骤，下表中的原料A替换乙烯三氟硼酸钾，合成如下化合物。
参考实施例144的合成路线和步骤，用原料A替换丙酮，合成如下化合物。
参考实施例77的合成路线和步骤，在第一步中用原料A替换N-甲基苄胺，合成如下化合物。
参考实施例34的合成路线和步骤，在第一步中用下表的原料A替换吗啡啉，合成如下化合物。
参考实施例12的制备方法，用原料A替换(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸，制得如下化合物。
实施例171(R)-3-(1-((8-(3,3-二甲基吗啉基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈
参考实施例47的合成方法，按上述技术路线制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.93(d,J＝2.7Hz,1H),8.74(t,J＝7.5Hz,1H),7.74(t,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.46-7.34(m,1H),5.67-5.46(m,1H),4.84-4.40(m,2H),3.79-3.70(m,1H),3.69-3.58(m,1H),3.39-3.24(m,3H),3.14-2.98(m,1H),2.70-2.65(m,3H),2.22(s,3H),1.52(d,J＝5.9Hz,3H),1.38-1.14(m,4H),1.10-0.97(m,6H).LC/MS(m/z,MH +):505.2.
实施例172(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(氟甲基)环丙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)吗啉-3-酮
步骤1:172-2的合成
将172-1(100mg)加入到2mL乙腈中，加入碳酸铯(116mg)和3-吗啉酮(24.0mg)，室温搅拌6小时后反应完毕，反应液浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)制得172-2。
步骤2:172的合成
将172-2(80.0mg)加入到反应瓶中，加入异丙醇(1.4mL)，随后加入稀盐酸(2M,0.2mL)，加热至50℃搅拌4小时后反应完毕，反应液浓缩后经制备HPLC(流动相：乙腈/水梯度洗脱)纯化制得172。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.25(s,1H),8.99(d,J＝7.0Hz,1H),7.65(t,J＝7.1Hz,1H),7.52(t,J＝7.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.81-5.68(m,1H),4.78-4.52(m,2H),4.22-4.06(m,2H),4.01-3.84(m,2H),3.59-3.39(m,2H),2.19(s,3H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H),1.39-1.20(m,4H).LC/MS(m/z,MH +):520.2.
参考实施例34的合成路线和步骤，在第一步中用下表的原料A替换吗啡啉，合成如下化合物。
生物学活性及相关性质测试
实验例1：本发明实施例对H358细胞增殖抑制活性的测定
通过CellTiter-Glo发光法细胞活力检测试剂盒方法评估本发明的化合物对H358细胞增殖的影响。
实验方法：
H358细胞(ATCC，CRL-5807)在含有10％FBS(Gibco，10100147)和100U/mL青链霉素混合液(Gibco，15140163)的RPMI1640(Hyclone，SH30256.01)完全培养基中培养，当细胞生长达80-90％时，将细胞消化吹散后种植于96孔板(Corning，4515)，每孔3000细胞(180μl RPMI1640 完全培养基)，然后将96孔板置于37℃、5％CO 2的培养箱中培养过夜。
过夜后使用排枪每孔加入20μL稀释后的待测化合物，将96孔板置于37℃，5％CO 2的培养箱中继续培养。7天后吸取100μL上清液，弃去，每孔加50μL 3D Cell Viability Assay液体，室温450rpm震荡30min，待细胞完全裂解之后，酶标仪选择“Luminescence”读板。该实验中，未加细胞组(用1640培养基替代)作为100％抑制组，加细胞未加化合物组作为0％抑制组。
本发明化合物对H358细胞增殖抑制的百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100％*(0％抑制组信号值-待测化合物特定浓度下信号值)/(0％抑制组信号值-100％抑制组信号值)。
化合物IC 50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC 50-X)×slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最小抑制百分比，Top为最大抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
试验结果：在本实验条件下，本发明实施例化合物对H358细胞具有良好的增殖抑制活性。测试化合物相应的活性测试结果具体见表1。
表1本发明实施例化合物对H358细胞增殖抑制活性测试结果
实施例 IC 50(nM) 实施例 IC 50(nM) 实施例 IC 50(nM) 实施例 IC 50(nM)
1 19.6 52 26.5 96 50.5 146 69.9
3 61.4 55 24.3 97 11.8 150 68.7
6 80.0 56 17.4 98 44.0 151 73.1
7 74.7 57 73.1 100 80.8 152 13.6
10 41.6 58 57.9 103 129.8 154 116.5
11 50.8 59 161.5 104 144.8 155 123.5
13 54.1 60 161.9 108 76.4 157 84.8
16 187 61 22.8 109 23.7 158 12.5
19 69.6 62 71.6 110 50.4 159 51.5
