CN117460723A - 药物化合物 - Google Patents

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巴里·爱德华·麦吉尼斯
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Abstract

一种包含式(I)的化合物，其中每个X1独立地选自C、N、O和S；每个Y独立地选自C和N；Z1独立地选自C和N；每个X1可以独立地为未取代的，或可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团取代；每个Y可以独立地为未取代的，或可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团取代；m可以是1、2、3或4；n可以是1、2或3；环A中所有原子之间的键可以独立地为单键或双键；环B中所有原子之间的键可以独立地为单键或双键；并且其中R1可以通过单键或双键连接至Z1。

Description

药物化合物
技术领域
本发明涉及PARP7抑制剂化合物，并且具体地涉及用于在药物中使用的PARP7抑制剂化合物。本发明的抑制剂可以在药物组合物中使用，并且具体地在用于治疗癌症、传染性疾病、中枢神经系统疾病或障碍(disorder)、疼痛病症及其它疾病、病症和障碍的药物组合物中使用。本发明还涉及这些抑制剂的制造方法以及使用这些抑制剂的治疗方法。
背景技术
靶向免疫检查点，最值得注意地靶向PDL1-PD1轴的基于单克隆抗体的治疗剂是癌症治疗的转化方法。这些试剂已证实引起转移性疾病的完全且持久的消退，最值得注意地在恶性黑素瘤的背景中。通过肿瘤(及其它)细胞表达的PDL1经由T细胞上PD1的连接递送抑制信号。阻断与靶向PD1或PDL1的抗体的这种相互作用导致T细胞再激活、肿瘤细胞新抗原的识别和CD8+ve T细胞-介导的肿瘤细胞杀伤(Hashem O.et al.PD-1and PD-L1Checkpoint Signalling Inhibition for Cancer Immunotherapy:Mechanism,Combinations,and Clinical Outcome.Front Pharmacol.8:561,(2017))。除这些进展外，事实依然是仅在少数癌症患者中观察到肿瘤反应。此外，在不起反应的多位患者中，反应是不持久的。仍急需识别和开发将拓宽免疫调节疗法为其提供益处的群体的补充疗法。
免疫检查点抑制剂(ICI)，如抗-PD1和抗-PDL1通过减轻抗-肿瘤T细胞应答的检查点限制来起作用。它们对免疫原性T细胞发炎的或热的肿瘤的作用效果最好。相反，ICI在基本上缺少T细胞并且被免疫抑制细胞浸润的冷肿瘤微环境(TME)中不太有效。在热TME中，I型干扰素(IFN-I)和IFN-刺激的基因(ISG)，如T细胞吸引趋化因子表达的提高有助于有效的抗-肿瘤反应。将冷肿瘤转化为热肿瘤的一种新兴治疗策略利用了模式识别受体(PRR)激动剂的使用。事实上，ICI与RIG-I解旋酶的激动剂、Toll样受体9(TLR9)或者干扰素基因刺激剂(STING)的组合目前已开始临床评价。
先天性免疫系统提供了一线宿主防御并且在起始和驱动适应性免疫应答的发展中起到关键作用。可以通过由侵袭病原体的基因组所产生的双链DNA并且还通过在肿瘤细胞中产生的宿主DNA的异常胞质水平激活胞质DNA感受器环GMP-AMP酶(cGAS)(Chen Q etal.Regulation and function of the cGAS-STING pathway of cytosolic DNAsensing.Nat Immunol.17:1142-9,(2016))。cGAS的激活导致环磷酸鸟苷-一磷酸腺苷(cGAMP)的产生，其诱导干扰素基因刺激剂(STING)的二聚化。STING随后从内质网移位至高尔基体，在此它招募并激活TANK-结合激酶1(TBK1)。TBK1使干扰素调节转录因子3(IRF3)磷酸化，这驱使I型干扰素产生并且支持免疫性的产生(Zhu Y et al.STING:a masterregulator in the cancer-immunity cycle.Mol Cancer 18:152(2019))。照此，作为加强对肿瘤细胞新抗原产生适应性免疫应答的潜在策略，癌症药物发现团体越来越关心STING通路激活(Sivick K.E.et al.Magnitude of Therapeutic STING ActivationDetermines CD8+T Cell-Mediated Anti-tumor Immunity.Cell Reports.25:3074,(2018))。胞质DNA感受还与细胞增殖失活相联系，从而提供了可能有助于控制肿瘤发生的其它潜在的机械轴(Paludan S.R.et al.DNA-stimulated cell death:implications forhost defence,inflammatory diseases and cancer.Nat Rev Immunol.19:141-153,(2019))。
癌细胞可以显示出通过STING-依赖性通路所引发的慢性干扰素-刺激基因(ISG)特征，其导致敏化以对异常核酸积累应答的独特的初免癌细胞状态(Liu H et al.Tumor-derived IFN triggers chronic pathway agonism and sensitivity to ADAR loss.NatMedicine.25:95-102,2019)。最近，已表明处于未修复的DNA双链断裂或微核破环形式的基因组不稳定性可以引发STING-依赖性抗-肿瘤应答。例如，化疗剂的使用可以在胞液中导致更高的异常DNA水平，其反过来可以引发癌细胞固有的STING信号转导，从而导致抗-肿瘤免疫性。的确，最近已表明常用的化疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU)的效力取决于通过癌细胞固有的STING的激活所引发的抗-肿瘤免疫(Tian J et al.5-Fluorouracil efficacyrequires anti-tumor immunity triggered by cancer-cell-intrinsic STING.EMBOJ.40:e106065(2021))。另外，已在多种肿瘤模型中证实了PARP抑制剂-诱导的STING通路的激活以及抗-肿瘤免疫应答，从而为利用PARP抑制剂与免疫疗法的组合改善治疗效力提供了原理。例如，最近PARP抑制剂奥拉帕尼也显示与合成环二核苷酸STING激动剂组合在DNA损伤修复缺陷型癌细胞和BRCA-缺陷型乳腺癌模型中引起合成致死效果(Pantelidou C etal.STING agonism enhances anti-tumor immune responses and therapeuticefficacy of PARP inhibition in BRCA-associated breast cancer.bioRxiv(2021))。作者假设STING激动作用可以增强PARP抑制剂在BRCA-相关性三阴性乳腺癌(TNBC)中的治疗效力。
整体上，经由多种机制的核酸感知通路的调节已表明在多种细胞和动物模型中促进抗-肿瘤效力，因此证实了增强免疫疗法效力和克服对免疫检查点阻断剂的耐受性的治疗潜力。
聚ADP-核糖聚合酶7(PARP7、TIPARP、ARTD14)是较宽泛的PARP酶家族成员，它通过使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作为底物调节蛋白质功能以将ADP-核糖单体转移到靶标蛋白的特定氨基酸受体残基上(Gomez A et al.Characterisation of TCDD-induciblepoly-ADP-ribose polymerase(TIPARP/ARTD14)catalytic activity.BiochemicalJournal.475:3827-3846,(2018))。PARP7催化其靶标底物的单-ADP核糖基化(MAR化(MARylation))，并照此是单(ADP-核糖基)转移酶(MART)的成员，MART是PARP酶家族的亚类(在Challa L.et al.MARTs and MARylation in the Cytosol:Biological Functions,Mechanisms of Action,and Therapeutic Potential.Cells 10,313(2021)中综述)。PARP7是芳基烃受体(AHR)的靶基因，它是配体-激活的转录因子并且是在控制免疫应答中起重要作用的碱性螺旋-环-螺旋/Per-AHR核转位子(ARNT)-Sim(PAS)蛋白家族的成员。因此，PARP7已成为先天性免疫应答的重要调节因子。PARP7基因在一些癌症中扩增，值得注意地在上呼吸消化道的那些癌症中(Vasbinder,M.M.et al.RBN-2397:A First-in-classPAPR7 inhibitor targeting a newly discovered cancer vulnerability in stress-signalling pathways.Cancer Res.80:16suppl DDT02-01,(2020))。据报道PARP7使TBK1的激酶结构域ADP核糖基化并失活，从而导致干扰素产生的中心通路的抑制(Yamada T etal.Constitutive aryl hydrocarbon receptor signalling constrains type Iinterferon-mediated antiviral innate defence.Nature Immunol.17:687-694,(2016))。已在WO 2016/116602中描述了在癌症疗法，特别是在肺鳞状细胞癌的治疗中使用PARP7抑制剂的可能性。最近已报道了有效且具有选择性的PARP7抑制剂RBN-2397的发现(Vasbinder,M.M.et al.RBN-2397:AFirst-in-class PAPR7 inhibitor targeting anewly discovered cancer vulnerability in stress-signalling pathways.CancerRes.80:16suppl DDT02-01,(2020)；Gozgit J et al.PARP7 negatively regulates thetype I interferon response in cancer cells and its inhibition leads to tumourregression.Cancer Res.80:16suppl 3405,(2020)；Gozgit J et al.PARP7 negativelyregulates the type I interferon response in cancer cells and its inhibitiontriggers antitumor immunity.Cancer Cell 39:1-13,2021)。RBN-2397有效抑制癌细胞系中的增殖，其具有干扰素刺激的基因的高基线表达并且在体外和体内两者恢复I型干扰素应答，从而在动物模型中导致肿瘤消退并建立特异性抗-肿瘤免疫性。WO 2019/212937描述了用于在癌症治疗中使用的作为PARP7抑制剂的哒嗪酮化合物。据主张单环哒嗪酮环是与PARP7靶标相互作用的必要特征。这些观察结果提供了产生抑制PARP7并引起治疗性抗-肿瘤反应的新型试剂的理论基础。
还存在已建立并且不断增加的突显PARP7在其它疾病中的重要作用的文献：
传染性疾病
非活性PARP家族成员PARP13在调节抗病毒先天性免疫应答中起关键作用，它是PARP7的主要底物(Rodriguez,K et al.Chemical genetics and proteome-wide sitemapping reveal cysteine MARylation by PARP-7on immune-relevant proteintargets.Elife.10:e60480,(2021))。PARP13优先在其RNA结合锌指结构域中的半胱氨酸残基上被MAR化。PARP13经由胞质核酸感受器RNA解旋酶RIG-I的直接激活对甲型流感病毒感染起反应刺激干扰素应答。这种相互作用取决于PARP13的指结构域。因此，通过PARP7的PARP13的Cys MAR化可以潜在破坏PARP13和RIG-I之间的相互作用，因此调节其抗病毒和免疫调控作用。
另外，PARP7通过ADP-核糖基化TBK1促进甲型流感病毒感染，其抑制I型IFN(IFN-I)产生(Yamada T.et al.Constitutive aryl hydrocarbon receptor signalingconstrains type-I-interferon-mediated antiviral innatedefense.Nat.Immunol.17:687-694,(2016))。相同研究发现组成型AHR信号转导负调控在被多种类型病毒感染期间I型干扰素(IFN-I)应答；因此，显示了AHR信号转导的内源激活在IFN-I-介导的先天性应答成形中的生理学重要性，并且还表明AHR-PARP7轴是控制抗病毒应答的潜在治疗靶标。
最近(Heer C.et al.Coronavirus infection and PARP expressiondysregulate the NAD Metabolome:an actionable component of innate immunity.JBiol Chem.195,17986-17996(2020))已表明SARS-CoV-2感染显著上调MAR化PARP，包括PARP7，并且诱导编码用于挽救NAD从烟酰胺(NAM)和烟酰胺核糖(NR)的合成的酶的基因的表达，同时下调其它NAD生物合成途径。此外，小鼠肝炎病毒(MHV)、冠状病毒(CoV)对小鼠的感染经由AHR的激活刺激下游效应因子PARP7的上调。PARP7的敲低降低病毒复制并且提高干扰素表达，从而表明在MHV感染期间PARP7以前病毒方式起作用(Grunewald M.E.etal.Murine Coronavirus Infection Activates the Aryl Hydrocarbon Receptor in anIndoleamine2,3-Dioxygenase-Independent Manner,Contributing to CytokineModulation and Proviral TCDD-Inducible-PARP Expression.J.Virology 94:e01743-19(2020))。由于它调节PARP基因表达，因此在冠状病毒感染，包括SARS-CoV-2感染后，AhR也过表达，后者可能在COVID-19中被激活(Badawy A.Immunotherapy of COVID-19withpoly(ADP-ribose)polymerase inhibitors:starting with nicotinamide.BioscienceReports.40:BSR20202856(2020))。因此，考虑到其在先天性免疫系统中的重要作用，PARP7抑制可以用于改善患有多种传染性疾病，包括由病毒感染驱动的那些疾病的患者的结局。
中枢神经系统疾病
PARP7影响神经祖细胞增殖和迁移，并且它的丧失导致小鼠皮质在发育期间的异常组织(Grimaldi G et al.Loss of Tiparp Results in Aberrant Layering of theCerebral Cortex.ENeuro 6(6)0239-19.2019)。PARP7在脑中高度表达，其中在一系列神经学疾病中报道了表达的升高。PARP7被鉴别为在痕迹条件性恐惧后并且在神经学障碍，如癫痫症中高度上调的蛋白(Dachet et al.Predicting novel histopathologicalmicrolesions in human epileptic brain through transcriptionalclustering.Brain 138:356-370,(2015))。在神经退行性疾病，包括阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森氏病和亨廷顿氏病的整合多群组转录荟萃分析中，PARP7显示强烈上调(Li et al.Integrated multi-cohort transcriptional meta-analysis ofneurodegenerative diseases.Acta Neuropathol Commun 2:93(2014))。PARP7-/-小鼠的表型和表达模式表明PARP7表达或功能的改变可以提高对广泛的发育性和退行性神经学疾病的敏感性并且抑制剂可能在这些病症中潜在地显示出有益效果。
伤害感受
最近已报道STING是通过I型干扰素产生的诱导和感觉神经元上I型干扰素受体的后续激活介导的伤害感受的重要调节剂(Donnelly CR et al.STING controlsnociception via type I interferon signalling in sensory neurons.Nature.591:275-280(2021))。缺少STING的小鼠显示出对伤害性刺激的超敏反应，而STING激活在小鼠和非人灵长类动物中引起显著的抗伤害感受。PARP7是STING通路的负调节剂，并且PARP7的抑制剂已显示激活该通路。这些抑制剂可以作为抗伤害感受剂并且在治疗慢性疼痛病症，包括癌症相关疼痛和周围神经病中具有应用。
另外，PARP7抑制剂在犬科癌症中具有治疗潜力，因为值得注意地，近期数据显示STING激动剂的肿瘤内递送在犬科成胶质细胞瘤中导致产生了临床反应(Boudreau CE etal.Delivery of STING Agonist Results in Clinical Responses in CanineGlioblastoma.Clin Cancer Res(2021))。
考虑上述内容，本发明的目标在于提供PARP7抑制剂，并且具体地用于在药物中使用的PARP7抑制剂。本发明的其它目标在于提供包含这些抑制剂的药物组合物，并且具体地提供用于治疗癌症、传染性疾病、中枢神经系统疾病或障碍以及其它疾病、病症和障碍的化合物和药物组合物。本发明的目标还在于提供所述化合物的合成方法。
发明内容
因此，本发明提供了PARP7抑制剂化合物，该化合物包含以下式：
其中每个X1可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；每个Y可以是相同或不同的并且独立地选自C和N；Z1独立地选自C和N；每个X1可以独立地为未取代的，或可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团取代；每个Y可以独立地为未取代的，或可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团取代；Z1可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团进一步取代；m可以是1、2、3或4；n可以是1、2或3；环A中所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X1为O或S时，连接至该X1的键是单键；环B中所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X1为O或S时，连接至该X1的键是单键；
并且其中R1可以通过单键或双键连接至Z1并且是下式的取代基：
其中每个Q可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；每个Q可以通过单键或双键独立地连接至另一个Q或者连接至Z3；每个Q可以独立地为未取代的，或可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团取代；两个或更多个Q原子可以与它们的取代基一起形成环；p是2至8的数；每个Z3可以是相同或不同的并且独立地选自C和N；每个Z3可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团进一步取代；每个X2可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；r是1至5的数；s独立地为1至5的数；其中Q1选自C、N、O和S并且可以通过单键或双键连接至Z3和R4，并且可以是未取代的，或被H或有机基团取代；并且R4是包含取代或未取代的碳环或杂环的取代或未取代的有机基团；由Z3和X2原子组成的环中的每个键可以独立地为双键或单键，条件是：当X2为O或S时，连接至该X2的键为单键；每个R5可以存在或不存在，取决于连接至与该R5连接的X2原子的键的数目以及与该R5连接的X2原子的化合价；并且其中每个R5独立地选自H或者取代或未取代的有机基团；
并且其中R2可以通过单键或双键连接至环B并且是取代或未取代的有机基团；
并且其中R16可以存在或不存在，并且当存在时，选自H、C1-C6烷基或者线性或支化的C1-C6卤代烷基。
通常，如果R5基团是C原子上的取代基，则该R5可以选自R7或R8可以是的任何取代基，并且如果R5基团是N原子上的取代基，则该R5可以选自R6或R9可以是的任何取代基。
在本发明中，在上文和下文中，当取代基是可能的，但在化学式中未显示时，任何原子所具有的取代基的数目是维持该原子的化合价所需的数目。例如，在以上化学式中，基团X1和Y可以是未取代或取代的。由于这些取代基的数目(和它们的存在或不存在)将取决于连接至包含取代基的X1原子或Y原子的键的数目和包含取代基的X1原子或Y原子的化合价，因此在该化学式中未明确显示取代基。通常，在上文和下文中，当取代基是可能的，但在化学式中未显示时，任何原子所具有的取代基的数目是维持该原子的化合价所需的数目。类似地，在一些情况下，已显示取代基，但是这些取代基的数目(和它们的存在或不存在)取决于连接至包含该取代基的原子的键的数目和包含该取代基的原子的化合价。在那些情况下，在上文和下文中，该原子所具有的取代基的数目还是维持该原子的化合价所需的数目。
在本发明的背景中，维持化合价表示确保有机化合物中原子具有其正常(通常最常见的)化合价(例如，氧和硫为2，氮为3且碳为4)。在一些情况下，氮原子可以具有4个键，但是在这些情况下，它们通常带正电荷，从而所述化合物可以具有反离子。在一些情况下，硫原子可以具有更高的价，如6，例如，当形成磺酰基时。这些化合物也被认为是本发明的一部分。当氮上存在正电荷时，显然氮原子仍维持其正常的3价。为了避免引起怀疑，当R基团的数目可以根据X、Y或Z基团的选择改变时，它可以如下改变。
每个R5可以是相同或不同的，条件是：对于每个X2：当X2为N且双键键合至环原子时，R5不存在；当X2为N且未双键键合至环原子时，存在一个R5；当X2为C且双键键合至环原子时，存在一个R5；且当X2为C且未双键键合至环原子时，存在两个R5。