20 98.2 64 40.7 112 21.2 162 96.5
22 128.7 65 66.4 113 15.6 164 135.3
23 118.5 66 79.0 114 24.6 171 52.7
25 35.7 67 117.9 117 13.3 174 36.2
29 78.7 68 25.2 118 136.1 175 36.2
30 33.6 69 22.9 119 72.1 176 131.7
31 133.2 70 45.2 120 46.0
32 134.5 71 114.2 122 102.0
34 12.3 72 73.8 124 41.9
35 153.7 73 71.8 125 35.6
36 64.8 74 84.7 127 90.0
38 11.7 76 108.4 131 88.4
39 32.7 78 71.1 132 37.3
40 14.2 82 30.4 133 34.9
41 52.0 83 90.9 135 65.2
42 50.5 85 97.2 136 42.3
43 50.8 86 120.6 138 115.2
45 31.4 89 134.3 139 86.6
46 74.8 90 35.4 142 24.1
47 23.7 91 147.7 143 15.8
48 47.2 94 16.8 144 105.0
49 10.1 95 10.2 145 64.6
实验例2本发明化合物对H358细胞p-ERK通路的影响
通过Advanced phospho-ERK(Thr202/Tyr204)cellular kit试剂盒方法评估本发明的化合物对H358细胞p-ERK通路的影响。
实验方法概述如下：
H358细胞(ATCC，CRL-5807)在含有10％FBS(Gibco，10100147)和100U/mL青链霉素混合液(Gibco，15140163)的RPMI1640(ThermoFisher，A1049101)完全培养基中培养，当细胞在培养容器中覆盖率达80-90％时，将细胞吹散后种植于96孔板(Corning，3599)，每孔50000细胞(90μL RPMI1640完全培养基)，静置5分钟之后放于37℃、5％CO 2的培养箱中培养6h，更换为无血清的RPMI1640饥饿过夜。
过夜后用排枪每孔加入10μL稀释后的待测化合物，将96孔板置于37℃、5％CO 2的培养箱中培养1h。倾倒上清，PBS洗一遍，每孔加50μL裂解液(Advanced phospho-ERK(Thr202/Tyr204)cellular kit，64AERPEH)，室温450rpm震荡1h，待细胞完全裂解之后，取16μL上清加入到384孔(PE,6007299)，加入混合好的能量供体Eu，能量受体D2(D2/Eu＝1:1),室温孵育4h，酶标仪选择HTRF读板，Ratio＝Signal 665nm/Signal 620nm x 10 4。该实验中，未加细胞组(用1640培养基替代)作为100％抑制组，加细胞但是未加化合物组作为0％抑制组。
本发明化合物对H358细胞p-ERK通路抑制的百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100％*(0％抑制组信号值-待测化合物特定浓度下信号值)/(0％抑制组信号值-100％抑制组信号值)。
化合物IC 50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC 50-X)×slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最小抑制百分比，Top为最大抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。使用默认拟合曲线来拟合S形曲线斜率以确定IC 50值。
表2本发明化合物对p-ERK抑制测试结果
实施例 IC 50(nM) 实施例 IC 50(nM) 实施例 IC 50(nM) 实施例 IC 50(nM)
1 20.7 52 41.4 98 55.6 139 81.2
2 126.6 53 176.0 99 111.5 140 131.3
6 111.5 54 124.4 100 49.8 142 43.7
8 92.9 55 30.3 101 50.1 143 34.8
11 88.2 56 42.4 103 82.4 144 40.0
13 131.2 57 67.5 104 57.5 145 138.0
16 28.0 58 111.6 105 98.4 150 42.8
17 33.7 61 16.4 106 48.4 151 41.7
18 79.8 62 133.2 107 46.9 152 76.3
19 52.5 65 27.0 108 61.3 155 59.8
20 41.9 66 76.8 109 35.5 158 144.8
22 180.5 68 15.3 110 73.6 159 137.8
23 44.9 69 38.7 111 109.9 162 77.5
24 70.4 70 34.5 112 108.7 163 43.9
25 107 71 155.9 113 70.0 164 69.3
29 71 72 72.4 114 54.8 169 120.9
30 29.5 73 103.5 117 22.4 170 138.0
31 73 75 171.3 119 54.6 171 75.6
32 48.9 76 112.8 120 87.4 172 166.7
34 9.18 77 77.2 121 106.8 173 98.3
36 69.1 78 39.6 122 111.3 174 20.4
38 100.4 79 79.3 123 111.2 175 31.0
39 38.7 81 77.0 124 62.3 176 126.1
40 19.9 82 74.6 125 59.8
41 116.7 83 92.0 127 72.5
42 41.8 85 41.0 129 126.7
43 49.2 90 16.7 131 56.5
44 131.3 91 132.9 132 84.3
45 18.9 93 90.3 133 70.0
46 112.2 94 60.9 134 49.1
47 37.5 95 30.8 135 59.0
48 114.4 96 95.5 136 80.2
49 62.6 97 66.3 138 63.1