当它在环B中所连接的N双键键合至环原子时，R16不存在；当N未双键键合至环原子时，R16存在。
每个R11可以是相同或不同的，条件是：对于每个X4：当X4为O或二价S时，R11不存在；当X4为N且双键键合至相邻原子时，R11不存在；当X4为N且未双键键合至相邻原子时，存在一个R11；当X4为C且双键键合至相邻原子时，存在一个R11；当X4为C且未双键键合至相邻原子时，存在两个R11；且当X4为六价S时，存在两个R11，其各自作为双键键合的O。
当它所连接的Z6是O或S时，R12不存在；当Z6为N且双键键合至环原子时，R12不存在；当Z6为N且未双键键合至环原子时，R12存在；当Z6为C且双键键合至环原子时，R12存在；当Z6为C且单键键合至环原子且具有其它取代基时，R12存在。
在这些化合物中，并且在本文其它处，在一些实施方式中，任何R基(除R1外)可以与相邻和/或近侧原子上的任何其它R基团形成环，尽管除非明确说明，否则在大部分实施方式中，这不是优选的。因此，在一些实施方式中，以下取代基可以一起形成环：R5与另一个R5；R5与R4；R6与另一个R6；R6与R7；R7与另一个R7；R8与另一个R8；R8与R9；R9与另一个R9；R6与R8；R6与R11；以及R11与另一个R11。在本发明的背景中，相邻和/或近侧原子可以表示直接键合至(相邻)原子的另一个原子，或者可以是之间(近侧)仅有单一原子的两个原子，或者可以表示两个原子在空间上足够接近从而能够形成环(近侧)。优选地，连接至同一原子的R基不会一起形成环，尽管不排除这种情况。
在本发明的背景中，本发明包括其中原子上的单一R基团或者同一原子上的两个R基形成双键键合至该原子的基团的化合物。因此，R基团或者连接至同一原子的两个R基团可以一起形成＝O基或＝C(R’)2基(其中每个R’基团是相同或不同的并且是H或者有机基团，优选地H或者直链或支链C1-C6烷基)。在R基团连接至C原子的情况下，这更典型，从而它们一起形成C＝O基或者C＝C(R’)2基。因此，在一些情况下，环中的C环原子可以包含＝O基，并且可以包含任何X、任何Z和/或R2、R5、R7、R8和R11中的一个或多个。
在本发明的背景中，括号中存在的任何结构的一部分可以重复由紧邻括号的数字所提供的次数(无论是常规括号还是方括号)。例如，就(C(R))0,1,2或者[C(R)]0,1,2来说，C-R基团可以不存在，存在一次，即-C(R)-；或者存在两次，即-C(R)-C(R)-。
此外，在本发明的背景中，当在键上以波浪线显示结构组分时，该键是连接至该化合物的另一个结构组分的键。
在本发明的背景中，如果它的存在能够在与生物素化的-NAD+培育后，与在其不存在的相同过程相比，防止或降低固定化的PARP7经历自单-ADP核糖基化(AutoMAR化(AutoMARylation))的能力，则化合物被认为是PARP7抑制剂。通常，如果在适当测定中，它具有IC50<10μM，则该化合物被认为是PARP7抑制剂。可以使用10-30nM PARP7(氨基酸456-657)、2μM在20mM HEPES(pH 7.5)中的生物素-NAD+测定溶液、100mM NaCl、2mM DTT、0.1％BSA(w/v)、0.02％吐温(v/v)测定缓冲液实施适当测定。可以在室温下进行MAR化2-3h，并且可以使用解离-增强镧系荧光免疫测定(DELFIA)读数进行检测。最近，这种测定形式已用于筛选PARP7及其它单PARP酶的调节剂(Wigle T.et al.Forced Self-Modification Assaysas a Strategy to Screen MonoPARP Enzymes.SLAS Discovery.25；241-252,(2020))。在以下实施例中描述了特别适合的测定。
在本发明的所有实施方式中(在本文中的上文和下文中)，未具体限制取代基(R基团中的每一个)，条件是：它们不妨碍PARP7抑制功能的发生。在结合本发明上文和下文所提及的所有实施方式中，取代基选自H和有机基团。因此，在上文和下文中，未具体限制术语“取代基”和“有机基团”并且它们可以是任何官能团或任何原子，特别是有机化学中常见的任何官能团或原子。因此，“取代基”和“有机基团”可以具有任何以下含义。
有机基团可以包含来自元素周期表的第IIIA、IVA、VA、VIA或VIIA族中的任一个的任何一种或多种原子，如B、Si、N、P、O或S原子(例如，OH、OR、NH2、NHR、NR2、SH、SR、SO2R、SO3H、PO4H2)或者卤素原子(例如，F、Cl、Br或I)，其中R是线性或支化的低级烃(1-6个C原子)或者线性或支化的高级烃(7个C原子或更多，例如，7-40个C原子)。
有机基团优选地包括烃基。烃基可以包括直链、支链或环基团。独立地，烃基可以包括脂族或芳族基团。还独立地，烃基可以包括饱和或不饱和基团。
当烃包含不饱和基团时，它可以包含一个或多个烯烃官能性和/或一个或多个炔烃官能性。当烃包含直链或支链基团时，它可以包含一个或多个伯、仲和/或叔烷基。
当烃包含环基团时，它可以包含芳族环、非芳族环、脂族环、杂环基和/或这些基团的稠环衍生物。环可以是完全饱和、部分饱和或完全不饱和的。环基团因此可以包括苯、萘、蒽、菲、迫苯并萘、联苯撑、并环戊二烯、茚、as-引达省、s-引达省、苊烯、芴、萤蒽、醋菲烯、薁、庚搭烯、吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、吡咯烷、呋喃、四氢呋喃、2-氮杂-四氢呋喃、3-氮杂-四氢呋喃、噁唑、异噁唑、呋咱、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻吩、异噻唑、噻唑、硫杂环戊烷、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、2-氮杂哌啶、3-氮杂哌啶、哌嗪、吡喃、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢吡喃、2-氮杂吡喃、3-氮杂吡喃、4-氮杂吡喃、2-氮杂-四氢吡喃、3-氮杂-四氢吡喃、吗啉、噻喃、2-氮杂噻喃、3-氮杂噻喃、4-氮杂噻喃、四氢噻喃、吲哚、吲唑、苯并咪唑、4-氮杂吲哚、5-氮杂吲哚、6-氮杂吲哚、7-氮杂吲哚、异吲哚、4-氮杂异吲哚、5-氮杂异吲哚、6-氮杂异吲哚、7-氮杂异吲哚、吲哚嗪、1-氮杂吲哚嗪、2-氮杂吲哚嗪、3-氮杂吲哚嗪、5-氮杂吲哚嗪、6-氮杂吲哚嗪、7-氮杂吲哚嗪、8-氮杂吲哚嗪、9-氮杂吲哚嗪、嘌呤、咔唑、咔啉、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、5-氮杂喹啉、6-氮杂喹啉、7-氮杂喹啉、异喹啉、酞嗪、6-氮杂异喹啉、7-氮杂异喹啉、蝶啶、苯并吡喃、异苯并吡喃、吖啶、菲啶、萘嵌间二氮杂苯、菲咯啉、吩噁嗪、占吨、吩噁噻和/或噻蒽以及上述基团的位置异构体。这些基团通常可以连接在所述基团中的任一点，并且还可以连接在杂原子或碳原子。在一些情况下，特定连接点是优选的，如在1-基、2-基等，并且在适当情况下，这些是明确指明的。在这些定义中包括了所有互变的环形式。例如，吡咯旨在包括1H-吡咯、2H-吡咯和3H-吡咯。
未具体限制烃基中碳原子的数目，但是优选地烃基包含1-40个C原子。烃基因此可以是低级烃(1-6个C原子)或者高级烃(7个C原子或更多，例如，7-40个C原子)。低级烃基可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基或者这些的位置异构体，如异丙基、异丁基、叔丁基等。未具体限制环基团的环中的原子数目，但是优选地环基团的环包含3-10个原子，如3、4、5、6、7、8、9或10个原子。
以上所描述的包含杂原子的基团以及以上定义的任何其它基团可以包含来自元素周期表的第IIIA、IVA、VA、VIA或VIIA族中任一个的一个或多个杂原子，如B、Si、N、P、O或S原子或卤素原子(例如，F、Cl、Br或I)。因此，取代基可以包括有机化学中常见的官能团中的任一个的一个或多个，如羟基、羧基、酯基、醚基、醛基、酮基、胺基、酰胺基、亚胺基、硫醇基、硫醚基、硫酸酯基、磺酸基、磺酰基和磷酸基等。取代基还可以包括这些基团的衍生物，如羧酸酸酐和羧酸卤代物。
另外，任何取代基可以包括以上定义的取代基和/或官能基团中的两种或更多种的组合。
现将参考一些优选实施方式，更详细地描述本发明。
本发明的化合物的环A和B形成双环稠环结构(当任一个环上的取代基自身形成环时，其可以包括其它稠环)。未必需限制环A和B中的每一个，条件是：它们不妨碍PARP7抑制功能的发生。环A和环B可以独立地由芳族环、非芳族环、脂族环和/或杂环组成。环可以是完全饱和、部分饱和或完全不饱和的。每个环因此可以独立地包括苯、萘、蒽、菲、迫苯并萘、联苯撑、并环戊二烯、茚、as-引达省、s-引达省、苊烯、芴、萤蒽、醋菲烯、薁、庚搭烯、吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、吡咯烷、呋喃、四氢呋喃、2-氮杂-四氢呋喃、3-氮杂-四氢呋喃、噁唑、异噁唑、呋咱、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻吩、异噻唑、噻唑、硫杂环戊烷、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、2-氮杂哌啶、3-氮杂哌啶、哌嗪、吡喃、四氢吡喃、2-氮杂吡喃、3-氮杂吡喃、4-氮杂吡喃、2-氮杂-四氢吡喃、3-氮杂-四氢吡喃、吗啉、噻喃、2-氮杂噻喃、3-氮杂噻喃、4-氮杂噻喃、四氢噻喃、吲哚、吲唑、苯并咪唑、4-氮杂吲哚、5-氮杂吲哚、6-氮杂吲哚、7-氮杂吲哚、异吲哚、4-氮杂异吲哚、5-氮杂异吲哚、6-氮杂异吲哚、7-氮杂异吲哚、吲哚嗪、1-氮杂吲哚嗪、2-氮杂吲哚嗪、3-氮杂吲哚嗪、5-氮杂吲哚嗪、6-氮杂吲哚嗪、7-氮杂吲哚嗪、8-氮杂吲哚嗪、9-氮杂吲哚嗪、嘌呤、咔唑、咔啉、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、5-氮杂喹啉、6-氮杂喹啉、7-氮杂喹啉、异喹啉、酞嗪、6-氮杂异喹啉、7-氮杂异喹啉、蝶啶、苯并吡喃、异苯并吡喃、吖啶、菲啶、萘嵌间二氮杂苯、菲咯啉、吩噁嗪、占吨、吩噁噻和/或噻蒽以及上述基团的位置异构体。这些环通常可以在所述基团的任一点被取代，并且还可以在杂原子或在碳原子被取代。在这些定义中包括了所有互变的环形式。例如，吡咯旨在包括1H-吡咯、2H-吡咯和3H-吡咯。
在典型的实施方式中，本发明提供了如上定义的化合物，其中环B选自下列：
其中每个Y可以独立地选自C和N；每个X1可以独立地选自C、N、O和S；环B中所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X1为O或S时，连接至该X1的键是单键；其中每个X1可以独立地为未取代的，或者被H或者取代或未取代的有机基团取代；并且其中R16可以存在或不存在并且如本文所定义。
在一些优选的实施方式中，环B可以选自下列：
其中Y、X1和R16如本文其它处所定义，并且环B中所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X1为O或S时，连接至该X1的键是单键。
在其它优选实施方式中，环B可以选自下列：
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其中R6和R7独立地选自H或者取代或未取代的有机基团并且R16如本文所定义。
在其它优选实施方式中，并且独立于环B，环A可以选自下列：
其中Y、X1、Z1和R1如本文所定义。
在其它优选实施方式中，环A可以选自下列：
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其中R1如本文所定义，并且R8和R9独立地选自H和取代或未取代的有机基团。
在优选的实施方式中，并且独立于环A和环B，R1可以选自下列：
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其中Q、Q1、p、Z3、X2、R4和R5如本文所定义。
在其它优选实施方式中，R1可以选自下列：
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其中Q、p、R7和R4如本文所定义。
在一些优选的实施方式中，连接基团-(Q)p-可以选自下列：
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其中每个X3可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；当为C或N时，每个X3可以独立地为未取代的或被H或者取代或未取代的有机基团取代；每个X4可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；每个Z4可以是相同或不同的并且独立地选自C和N；任何环的所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X3为O或S时，连接至该X3的键是单键；R11可以存在或不存在，取决于包含该R11的X4原子的键的数目和化合价；并且其中每个R11独立地选自H或者取代或未取代的有机基团；并且其中R15选自H、线性或支化的C1-C6烷基或者线性或支化的C1-C6卤代烷基；并且其中Z5可以经由单键或双键连接并且选自下列：
其中每个R3可以是相同或不同的并且独立地选自H和取代或未取代的有机基团；
并且其中p和Z3如本文所定义。
在其它优选实施方式中，连接基团-(Q)p-可以选自下列：
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其中Z3、R6、R8和R11如本文所定义。
在本发明的优选实施方式中，R4可以经由单键或双键连接并且可以选自下列：
其中每个X5可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；当为C或N时，每个X5可以独立地为未取代的或被H或者取代或未取代的有机基团取代；每个Z6可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；任何环的所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X5或Z6是O或S时，连接至该X5或Z6的键是单键；R12可以存在或不存在，取决于包含该R12的Z6原子的键的数目和化合价；其中如果存在，R12独立地选自H或者取代或未取代的有机基团；其中每个Z6可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团进一步取代；并且其中R8和R11如本文所定义。
在一些优选的实施方式中，R4可以选自下列：
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其中R6、R7和R12各自独立地为H或者取代或未取代的有机基团。
Q1可以存在或不存在并且优选地，Q1不存在，从而R4直接连接至Z3。当存在时，Q1通常为O、S、CH2或NH。
在本发明优选的实施方式中，R2可以经由单键或双键连接并且选自下列：
其中每个R3可以是相同或不同的并且独立地选自H和取代或未取代的有机基团。
在一些优选实施方式中，R1可以选自下列：
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其中R6、R7、R8、R11和R12如本文所定义。
本发明还提供了PARP7抑制剂化合物，该化合物包含以下式：
其中每个X1可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；每个Y可以是相同或不同的并且独立地选自C和N；Z1独立地选自C和N；每个X1可以独立地为未取代的，或可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团取代；每个Y可以独立地为未取代的，或可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团取代；Z1可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团进一步取代；m可以是1、2或3；n可以是1、2或3，优选1或2；环A中所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X1为O或S时，连接至该X1的键是单键；环B中所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X1为O或S时，连接至该X1的键是单键；且R2和R16如本文所定义；
并且其中R1可以通过单键或双键连接至Z1并且是下式的取代基：
其中L是选自下列中任一个的基团：
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其中每个Q可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；每个Q可以通过单键或双键独立地连接至另一个Q或者连接至Z3；每个Q可以独立地为未取代的，或可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团取代；每个R8独立地选自H和取代或未取代的有机基团；R11可以存在或不存在，取决于包含该R11的Q原子的键的数目和化合价；且每个R11独立地选自H和取代或未取代的有机基团；
并且其中每个Z3可以是相同或不同的并且独立地选自C和N；每个X2可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；r是1至3的数；且s独立地为1至3的数；其中Q1选自C、N、O和S并且可以通过单键或双键连接至Z3和R4，并且可以是未取代的，或被H或有机基团取代；由Z3和X2原子组成的环中的每个键可以独立地为双键或单键，条件是：当X2为O或S时，连接至该X2的键为单键；每个R5可以存在或不存在，取决于连接至与该R5连接的X2原子的键的数目以及与该R5连接的X2原子的化合价；并且其中每个R5独立地选自H或者取代或未取代的有机基团；
并且其中R4是选自下列中任一个的基团：
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并且其中每个R6独立地选自H和取代或未取代的有机基团；并且其中R12独立地选自H或者取代或未取代的有机基团，并且优选地，选自下列的基团：-H、-CH3、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OMe、-CH2CF3、-CF2CH3、-OCHF2、-OCH2F、-F、-Cl、-Br、-I、-SO2Me、-CONHMe、t-Bu、环丙基和
在根据该式的化合物中，优选地R1具有下列结构中的任一种：
其中L、Z3、X2、Q1、R4和R5如本文所定义。
优选地，R1具有下列结构中的任一种：
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其中L、R4和R7如本文所定义。
有利地，根据本发明的化合物可以包含以下通式：
其中X1、Z1、R1、R16、m和n如本文所定义。通常，m为1、2或3；n为1、2或3；m优选地为1或2；且n优选地为1或2，最优选2。
现将更详细地描述本发明。首先，将描述本发明的化合物的一些典型一般结构。
以下是本发明的化合物的一些典型一般结构。
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其中R1、R6、R7、R8、R9和R16如本文所定义。以下是根据本发明的一些优选的一般结构：
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其中R6、R7、R8、R11、R12和R16如本文所定义。
现将更详细地描述在本文中的化合物和结构中所提及的R基团。
如已提及的，X、Y、Z或环原子上R取代基的数目将取决于其化合价。因此，在本发明(上文和下文)的所有实施方式中将显而易见地，当X、Y或Z或者环原子具有三个环键(3个单键或者单键和双键)时，如果它是N，则它将不具有取代基，并且如果它是C，则具有1个取代基(H或如本文所定义的有机基团)，并且当X、Y或Z或者环原子具有两个环键(2个单键)，如果它是N，则它将具有1个取代基(H或如本文所定义的有机基团)，如果它是C，则具有2个取代基(各自独立地选自H或如本文所定义的有机基团)。当然，如果X或Z是O，则将没有任何取代基。如果X或Z为S，则它可以不具有取代基，或者它可以是磺酰基。
如已提及的，在本发明(本文中的上文和下文)的所有实施方式中，未具体限制取代基，条件是：它不妨碍PARP7抑制功能的发生。然而，在典型的实施方式中，可以如下独立地选择取代基。
R5、R7、R8、R11和R12通常各自独立地选自H和选自下列基团的基团：
-氘
-卤素(如-F、-Cl、-Br和-I)；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6烷基(如Me、Et、Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、戊基和己基)；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6烷基-芳基(如-CH2Ph、-CH2(2,3或4)F-Ph、-CH2(2,3或4)Cl-Ph、-CH2(2,3或4)Br-Ph、-CH2(2,3或4)I-Ph、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2CH2CH2Ph和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph)；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6卤代烷基(如-CH2F、-CHF2、-CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CH2CF3、-CH2CCl3、-CH2CBr3和-CH2CI3)；
--NH2或者取代或未取代的线性或支化的伯、仲或叔C1-C6胺基(如-NMeH、-NMe2、-NEtH、-NEtMe、-NEt2、-NPrH、-NPrMe、-NPrEt、-NPr2、-NBuH、-NBuMe、-NBuEt、-CH2-NH2、-CH2-NMeH、-CH2-NMe2、-CH2-NEtH、-CH2-NEtMe、-CH2-NEt2、-CH2-NPrH、-CH2-NPrMe和-CH2-NPrEt)；