实验例3本发明化合物的药代动力学性质检测
试验动物
健康成年BALB/c nude小鼠，雌性，平均分组，每组3只，3只灌胃，3只静脉，小鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司，动物生产许可证号：SCXK(浙)2019-0001。
药物配制
称取一定量本发明化合物，溶于DMSO 5％+PG 20％+无水乙醇5％+solutol 10％+水60％，配制成5mg/mL，用于灌胃。称取一定量本发明化合物，溶于DMSO 1％+PG 4％+无水乙醇1％+solutol 2％+水92％，配制成0.5mg/mL，用于静脉注射。
给药方式
灌胃组：BALB/c nude小鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为50mg/kg，给药体积均为10mL/kg。
静脉组：BALB/c nude小鼠禁食过夜后静脉给药，给药剂量均为3mg/kg，给药体积均为6mL/kg。
操作方法
小鼠灌胃或静脉给药后，于给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h由眼眶采血40μL，5μL EDTA-K2抗凝，12000rpm，4℃，5分钟离心分离血浆，于-20℃保存。
测定不同浓度的药物灌胃或静脉给药后小鼠血浆中待测化合物含量：取样品室温融解，涡旋1min；定量转移10μL至2mL 96孔板中，加入50μL内标溶液(甲苯磺丁脲乙腈溶液)及50μL沉淀剂(乙腈：甲醇7:3)，振荡(1000rpm*3min)；离心(4000rpm*15min)，转移上清80μL至2mL 96孔板中,加入80μL稀释剂(水)，振荡摇匀(1000rpm*3min),5μL进样分析。LC/MS/MS条件：流动相A:0.1％甲酸水溶液，流动相B：0.1％甲酸乙腈，色谱柱：Waters T3 1.8μm(2.1mm*30mm)，柱温：40℃，使用以下梯度:0-0.10min,20％B；0.10-0.70min,20％-98％B；0.70-1.00min,98％B；1.00-1.01min,98％-20％B；1.01-1.50min,20％B；流速0.6mL/min。
试验结果
本实验条件下，测试本发明化合物表现出较好的药代动力学性质，结果具体见表3和表4。
表3小鼠单次灌胃给予化合物后药代动力学参数
表4小鼠单次静脉给予化合物后药代动力学参数
实验例4：本发明实施例对SOS1与KRAS G12D结合抑制活性的测定
使用KRAS-G12D/SOS1BINDING ASSAY KITS(Cisbio，货号：63ADK000CB21PEH)评估本发明化合物对KRAS G12D::SOS1结合抑制的影响。
实验方法：
用100％DMSO将待测化合物(10mM储液)稀释5倍至0.1mM，在384孔稀释板中以1:3进行等比稀释11个浓度。使用Echo转移0.1μL梯度稀释的化合物溶液到384孔板中，每个化合物做2个复孔，1000rpm/min，离心1min。转移5μL 4X KRAS G12D(终浓度1X)及GTP溶液(终浓度10μΜ，sigma，货号：V900868)到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育15min。转移5μL 4X SOS1溶液(终浓度1X)到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育45min。BAY-293化合物终浓度为10，3.33，1.11，0.37，0.12，0.04，0.014，0.0046，0.0015，0.0005，0.00017，0uM。待测化合物终浓度10，3.33，1.11，0.37，0.12，0.04，0.014，0.0046，0.0015，0.0005，0.00017，0uM。DMSO终浓度均为0.5％。转移10μL 2X检测试剂溶液到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，4℃孵育180min。使用Envision多功能酶标仪读取激发波长665nm和发射波长615nm。665/615Ratio(665/615比率)信号强度用于表征酶的活性程度。
数据处理方法：通过Graphpad Prism 8非线性回归方程拟合化合物IC 50：
阴性对照：DMSO
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC 50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))
X:待测化合物浓度log值
Y:抑制百分比
Bottom为最小抑制百分比，Top为最大抑制百分比，HillSlope为Hill斜率；
试验结果：在本实验条件下，测试化合物对KRAS G12D::SOS1结合具有良好的抑制活性。测试化合物相应的活性测试结果具体见表5。
表5本发明化合物对KRAS G12D::SOS1结合的抑制活性测试结果
实施例 IC 50(nM)
20 7.46
23 4.17
34 6.55
40 3.84
55 6.30
实验例5：本发明化合物的血浆蛋白结合率测定
一、试验材料及仪器
1.CD-1小鼠血浆(BioIVT)
2. 96孔平衡透析板(HTDialysis LLC,Gales Ferry,CT，HTD96B)，平衡透析膜(MWCO 12-14K,#1101)
3.阳性对照化合物华法林
4.ABI QTrap 5500液质联用仪
二、试验步骤
1.浓度为100mM磷酸钠盐和150mM NaCl的缓冲液的配制：用超纯水配制浓度为14.2g/L Na 2HPO 4和8.77g/L NaCl的碱性溶液，用超纯水配制浓度为12.0g/L NaH 2PO 4和8.77g/L NaCl的酸性溶液。用酸性溶液滴定碱性溶液至pH值为7.4配制成浓度为100mM磷酸钠盐和150mM NaCl的缓冲液。
2.透析膜的准备：将透析膜浸泡在超纯水中60分钟以便将膜分离成两片，然后用20％乙醇浸泡20分钟，最后用透析所用缓冲液浸泡20分钟。
3.血浆的准备：将冷冻的血浆迅速在室温下解冻，然后将血浆在4℃、3,220g下离心10分钟去除凝块，并将上清收集到新的离心管中。测定和记录血浆的pH值，使用pH值为7-8的血浆。
4.含化合物的血浆样品的配制：用DMSO稀释10mM的本化合物或阳性对照化合物的储备液得到200μM的工作液。597μL小鼠血浆中加入3μL200μM的化合物工作液得到终浓度为1μM的血浆样品。
5.平衡透析步骤：按照操作说明将透析装置组装起来。在透析膜的一侧加入120μL含1μM本发明化合物的血浆样品，另一侧加入等体积的透析液(磷酸盐缓冲液)。试验设双样本。封上透析板，放入孵育装置，在37℃、5％CO 2及约100rpm转速下孵育6小时。孵育结束后，去除封膜，从每个孔的缓冲液和血浆侧吸取50μL到新板的不同孔中。在磷酸盐缓冲液样品中加入50μl空白血浆，在血浆样品中加入等体积的空白磷酸盐缓冲液，然后加入300μL含内标的乙腈沉淀蛋白。涡旋5分钟，在4℃、3,220g下离心30分钟。取100μL上清液至进样板，加入100μL超纯水混匀，用于LC-MS/MS分析。
测定化合物在缓冲液侧和血浆侧的峰面积。计算化合物的血浆蛋白结合率公式如下：
％游离率＝(化合物峰面积与内标峰面积比值缓冲液侧/化合物峰面积与内标峰面积比值血浆侧)*100％
％结合率＝1-％游离率
所有的数据均通过Microsoft Excel软件进行计算。计算得到的本发明化合物的血浆蛋白结合率值见表6。
表6本发明化合物在CD-1小鼠血浆中的蛋白结合率值
实施例 ％结合率
实施例23 91.3
实施例40 92.9
实施例55 95.7
实验例6：本公开化合物的膜渗透性及转运特性测定
本公开化合物的膜渗透性及转运特性采用如下试验方法测定。
一、试验材料及仪器
1.Caco-2细胞(ATCC)
2.HEPES(Solarbio 804D049)、青霉素/链霉素(Solarbio 20200109)和Trypsin/EDTA(Solarbio)、PBS(Solarbio 20200620)
3.胎牛血清(FBS)(Sigma WXBD0055V)、荧光黄(Sigma MKCJ3738)、NaHCO 3(Sigma SLBZ4647)
4.Hank’s平衡盐溶液(Gibco 2085528)和非必需氨基酸(NEAA)(Gibco 2211548)、 Trypsin/EDTA(Gibco 2120732)
5.高糖DMEM(Corning 20319014)
6.HTS Transwell-96Well Permeable(Corning,3391)
7.电阻检测仪(Millipore， ERS-2)
8. Vision(Nexcelom Bioscience)
9.Infinite 200PRO酶标仪(Tecan，Infinite M200PRO)
10.阳性对照化合物美托洛尔(Sinopharm 100084-201403)、红霉素(MCE 84550)和西咪替丁(Sinopharm 100158-201406)
11.ABI QTrap 5500液质联用仪
二、试验步骤
1.Caco-2细胞培养
1)转运缓冲液(含25mM HEPES的HBSS，pH 7.4)的配制：精确称量5.958g HEPES和0.35g NaHCO 3，加900mL纯水其溶解，然后加100mL 10×HBSS搅拌均匀，调pH至7.4，过滤。
2)Caco-2细胞培养基的配制：高糖DMEM(含有L-谷氨酰胺)培养基中加入FBS、青霉素、链霉素、卡那霉素和NEAA配制成含10％FBS、0.1mg/mL链霉素、100单位青霉素、0.6μg/mL卡那霉素和1×NEAA的细胞培养基。
3)在37℃、5％CO 2的培养箱中用T-75培养瓶培养细胞，细胞生长达到80-90％密度时弃去培养基。用5mL PBS冲洗细胞，加入1.5mL Trypsin/EDTA，然后在37℃培养箱中孵育5-10分钟直至细胞呈流沙状脱落，最后用含FBS的培养基中和Trypsin/EDTA。
4)细胞混悬液在120x g下离心10分钟，弃去上清液。
5)加细胞培养基重悬细胞，调至密度为6.86×10 5cells/mL(个细胞/mL)的细胞悬浮液。
2.Caco-2细胞接种
1)Transwell小室每孔加入50μL培养基，下层加入25mL培养基，置于37℃，5％CO 2培养箱中预热1小时。
2)预热的Transwell小室每孔加入50μL细胞悬浮液，最终接种密度为2.4×10 5cells/cm 2(个细胞/cm 2)。
3)培养14-18天，隔一天换一次培养基，在最初种板以后的48小时之内更换培养基。实验前一天培养基必须更换。
3.评估单层细胞膜完整性
1)细胞培养14天后融合并且分化，准备进行转运实验。
2)用电阻仪测量单层膜电阻，记录每孔电阻。
3)测量完毕后，将Transwell培养板重新孵育
4)计算TEER(单层细胞膜的电阻)值：
TEER值＝TEER(Ω)测量值×膜面积(cm 2)
单层细胞膜的电阻<230Ω·cm 2，指示单层细胞膜致密性差，不能用于试验。
4.转运实验
1)用DMSO稀释10mM的本公开化合物或阳性对照化合物的储备液得到2mM的储备液，然后用转运缓冲液稀释2mM的储备液得到10μM的本公开化合物或阳性对照化合物的工作液。
2)从培养箱中取出Caco-2细胞板，然后用预热的转运缓冲液清洗Transwell培养板两次，再置于37℃培养箱孵育30分钟。
3)为测定化合物从顶端到基底端(A→B)的转运速率，加108μL化合物的工作液到Transwell小室(顶端)，同时立即从顶端取出8μL样品至72μL转运缓冲液中，加入240μL含内标的终止液终止转运以作为初始顶端样品。同时，接收端(基底端)加入300μL转运缓冲液。 试验设双样本。
4)为测定化合物从基底端到顶端(B→A)的转运速率，加308μL化合物的工作液到接收端(基底端)，同时立即从基底端取出8μL样品至72μL转运缓冲液中，加入240μL含内标的终止液终止转运以作为初始基底端样品。同时，Transwell小室(顶端)加入300μL转运缓冲液。试验设双样本。
5)将细胞培养板置于37℃，CO 2培养箱中孵育2小时。
6)转运实验结束后，从给药端(即A→B方向的顶端和B→A方向的基底端)取8μL样品至72μL转运缓冲液中，然后加入240μL含内标的终止液终止转运。从接收端(即A→B方向的基底端和B→A方向的顶端)取80μL样品至240μL含内标的终止液中，1000rpm下涡旋10分钟，3,220g下离心30分钟。取100μl上清液至进样板，加入100μL超纯水混匀，用于LC-MS/MS分析。
7)转运实验结束后测量荧光值，用水配制10mM荧光黄储备液，然后用转运缓冲溶液稀释至100μM。往Transwell小室(顶端)中加入100μL荧光黄溶液，基底端加入300μL转运缓冲溶液，置于37℃的CO 2培养箱中孵育30分钟。从基底端取80μL溶液至96孔板中，在激发波长为485nm及发射波长为530nm下用酶标仪测量细胞荧光值(检测膜完整性)。