-取代或未取代的氨基-芳基(如-NH-Ph、-NH-(2,3或4)F-Ph、-NH-(2,3或4)Cl-Ph、-NH-(2,3或4)Br-Ph、-NH-(2,3或4)I-Ph、-NH-(2,3或4)Me-Ph、-NH-(2,3或4)Et-Ph、-NH-(2,3或4)Pr-Ph、-NH-(2,3或4)Bu-Ph、NH-(2,3或4)OMe-Ph、-NH-(2,3或4)OEt-Ph、-NH-(2,3或4)OPr-Ph、-NH-(2,3或4)OBu-Ph、-NH-2,(3,4,5或6)F2-Ph、-NH-2,(3,4,5或6)Cl2-Ph、-NH-2,(3,4,5或6)Br2-Ph、-NH-2,(3,4,5或6)I2-Ph、-NH-2,(3,4,5或6)Me2-Ph、-NH-2,(3,4,5或6)Et2-Ph、-NH-2,(3,4,5或6)Pr2-Ph、-NH-2,(3,4,5或6)Bu2-Ph，
-取代或未取代的环胺或酰胺基(cyclic amine or amido group)(如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、2-酮基-吡咯烷基、3-酮基-吡咯烷基、2-酮基-哌啶基、3-酮基-哌啶基和4-酮基-哌啶基)；
-取代或未取代的环C3-C8烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；
--OH基团或者取代或未取代的线性或支化的C1-C6醇基(如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2CH2OH、-CH(CH3)CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH)；-取代或未取代的线性或支化的C1-C6羧酸基团(如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2COOH和-CH2CH2CH2CH2CH2COOH)；
-取代或未取代的线性或支化的羰基(如-(CO)Me、-(CO)Et、-(CO)Pr、-(CO)iPr、-(CO)nBu、-(CO)iBu、-(CO)tBu、-(CO)Ph、-(CO)CH2Ph、-(CO)CH2OH、-(CO)CH2OCH3、-(CO)CH2NH2、-(CO)CH2NHMe、-(CO)CH2NMe2、-(CO)-环丙基、-(CO)-1,3-环氧丙-2-基；-(CO)NH2、-(CO)NHMe、-(CO)NMe2、-(CO)NHEt、-(CO)NEt2、-(CO)-吡咯烷-N-基、-(CO)-吗啉-N-基、-(CO)-哌嗪-N-基、-(CO)-N-甲基-哌嗪-N-基、-(CO)NHCH2CH2OH、-(CO)NHCH2CH2OMe、-(CO)NHCH2CH2NH2、-(CO)NHCH2CH2NHMe和-(CO)NHCH2CH2NMe2；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6羧酸酯基(如-COOMe、-COOEt、-COOPr、-COO-i-Pr、-COO-n-Bu、-COO-i-Bu、-COO-t-Bu、-CH2COOMe、-CH2CH2COOMe、-CH2CH2CH2COOMe和-CH2CH2CH2CH2COOMe)；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6酰胺基(如-CO-NH2、-CO-NMeH、-CO-NMe2、-CO-NEtH、-CO-NEtMe、-CO-NEt2、-CO-NPrH、-CO-NPrMe和-CO-NPrEt)；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C7氨基羰基(如-NH-CO-Me、-NH-CO-Et、-NH-CO-Pr、-NH-CO-Bu、-NH-CO-戊基、-NH-CO-己基、-NH-CO-Ph、-NMe-CO-Me、-NMe-CO-Et、-NMe-CO-Pr、-NMe-CO-Bu、-NMe-CO-戊基、-NMe-CO-己基、-NMe-CO-Ph；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C7烷氧基或芳氧基(如-OMe、-OEt、-OPr、-O-i-Pr、-O-n-Bu、-O-i-Bu、-O-t-Bu、-O-戊基、-O-己基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2Cl、-OCHCl2、-OCCl3、-O-Ph、-O-CH2-Ph、-O-CH2-(2,3或4)-F-Ph、-O-CH2-(2,3或4)-Cl-Ph、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2OPr、-CH2OBu、-CH2CH2OMe、-CH2CH2CH2OMe、-CH2CH2CH2CH2OMe和-CH2CH2CH2CH2CH2OMe)；
-取代或未取代的线性或支化的氨基烷氧基(如-OCH2NH2、-OCH2NHMe、-OCH2NMe2、-OCH2NHEt、-OCH2NEt2、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NHMe、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2NHEt和-OCH2CH2NEt2；
-取代或未取代的磺酰基(如-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr、-SO2iPr、-SO2Ph、-SO2-(2,3或4)-F-Ph、-SO2-环丙基、-SO2CH2CH2OCH3)、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NMe2、-SO2NHEt、-SO2NEt2、-SO2-吡咯烷-N-基、-SO2-吗啉-N-基、-SO2NHCH2OMe和-SO2NHCH2CH2OMe；
-取代或未取代的氨基磺酰基(如-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2Pr、-NHSO2iPr、-NHSO2Ph、-NHSO2-(2,3或4)-F-Ph、-NHSO2-环丙基、-NHSO2CH2CH2OCH3)；
-取代或未取代的芳族基(如Ph-、2-F-Ph-、3-F-Ph-、4-F-Ph-、2-Cl-Ph-、3-Cl-Ph-、4-Cl-Ph-、2-Br-Ph-、3-Br-Ph-、4-Br-Ph-、2-I-Ph-、3-I-Ph、4-I-Ph-、2,(3,4,5或6)-F2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Cl2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Br2-Ph-、2,(3,4,5或6)-I2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Me2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Et2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Pr2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Bu2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(CN)2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(NO2)2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(NH2)2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(MeO)2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(CF3)2-Ph-、3,(4或5)-F2-Ph-、3,(4或5)-Cl2-Ph-、3,(4或5)-Br2-Ph-、3,(4或5)-I2-Ph-、3,(4或5)-Me2-Ph-、3,(4或5)-Et2-Ph-、3,(4或5)-Pr2-Ph-、3,(4或5)-Bu2-Ph-、3,(4或5)-(CN)2-Ph-、3,(4或5)-(NO2)2-Ph-、3,(4或5)-(NH2)2-Ph-、3,(4或5)-(MeO)2-Ph-、3,(4或5)-(CF3)2-Ph-、2-Me-Ph-、3-Me-Ph-、4-Me-Ph-、2-Et-Ph-、3-Et-Ph-、4-Et-Ph-、2-Pr-Ph-、3-Pr-Ph-、4-Pr-Ph-、2-Bu-Ph-、3-Bu-Ph-、4-Bu-Ph-、2-(CN)-Ph-、3-(CN)-Ph-、4-(CN)-Ph-、2-(NO2)-Ph-、3-(NO2)-Ph-、4-(NO2)-Ph-、2-(NH2)-Ph-、3-(NH2)-Ph-、4-(NH2)-Ph-、2-MeO-Ph-、3-MeO-Ph-、4-MeO-Ph-、2-(NH2-CO)-Ph-、3-(NH2-CO)-Ph-、4-(NH2-CO)-Ph-、2-CF3-Ph-、3-CF3-Ph-、4-CF3-Ph-、2-CF3O-Ph-、3-CF3O-Ph-和4-CF3O-Ph-)；
-饱和或不饱和的、取代或未取代的杂环基，包括芳族杂环基和/或非芳族杂环基(如吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、吡嗪-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2-氮杂哌啶-1-基、2-氮杂哌啶-3-基、2-氮杂哌啶-4-基、3-氮杂哌啶-1-基、3-氮杂哌啶-2-基、3-氮杂哌啶-4-基、3-氮杂哌啶-5-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡喃-2-基、吡喃-3-基、吡喃-4-基、2-氮杂吡喃-2-基、2-氮杂吡喃-3-基、2-氮杂吡喃-4-基、2-氮杂吡喃-5-基、2-氮杂吡喃-6-基、3-氮杂吡喃-2-基、3-氮杂吡喃-4-基、3-氮杂吡喃-5-基、3-氮杂吡喃-6-基、4-氮杂吡喃-2-基、4-氮杂吡喃-3-基、4-氮杂吡喃-4-基、4-氮杂吡喃-5-基、4-氮杂吡喃-6-基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、2-氮杂-四氢呋喃-2-基、2-氮杂-四氢呋喃-3-基、2-氮杂-四氢呋喃-4-基、2-氮杂-四氢呋喃-5-基、3-氮杂-四氢呋喃-2-基、3-氮杂-四氢呋喃-3-基、3-氮杂-四氢呋喃-4-基、3-氮杂-四氢呋喃-5-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、2-氮杂-四氢吡喃-2-基、2-氮杂-四氢吡喃-3-基、2-氮杂-四氢吡喃-4-基、2-氮杂-四氢吡喃-5-基、2-氮杂-四氢吡喃-6-基、3-氮杂-四氢吡喃-2-基、3-氮杂-四氢吡喃-3-基、3-氮杂-四氢吡喃-4-基、3-氮杂-四氢吡喃-5-基、3-氮杂-四氢吡喃-6-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噻喃-2-基、噻喃-3-基、噻喃-4-基、2-氮杂噻喃-2-基、2-氮杂噻喃-3-基、2-氮杂噻喃-4-基、2-氮杂噻喃-5-基、2-氮杂噻喃-6-基、3-氮杂噻喃-2-基、3-氮杂噻喃-4-基、3-氮杂噻喃-5-基、3-氮杂噻喃-6-基、4-氮杂噻喃-2-基、4-氮杂噻喃-3-基、4-氮杂噻喃-4-基、4-氮杂噻喃-5-基、4-氮杂噻喃-6-基、硫杂环戊烷-2-基、硫杂环戊烷-3-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、呋咱-3-基、(1,3,4-噁二唑)-2-基、(1,3,4-噁二唑)-5-基、(1,2,4-噁二唑)-3-基、(1,2,4-噁二唑)-5-基；和四唑-1-基、四唑-2-基、四唑-5-基)；并且