用以下公式计算渗漏率(Percentage leakage(％)或LY(％))：
Percentage leakage(％)＝{I acceptor×0.3/(I acceptor×0.3+I donor×0.1)}×100％
I acceptor(I 接收端)指接收侧(0.3mL)的荧光密度，I donor(I 供体)指给药侧(0.1mL)的荧光密度。LY>1.0％表示单层细胞膜致密性差。
测定化合物在给药侧和接收侧的峰面积。计算化合物的表观渗透系数(P app，单位：cm/s)和外排比(Efflux ratio,ER)：
P app＝{V A×[drug] acceptor/(Area×incubation time×[drug] initial dono}
V A为接收端溶液的体积(A→B是0.3mL，B→A是0.1mL)，Area为Transwell-96孔板膜面积(0.143cm 2)；incubation time为孵育时间(单位：s)[drug] acceptor([药物] 接收端)为接收端药物浓度；[drug] initial donor([药物] 初始，供体)为给药侧药物初始浓度。
P app(B-A)为由基底端到顶端的表观渗透系数；P app(A-B)为由顶端到基底端的表观渗透系数。
计算得到的本发明化合物的表观渗透系数和外排比值见表7，本发明化合物的渗透性良好。
表7本发明化合物的表观渗透系数和外排比值
实验例7：本发明化合物对CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4酶活性的抑制作用
本发明化合物对CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4酶活性的抑制采用如下试验方法测定。
一、试验材料及仪器
1.人肝微粒体(Corning 452117)
2.Na 2HPO 4(Sigma SLBZ6180)
3.KH 2PO 4(Sigma SLBT6559)
4.NADPH(Solarbio 705Y021)
5.NADPH(Solarbio 705Y021)
6.阳性底物双氯芬酸(Sigma SLBV3438)、右美沙芬(TRC 3-EDO-175-1)和咪达唑仑 (Cerilliant FE01161704)
7.阳性抑制剂磺胺苯吡唑(D.Ehrenstorfer GmbH 109012)、奎尼丁(TCI WEODL-RE)和酮康唑(Sigma 100M1091V)
7.AB Sciex Triple Quad 5500液质联用仪
二、试验步骤
1.100mM磷酸缓冲液(PBS)的配制：称取7.098g Na 2HPO 4，加入500mL纯水超声溶解，作为溶液A。称取3.400g KH 2PO 4，加入250mL纯水超声溶解，作为溶液B。将A溶液放置在搅拌器上缓慢加入B溶液直到pH值达到7.4配制成100mM的PBS缓冲液。
2.用100mM的PBS缓冲液配制10mM的NADPH溶液。用DMSO稀释10mM的本发明化合物储备液得到200×浓度的化合物工作液(6000、2000、600、200、60、20、0μM)。用DMSO稀释阳性抑制剂储备液得到200×浓度的阳性抑制剂工作液(磺胺苯吡唑，1000、300、100、30、10、3、0μM；奎尼丁/酮康唑，100、30、10、3、1、0.3、0μM)。用水、乙腈或乙腈/甲醇配制200×浓度的底物工作液(120μM双氯芬酸、400μM右美沙芬和200μM咪达唑仑)。
3.取2μL 20mg/ml的肝微粒体溶液、1μL底物工作液、1μL化合物工作液和176μLPBS缓冲液，混合均匀，置于37℃水浴中预孵育15分钟。阳性对照组加入1μL磺胺苯吡唑、奎尼丁或酮康唑工作液代替化合物工作液。同时将10mM的NADPH溶液一起在37℃水浴中预孵育15分钟。15分钟后，取20μLNADPH加入到各个孔中，启动反应，37℃下孵育5分钟(CYP2C9)、20分钟(CYP2D6)或5分钟(CYP3A4)。所有孵育样品设双样本。孵育相应时间后向所有样本中加入400uL含内标的冰甲醇终止反应。涡旋混匀，3220g、4℃离心40分钟。离心结束后转移100μL上清液到进样板，加入100μL超纯水混匀，用于LC-MS/MS分析。
数值经Excel XLfit 5.3.1.3计算得到本发明化合物对CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的IC 50值见表8。表8的实验结果表明，本发明化合物对CYP450的抑制能力弱，预示本发明化合物发生药物相互作用(drug-druginteraction，DDI)的潜在风险较小。
表8本发明化合物对CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的IC 50值
实施例 CYP2C9(μM) CYP2D6(μM) CYP3A4(μM)
实施例23 >30 >30 >30
实施例40 >30 >30 >30
实施例55 >30 >30 >30
实验例8:本发明实施例对H358-SOS2 KO细胞增殖抑制活性的测定
通过CellTiter-Glo发光法细胞活力检测试剂盒方法评估本发明的化合物对SOS2敲除的H358细胞(H358-SOS2 KO,康源博创生物科技有限公司)增殖的影响。
实验方法：
H358-SOS2 KO细胞株于37℃,5％CO 2条件下培养于完全培养基。
提前配置灭菌的1％甲基纤维素3D培养基。
收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。
调整细胞浓度，混匀静置；待细胞悬液中无可见气后分别添加180μL细胞悬液至96孔板中，每孔接种180μL，共2000个细胞。
将96孔板中的细胞置于37℃，5％CO 2条件下培养。
使用排枪每孔加入稀释后的待测化合物，将已加药的96孔板中的细胞置于37℃，5％CO 2条件下继续培养8天，之后进行CTG分析。融化CTG试剂并平衡细胞板至室温30分钟。每 孔加入等体积的CTG溶液。在定轨摇床上振动5分钟使细胞裂解。将细胞板放置于室温20分钟以稳定冷光信号。读取冷光值，收集数据。
数据分析：
使用GraphPad Prism 7.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC 50值。
试验结果：在本实验条件下，本发明实施例化合物对H358-SOS2 KO细胞具有良好的增殖抑制活性。测试化合物相应的活性测试结果具体见表9。
表9本发明化合物对H358-SOS2 KO细胞增殖抑制活性测试结果
测试化合物 IC 50(nM)
实施例55 79
实验例9：本发明化合物对DLD-1细胞皮下瘤模型生长抑制实验
实验试剂：
人结直肠癌DLD-1细胞：ATCC，CCL-221
RPMI-1640培养液：Gibco，REF:61870-036
胎牛血清：Gibco，REF:10091-148
0.25％胰酶-EDTA：Gibco,REF:25200-072
D-PBS(无钙镁离子磷酸盐缓冲液)：Hyclone,Cat.No.:SH30256.01
Matrigel:Corning,Cat.No.:356237
实验方法：
动物信息：NU/NU小鼠，雌性，6-7周，体重约24-30克，动物购自北京维通利华生物技术有限公司。
细胞培养：人结肠癌细胞株DLD-1体外培养，培养条件为RPMI-1640(细胞培养液)中加入10％胎牛血清，1％Pen Strep(Gibco青链霉素双抗)，37℃，5％CO 2孵箱。一周二次用0.25％胰酶-EDTA消化液进行常规消化处理传代。当细胞汇合度为80％-90％，数量达到要求时，收取细胞，计数。
细胞接种：将0.1mL/(含5×10 6)DLD-1细胞悬液(RPMI-1640：Matrigel，体积比为1:1)皮下接种于每只小鼠的右侧腰背部。在接种细胞后第6天，依据肿瘤体积随机分组给药，分组当天为0天。
肿瘤测量和实验指标：
每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a x b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。每周两次测量小鼠体重。
化合物的抑瘤疗效用肿瘤生长抑制率TGI(％)来评价。TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积-该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积-溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]x100％。
实验结论：
本公开化合物实施例40，实施例55在15mg/kg，一天两次口服给药对肿瘤生长具有显著抑制作用(P<0.0001)。结果具体见表10和图1。测量小鼠体重，相比于溶媒组，各组无明显变化。
表10本发明化合物体内药效数据结果

Claims (17)

  1. 一种式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，
    其中，
    环A选自C 6-10芳基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基；
    R 1选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6氘代烷基、-O-C 1-6烷基或C 3-6环烷基；
    R 2选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 4-10环烯基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 4-10环烯基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选地被R 2b和/或R 2c取代；
    R 2b独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、-OR 2c、-N(R 2c) 2、-NHR 2c、-C(O)R 2c、-C(O)N(R 2c) 2、-C(O)NHR 2c、-C(O)OR 2c、-S(O) 2R 2c、-S(O) 2N(R 2c) 2、-S(O) 2NHR 2c、-NHC(O)R 2c、-C(S)R 2c或-N(C 1-4烷基)C(O)R 2c；
    R 2c独立地选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选地被R 2d和/或R 2f取代；
    R 2d独立地选自卤素、氰基、-OR 2f、-N(R 2f) 2、-C(O)R 2f、-C(O)N(R 2f) 2、-C(O)OR 2f、-S(O) 2R 2f、-S(O) 2N(R 2f) 2、-N(C 1-4烷基)R 2f、-NHC(O)R 2f或-N(C 1-4烷基)C(O)R 2f；
    R 2f独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基；
    R 3、R 4独立地选自H、氘、C 1-3氘代烷基、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 5、R 6、R 7独立地选自H、硝基、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、-S(O) 2-C 1-4烷基、-P(O)(R x2) 2、-C(O)R x2、-C(O)N(R x2) 2、-C(O)OR x2、 -SF 5、3-8元杂环基或5-10元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、-S(O) 2-C 1-4烷基、3-8元杂环基或5-10元杂芳基任选地被R x1取代；
    R x1独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基或-S(O) 2-C 1-4烷基；
    R x2独立地选自H或C 1-6烷基；