-在存在两个连接至同一原子的R基团时，它们可以一起形成双键键合至该原子的基团(如羰基(＝O)或烯烃基团(＝C(R’)2)，其中每个R’基是相同或不同的并且为H或有机基团，优选H或者直链或支链C1-C6烷基)。
R7和R8还可以独立地选自腈基(nitrile group)。
更通常地，R5独立地选自H、氘、卤素(如-F、-Cl、-Br和-I，优选F)、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的线性或支化的C1-C6卤代烷基、-OH基团或者取代或未取代的线性或支化的C1-C6醇基、-NH2基团或者取代或未取代的C1-C6氨基和取代或未取代的C1-C6烷氧基；或其中在同一原子上存在两个R5基团，它们一起形成羰基。
更通常地，R7和R8各自独立地选自H、氘、卤素(如-F、-Cl、-Br和-I)、取代或未取代的C1-C6烷基或环烷基、取代或未取代的线性或支化的C1-C6卤代烷基、-OH基团或者取代或未取代的线性或支化的C1-C6醇基、-NH2基团或者取代或未取代的C1-C6氨基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和腈基；或其中在同一原子上存在两个R7或R8基团，它们一起形成羰基。
更通常地，R11选自H、氘、卤素(如-F、-Cl、-Br和-I，优选-F)、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的线性或支化的C1-C6卤代烷基(优选CF3)、-NH2基团或者取代或未取代的C1-C6氨基、-OH基团或取代或未取代的线性或支化的C1-C6醇基和取代或未取代的C1-C6烷氧基。
更通常地，R12选自-H、-CH3、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OMe、-CH2CF3、-CF2CH3、-OCHF2、-OCH2F、-F、-Cl、-Br、-I、-SO2Me、-CONHMe、t-Bu、环丙基和
通常，R3、R6和R9各自独立地选自H和选自下列基团的基团：
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6烷基(如Me、Et、Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、戊基和己基)；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6烷基-芳基(如-CH2Ph、-CH2(2,3或4)F-Ph、-CH2(2,3或4)Cl-Ph、-CH2(2,3或4)Br-Ph、-CH2(2,3或4)I-Ph、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2CH2CH2Ph和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph)；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6卤代烷基(如-CH2F、-CH2CF3和-CH2CH2F)；
-取代或未取代的环胺或酰胺基(如吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2-酮基-吡咯烷基、3-酮基-吡咯烷基、2-酮基-哌啶基、3-酮基-哌啶基和4-酮基-哌啶基)；
-取代或未取代的环C3-C8烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；
-取代或未取代的线性或支化的C2-C6醇基(如-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2CH2OH、-CH(CH3)CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH)；
-取代或未取代的线性或支化的C2-C6羧酸基团(如-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2COOH和-CH2CH2CH2CH2CH2COOH)；
-取代或未取代的线性或支化的羰基(如-(CO)Me、-(CO)Et、-(CO)Pr、-(CO)-i_Pr、-(CO)-n-Bu、-(CO)-i-Bu、-(CO)-t-Bu、-(CO)Ph、-(CO)CH2Ph、-(CO)CH2OH、-(CO)CH2OCH3、-(CO)CH2NH2、-(CO)CH2NHMe、-(CO)CH2NMe2、-(CO)-环丙基、-(CO)-1,3-环氧丙-2-基；-(CO)NH2、-(CO)NHMe、-(CO)NMe2、-(CO)NHEt、-(CO)NEt2、-(CO)-吡咯烷-N-基、-(CO)-吗啉-N-基、-(CO)-哌嗪-N-基、-(CO)-N-甲基-哌嗪-N-基、-(CO)NHCH2CH2OH、-(CO)NHCH2CH2OMe、-(CO)NHCH2CH2NH2、-(CO)NHCH2CH2NHMe和-(CO)NHCH2CH2NMe2；
-取代的或未取代的线性或支化的C1-C6羧酸酯基(如-COOMe、-COOEt、-COOPr、-COO-i-Pr、-COO-n-Bu、-COO-i-Bu、-COO-t-Bu、-CH2COOMe、-CH2CH2COOMe、-CH2CH2CH2COOMe和-CH2CH2CH2CH2COOMe)；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6酰胺基(如-CO-NH2、-CO-NMeH、-CO-NMe2、-CO-NEtH、-CO-NEtMe、-CO-NEt2、-CO-NPrH、-CO-NPrMe和-CO-NPrEt)；
-取代或未取代的磺酰基(如-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr、-SO2iPr、-SO2Ph、-SO2-(2,3或4)-F-Ph、-SO2-环丙基、-SO2CH2CH2OCH3)、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NMe2、-SO2NHEt、-SO2NEt2、-SO2-吡咯烷-N-基、-SO2-吗啉-N-基、-SO2NHCH2OMe和-SO2NHCH2OMe；
-取代或未取代的芳族基(如Ph-、2-F-Ph-、3-F-Ph-、4-F-Ph-、2-Cl-Ph-、3-Cl-Ph-、4-Cl-Ph-、2-Br-Ph-、3-Br-Ph-、4-Br-Ph-、2-I-Ph-、3-I-Ph、4-I-Ph-、2,(3,4,5或6)-F2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Cl2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Br2-Ph-、2,(3,4,5或6)-I2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Me2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Et2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Pr2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Bu2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(CN)2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(NO2)2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(NH2)2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(MeO)2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(CF3)2-Ph-、3,(4或5)-F2-Ph-、3,(4或5)-Cl2-Ph-、3,(4或5)-Br2-Ph-、3,(4或5)-I2-Ph-、3,(4或5)-Me2-Ph-、3,(4或5)-Et2-Ph-、3,(4或5)-Pr2-Ph-、3,(4或5)-Bu2-Ph-、3,(4或5)-(CN)2-Ph-、3,(4或5)-(NO2)2-Ph-、3,(4或5)-(NH2)2-Ph-、3,(4或5)-(MeO)2-Ph-、3,(4或5)-(CF3)2-Ph-、2-Me-Ph-、3-Me-Ph-、4-Me-Ph-、2-Et-Ph-、3-Et-Ph-、4-Et-Ph-、2-Pr-Ph-、3-Pr-Ph-、4-Pr-Ph-、2-Bu-Ph-、3-Bu-Ph-、4-Bu-Ph-、2-(CN)-Ph-、3-(CN)-Ph-、4-(CN)-Ph-、2-(NO2)-Ph-、3-(NO2)-Ph-、4-(NO2)-Ph-、2-(NH2)-Ph-、3-(NH2)-Ph-、4-(NH2)-Ph-、2-MeO-Ph-、3-MeO-Ph-、4-MeO-Ph-、2-(NH2-CO)-Ph-、3-(NH2-CO)-Ph-、4-(NH2-CO)-Ph-、2-CF3-Ph-、3-CF3-Ph-、4-CF3-Ph-、2-CF3O-Ph-、3-CF3O-Ph-和4-CF3O-Ph-)；和
-取代或未取代的饱和或不饱和的、取代或未取代的杂环基，包括芳族杂环基和/或非芳族杂环基(如吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、吡嗪-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2-氮杂哌啶-3-基、2-氮杂哌啶-4-基、3-氮杂哌啶-2-基、3-氮杂哌啶-4-基、3-氮杂哌啶-5-基、哌嗪-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡喃-2-基、吡喃-3-基、吡喃-4-基、2-氮杂吡喃-3-基、2-氮杂吡喃-4-基、2-氮杂吡喃-5-基、2-氮杂吡喃-6-基、3-氮杂吡喃-2-基、3-氮杂吡喃-4-基、3-氮杂吡喃-5-基、3-氮杂吡喃-6-基、4-氮杂吡喃-2-基、4-氮杂吡喃-3-基、4-氮杂吡喃-5-基、4-氮杂吡喃-6-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、2-氮杂-四氢呋喃-3-基、2-氮杂-四氢呋喃-4-基、2-氮杂-四氢呋喃-5-基、3-氮杂-四氢呋喃-2-基、3-氮杂-四氢呋喃-4-基、3-氮杂-四氢呋喃-5-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、2-氮杂-四氢吡喃-3-基、2-氮杂-四氢吡喃-4-基、2-氮杂-四氢吡喃-5-基、2-氮杂-四氢吡喃-6-基、3-氮杂-四氢吡喃-2-基、3-氮杂-四氢吡喃-4-基、3-氮杂-四氢吡喃-5-基、3-氮杂-四氢吡喃-6-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噻喃-2-基、噻喃-3-基、噻喃-4-基、2-氮杂噻喃-3-基、2-氮杂噻喃-4-基、2-氮杂噻喃-5-基、2-氮杂噻喃-6-基、3-氮杂噻喃-2-基、3-氮杂噻喃-4-基、3-氮杂噻喃-5-基、3-氮杂噻喃-6-基、4-氮杂噻喃-2-基、4-氮杂噻喃-3-基、4-氮杂噻喃-5-基、4-氮杂噻喃-6-基、硫杂环戊烷-2-基、硫杂环戊烷-3-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、呋咱-3-基、(1,3,4-噁二唑)-2-基、(1,3,4-噁二唑)-5-基、(1,2,4-噁二唑)-3-基、(1,2,4-噁二唑)-5-基；和四唑-5-基)。
更通常地，R3、R6和R9各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基或者取代或未取代的线性或支化的C1-C6卤代烷基。
优选地，R16不存在或者选自H、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。更优选地，R16为H。
在一些实施方式中，本发明提供了PARP7抑制剂化合物，其包含选自下列之一的式：
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上文就它们的结构详细描述了本发明的化合物。为了避免引起怀疑，根据以下它们的结构，用于在本发明中使用的任何化合物可以包含化合物或组合物：
每种结构的
-分离的对映异构体，或
-两种或更多种对映异构体的混合物，或
-两种或更多种非对映异构体、和/或差向异构体的混合物，或
-外消旋混合物，或
-一种或多种互变异构体。
在化合物116的情况下，这是活性对映异构体，当将两种对映异构体的外消旋混合物应用于Daicel CHIRALPAK手性色谱柱时，其作为第一馏份洗脱。
在化合物33、62、63和273的情况下，这些分别为活性对映异构体，当将两种对映异构体的外消旋混合物应用于Daicel CHIRALPAK手性色谱柱时，其作为第二馏分洗脱。
在下列化合物对的情况下：64和65、70和71、72和73、75和76、85和86、87和88、89和90、119和120、122和123、129和130、137和138、142和143、148和149、151和152、155和156、160和161、162和163、168和169、174和175、176和177、178和179、185和186、187和188、189和190、201和202、209和210、211和212、221和222、223和224、243和244、245和246、248和249、250和251、253和254、255和256、258和259、262和263、264和265、266和267、274和275、278和279、280和281、283和284、286和287、288和289、291和292、293和294、297和298、304和305、306和307、308和309、310和311、312和313、318和319、321和322、323和324、325和326、327和328、329和330、331和332、335和336、338和339、342和343、344和345、347和348、349和350、351和352、353和354、355和356、365和366、368和389、370和371、372和373、374和375、376和377、386和387、388和389、392和393、395和396、397和398、399和400、405和406、411和412、414和415、416和417、418和419、420和421、422和423、426和427、429和430、431和432、435和436、437和438、439和440、442和443、444和445、448和449、450和451、452和453、454和455、456和457、458和459、460和461、462和463、464和465、466和467、468和469、472和473、474和475、476和477、479和480、481和482、483和484、485和486、490和491、492和493、494和495、496和497、498和499以及500和501；这些分别是对映异构体对，当将两种对映异构体的外消旋混合物应用于Daicel CHIRALPAK手性色谱柱时，其分别作为第一和第二馏份洗脱。
本文所描述的化合物可以提供用于在药物中使用。在本发明的背景中，未具体限制药物用途，条件是：它是所述化合物的PARP7抑制作用所有助于的用途。因此，本发明的化合物可以用于可以使用PARP7抑制剂预防、改善或治疗的任何疾病、病症或障碍。通常，这包括选自下列的疾病、病症和/或障碍：癌症、传染性疾病、中枢神经系统疾病或障碍和疼痛病症。
当所述疾病、病症或障碍是癌症时，未具体限制癌症，只要癌症是可以通过使用PARP7抑制剂治疗、预防或改善的一种癌症。因此，所述癌症可以是选自下列的癌症：实体瘤或液体瘤，包括：眼癌、脑癌(如神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤和星形细胞瘤)、脊髓癌、肾癌、嘴癌、唇癌、喉癌、口腔癌、鼻腔癌、小肠癌、结肠癌、甲状旁腺癌、胆囊癌、头颈癌、乳腺癌、骨癌、胆管癌、宫颈癌、心脏癌、下咽腺癌、肺癌、支气管癌、肝癌、皮肤癌、输尿管癌、尿道癌、睾丸癌、阴道癌、肛门癌、喉腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、食管癌、鼻咽腺癌、垂体癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾上腺癌；子宫内膜癌、口部癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、胃癌、多发性血管瘤、成血管细胞瘤、嗜铬细胞瘤、胰腺囊肿、肾细胞癌、维尔姆斯肿瘤、鳞状细胞癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、横纹肌肉瘤、肝细胞癌、PTEN错构瘤肿瘤综合征(PHTS)(如Lhermitte-Duclos病、Cowden综合征、Proteus综合征和Proteus样综合征)、白血病和淋巴瘤(如急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病、幼年型粒单核细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、弥漫性B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤)，优选地其中所述癌症是选自下列的癌症：食管癌、头颈癌、非小细胞肺癌、肺的鳞状细胞癌、乳腺癌、急性髓细胞性白血病(AML)、小细胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌和皮肤乳头状瘤。
当所述疾病是传染性疾病时，未具体限制传染性疾病，只要所述疾病是可以通过使用PARP7抑制剂治疗、预防或改善的一种疾病。然而，通常所述传染性疾病选自细菌感染和病毒感染，优选地呼吸道感染、免疫系统感染、肠道感染和败血病。这些病毒性呼吸道感染包括流感和冠状病毒感染，具体地甲型流感和SARS-CoV-2感染。
当所述疾病、病症或障碍是中枢神经系统疾病、病症或障碍时，未具体限制中枢神经系统疾病、病症或障碍，只要所述疾病、病症或障碍是可以通过使用PARP7抑制剂治疗、预防或改善的一种疾病、病症或障碍。然而，中枢神经系统疾病、病症或障碍通常选自肌萎缩侧索硬化症(AML)、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、疼痛、精神障碍、多发性硬化、帕金森氏症和HIV相关神经认知衰退。
当所述疾病、病症或障碍是疼痛病症时，未具体限制所述病症，只要所述病症是可以通过使用PARP7抑制剂治疗、预防或改善的一种病症。通常，疼痛病症是伤害性疼痛或神经性疼痛，并且可以是慢性疼痛病症，如癌症相关疼痛和周围神经病。
本发明还提供了包含如上定义的化合物的药物组合物。尽管未具体限制所述药物组合物，但是通常所述组合物还包含药学上可接受的添加剂和/或赋形剂。在所述药物组合物中，如上定义的化合物可以以上述形式存在，但是作为另外一种选择，可以处于适合于改善生物利用度、溶解度和/或活性的形式，和/或可以处于适合于改善制剂的形式。因此，所述化合物可以处于药学上可接受的盐、水合物、酸、酯的形式或者其它替代适合的形式。通常，所述组合物用于治疗如上定义的疾病、病症或障碍。在一些情况下，所述化合物可以作为药学上可接受的盐或者所述化合物的其它替代形式存在于所述组合物中，以改善药物制剂。
在一些实施方式中，药物组合物是用于治疗癌症的组合物，其还包含用于治疗癌症的其它试剂。未具体限制用于治疗癌症的其它试剂，只要它提供用于癌症治疗的一些应用。然而，通常用于治疗癌症的其它试剂选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、抗衰老剂、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、DNA损伤修复通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂(如抗肿瘤疫苗，溶瘤病毒，免疫刺激性抗体如抗-CTLA4、抗-PD1、抗-PDL-1、抗-OX40、抗-41BB、抗-CD27、抗-CD40、抗-LAG3、抗-TIM3和抗-GITR，新佐剂，肽，细胞因子，嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)，小分子免疫调节剂如IDO或TDO抑制剂或者模式识别受体激动剂如STING、TLR-9或RIG-I解旋酶激动剂，肿瘤微环境调节剂和抗血管生成剂)、受体酪氨酸激酶抑制剂、细胞生长抑制剂如Ras和Raf抑制剂、促凋亡剂和细胞周期信号转导抑制剂。
在其它实施方式中，本发明提供了用于治疗癌症的药物试剂盒，所述药物试剂盒包含：
(a)如上定义的化合物；和
(b)用于治疗癌症的其它试剂；优选地其中用于治疗癌症的其它试剂选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、抗衰老剂、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、DNA损伤修复通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂(如抗肿瘤疫苗，溶瘤病毒，免疫刺激性抗体如抗-CTLA4、抗-PD1、抗-PDL-1、抗-OX40、抗-41BB、抗-CD27、抗-CD40、抗-LAG3、抗-TIM3和抗-GITR，新佐剂，肽，细胞因子，嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)，小分子免疫调节剂如模式识别受体激动剂如STING、TLR-9或RIG-I解旋酶激动剂，肿瘤微环境调节剂和抗血管生成剂)、受体酪氨酸激酶抑制剂、细胞生长抑制剂如Ras和Raf抑制剂、促凋亡剂和细胞周期信号转导抑制剂；
其中所述化合物和其它试剂适合于同时地、顺序地或分开地施用。