    R 8独立地选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、 -C(O)R 8a、-C(O)NHR 8a、-OC(O)R 8a、-NHC(O)R 8a、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6氘代烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-10元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、-O-(C 6-10芳基)、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基，所述C 1-6烷基、氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-6氘代烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-10元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、-O-(C 6-10芳基)、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基任选地被R 8a取代；
    R 8a独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、-O-C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)-C 1-6烷基、-S(O) 2R 8b、C 3-6环烷基、3-8元杂环基或5-6元杂芳基，所述 氨基、-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R 8b取代；
    R 8b独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基、3-8元杂环基、-C(O)-C 1- 6烷基或C 3- 6环烷基，所述3-8元杂环基任选地被C 1-6烷基取代；
    条件是，当R 8选自H、卤素、C 1-6烷基或C 3-6环烷基时，则R 5选自硝基、羟基、氰基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-8元杂环基)、-P(O)(R x2) 2、-C(O)R x2、-C(O)N(R x2) 2、-C(O)OR x2、 -SF 5、 或5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被R x1取代。
  2. 根据权利要求1所述式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 1选自H、卤素、C 1-6烷基或C 1-6氘代烷基；或者
    R 1选自C 1-6烷基。
  3. 根据权利要求1或2所述式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 2选自C 3-10环烷基、C 4-10环烯基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述C 3- 10环烷基、C 4-10环烯基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选地被R 2b和/或R 2c取代；或者
    化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐R 2选自C 3-10环烷基或3-10元杂环基，所述C 3-10环烷基或3-10元杂环基任选地被R 2b和/或R 2c取代；或者
    化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐R 2选自C 3-6环烷基或4-9元杂环基，所述C 3-6环烷基或4-9元杂环基任选地被R 2b和/或R 2c取代。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 2b独立地选自-OR 2c、-N(R 2c) 2、卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)R 2c或-C(S)R 2c；或者
    R 2b独立地选自氰基、-C(O)R 2c或-C(S)R 2c。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 2c独立地选自C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选地被R 2d和/或R 2f取代；或者
    化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐R 2c独立地选自C 1-6烷基、4-9元杂环基或5-6元杂芳基，所述C 1-6烷基、4-9元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R 2d和/或R 2f取代；或者
    化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐R 2c独立地选自C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地被R 2d和/或R 2f取代。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 2d选自卤素；或者
    R 2d选自F。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 3、R 4独立地选自H、氘、C 1-3氘代烷基或C 1-6烷基；或者
    化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐R 3选自H或氘，R 4选自CH 3或CD 3。
  8. 根据权利要求1至7中任一项所述式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 5、R 6、R 7独立地选自H、硝基、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、-O-C 1-6烷基、-S(O) 2-C 1-4烷基、-C(O)R x2、-SF 5、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、-S(O) 2-C 1-4烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选地被R x1取代；或者
    化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐R 5、R 6、R 7独立地选自H、硝基、卤素、氰基、-SF 5或C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地被R x1取代。
  9. 根据权利要求1至8中任一项所述式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
    R x1独立地选自卤素或氰基。
  10. 根据权利要求1至9中任一项所述式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
    R 8独立地选自H、羟基、氰基、氨基、 -C(O)R 8a、-C(O)NHR 8a、-OC(O)R 8a、-NHC(O)R 8a、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-O-C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1- 6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-10元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、-O-(C 6-10芳基)、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基，所述氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-O-C 1-6氘代烷基、-S(O) 2-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(3-10元杂环基)、-O-(5-10元杂芳基)、-O-(C 6-10芳基)、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C 6-10芳基任选地被R 8a取代；或者
    R 8独立地选自H、羟基、氰基、氨基、 -C(O)R 8a、-C(O)NHR 8a、-OC(O)R 8a、-NHC(O)R 8a、C 1-3烷基、C 2-3烯基、-O-C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1- 3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(4-7元杂环基)、-O-(5-6元杂芳基)、-O-(C 6-10芳基)、4-9元杂环基、5-9元杂芳基或C 6-10芳基，所述氨基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、-O-C 1-3氘代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(4-7元杂环基)、-O-(5-6元杂芳基)、-O-(C 6-10芳基)、4-9元杂环基、5-9元杂芳基或C 6-10芳基任选地被R 8a取代；或者
    R 8独立地选自H、羟基、氰基、氨基、 -C(O)R 8a、-C(O)NHR 8a、-OC(O)R 8a、-NHC(O)R 8a、C 1-3烷基、C 2-3烯基、-O-C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1- 3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(4-6元杂环基)、-O-(5-6元杂芳基)、-O-苯基、4-9元杂环基、5-9元杂芳基或C 6-10芳基，所述氨基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、-O-C 1-3氘代烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 3-6环烷基、-O-(4-6元杂环基)、-O-(5-6元杂芳基)、-O-苯基、4-9元杂环基、5-9元杂芳基或C 6-10芳基任选地被R 8a取代。
  11. 根据权利要求1至10中任一项所述式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
    环A选自C 6-10芳基。
  12. 根据权利要求1至10中任一项所述式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：所述式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐选自式(II)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8如权利要求1至10的定义。
  13. 根据权利要求1至10中任一项所述式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：所述式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐选自式(III)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 8如权利要求1至10的定义。
  14. 化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述化合物选自以下结构之一：
  15. 一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-14中任一项所述式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
  16. 权利要求1-14中任一项所述式(I)所示化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐，或权利要求15所述药物组合物在制备用于预防或者治疗与SOS1相关疾病的药物中的用途。
  17. 根据权利要求16所述的用途，其特征在于：所述SOS1相关疾病选自癌症。
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