本发明还提供了治疗疾病和/或病症和/或障碍的方法，所述方法包括向患者(或受试者)施用如上定义的化合物或组合物或试剂盒。所述方法通常是用于治疗本文所提及的任何疾病、病症或障碍的方法。在典型的实施方式中，所述方法是用于治疗癌症的方法。优选地，该方法包括向患者(或受试者)施用如上定义的化合物或组合物和如上定义的用于治疗癌症的其它试剂。基于所涉及的试剂和患者以及所指明的癌症类型，可以同时地、顺序地或分开地施用所述化合物或组合物和所述其它试剂。
通常，在本发明(上文和下文)的所有实施方式中，患者(或受试者)是动物，通常是哺乳动物，包括犬科动物和猫科动物，并且更通常地是人。
本发明还提供了如上定义的化合物的合成方法，所述方法包括在(i)具有一部分取代基团R1的包含环A和B的第一反应物和(ii)包含其余取代基团R1的第二反应物之间进行反应以形成PARP7抑制剂化合物。
在一个典型方法中，第一反应物包括以下通式的化合物：
并且第二反应物包括以下通式的化合物：
其中R13和R14各自独立地为在反应期间除去的取代基团；并且其中X1、Y、Z1、Z2、R2、R4、R5、Q、m、n和p如本文所定义。
在典型的实施方式中，通过在适合于酰胺形成、亲核置换或迈克尔加成反应的条件下反应来实施这种合成方法。基于适当起始材料，通过参考已知合成技术，技术人员可以选择反应条件。在一些实施方式中，所述方法包括一个或多个另外的取代步骤。在本文中，在实施例中显示了示例性合成。
通常，以非立体异构化形式显示了上述化学式(并且在本文中，所有化学式)。为了避免引起怀疑，在整个公开中，单一化学式旨在表示具有特定结构的所有可能的立体异构体，包括对应于该化学式的所有可能的分离的对映异构体，对应于该化学式的对映异构体的所有可能的混合物、对应于该化学式的非对映异构体的所有可能的混合物、对应于该化学式的差向异构体的所有可能的混合物和对应于该化学式的所有可能的外消旋混合物。除此之外，上述化学式(并且在本文中，所有化学式)旨在表示等价于相应化学式的所有互变异构形式。
还公开了PARP7抑制剂化合物，所述化合物包含下式：
其中每个X1可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；每个Y可以是相同或不同的并且独立地选自C和N；Z1和Z2可以是相同或不同的；Z1独立地选自C和N；Z2独立地选自C、N、O和S；每个X1可以独立地为未取代的，或者可以独立地被H或取代或未取代的有机基团取代；每个Y可以独立地为未取代的，或者可以独立地被H或取代或未取代的有机基团取代；Z1可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团进一步取代；Z2可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团进一步取代；m可以是1、2、3或4；n可以是1、2、3或4；环A中所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X1为O或S时，连接至该X1的键是单键；环B中所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X1或Z2是O或S时，连接至该X1或Z2的键是单键；
并且其中R1可以通过单键或双键连接至Z1并且是下式的取代基：
其中每个Q可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；每个Q可以通过单键或双键独立地连接至另一个Q或者连接至Z3；每个Q可以独立地为未取代的，或者可以独立地被H或取代或未取代的有机基团取代；两个或更多个Q原子可以与它们的取代基一起形成环；p是2至8的数；每个Z3可以是相同或不同的并且独立地选自C和N；每个Z3可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团进一步取代；每个X2可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S，优选地选自C和N；r是1至5的数；s独立地为1至5的数；R4是包含取代或未取代的碳环或杂环的取代或未取代的有机基团；由Z3和X2原子组成的环中的每个键可以独立地为双键或单键，条件是：当X2为O或S时，连接至该X2的键为单键；每个R5可以存在或不存在，取决于连接至与该R5连接的X2原子的键的数目以及与该R5连接的X2原子的化合价；并且其中每个R5独立地选自H或者取代或未取代的有机基团；
并且其中R2可以存在或不存在，并且当存在时，可以通过单键或双键连接至Z2，并且选自H或者取代或未取代的有机基团。
通常，当Z2为C时，R2存在并且选自取代或未取代的有机基团。
还公开了PARP7抑制剂化合物，所述化合物包含下式：
其中每个X1可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；每个Y可以是相同或不同的并且独立地选自C和N；Z1和Z2可以是相同或不同的；Z1独立地选自C和N；Z2独立地选自C、N、O和S；每个X1可以独立地为未取代的，或者可以独立地被H或取代或未取代的有机基团取代；每个Y可以独立地为未取代的，或者可以独立地被H或取代或未取代的有机基团取代；Z1可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团进一步取代；Z2可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团进一步取代；m可以是1、2或3；n可以是1、2或3；环A中所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X1为O或S时，连接至该X1的键是单键；环B中所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X1或Z2是O或S时，连接至该X1或Z2的键是单键；
并且其中R1如本文所定义。
如在本文中，在整个说明和权利要求中所使用的术语“包含”表示“包括或由...组成”。该术语表示对至少该术语后的特征的包括并且不排除对未明确提及的其它特征的包括。该术语还可以表示仅由该术语后的特征所组成的实体。
具体实施方式
现将参考下列具体实施方式和附图，仅通过举例更详细地描述本发明，其中：
图1显示了在存在根据本发明的化合物的情况下，CT26和MC38癌细胞中I型干扰素产生的诱导。
实施例
本发明的化合物的示例性合成
可以使用容易获得的起始材料和已知反应合成本发明的化合物。
以下显示了多种化合物的示例性合成：
1 6-(4-(3-((1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物1)的合成
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4-溴-3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮(1002)的制备
在-20℃，在N2下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(1.9mL，11.5mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加nBuLi(2.4M在己烷中的溶液，4.8mL，11.5mmol)。在冷却至-50℃后，滴加3-溴苯甲酸1001(1g，5mmol)在THF(10mL)中的溶液并将反应混合物在-50℃搅拌2h。然后，在该温度下滴加N,N-二甲基甲酰胺(1.9mL，25.0mmol)。然后，将所得反应混合物缓慢加热至室温并搅拌另外14h。将反应混合物小心倒入冰-水(20mL)中并搅拌10min。然后，用EtOAc(20mL)清洗混合物两次。在0℃用1M HCl水溶液使所得水层酸化并用EtOAc萃取(30mL x3)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(用石油醚/EtOAc＝80:20至0:100洗脱)残余物。浓缩后，将所得固体将PE(x mL)一起研磨以作为浅黄色固体提供4-溴-3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮1002(0.2g，95％纯度，16％得率)。
C8H5BrO3的LCMS(ESI)计算值：[M-H]-m/z 226.93，测量值：227。
5-溴酞嗪-1(2H)-酮(1003)的制备
向4-溴-3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮1002(100mg，0.44mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中一次性添加水合肼(80％，136.3mg，2.18mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，然后过滤。用EtOH(5mL x 2)漂洗滤饼，然后真空干燥以作为白色针状物提供5-溴酞嗪-1(2H)-酮1003(90mg，95％纯度，87％得率)。
C8H5BrN2O的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 224.97，测量值：225。
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(1004)的制备
在配备有搅拌棒、冷凝器和橡胶隔片，用N2彻底吹扫的三颈烧瓶中引入5-溴酞嗪-1(2H)-酮1003(2g，8.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.65g，0.8mmol)、B2Pin2(5.65g，22.2mmol)和乙酸钾(2.62g，26.7mmol)。用N2再次吹扫烧瓶，然后经由注射器添加DMF(100mL)。将所得混合物在100℃下搅拌1h。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水，然后用EtOAc(200mL x 4)萃取。减压浓缩合并的有机层。通过快速色谱法纯化(用石油醚/EtOAc＝20:80至0:100)残余物以提供白色固体状的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)酞嗪-1(2H)-酮1004(0.5g，95％纯度，19％得率)。
C14H17BN2O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 272.14，测量值：273。
甲基3-((1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)甲基)苯甲酸酯(1005)的制备
在室温下，向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)酞嗪-1(2H)-酮1004(500mg，1.84mmol)和甲基3-(溴甲基)苯甲酸酯(463mg，2.02mmol)在1,4-二噁烷/H2O(50mL，4:1)中的搅拌溶液中添加K3PO4(1170mg，5.51mmol)。将氮气吹扫到反应混合物中5min，然后添加Pd(pddf)Cl2.DCM(150mg，0.18mmol)，随后用N2吹扫混合物另外5min。将反应混合物在80℃下搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释并用EtOAc(50mL x3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝60:40～0:100洗脱)残余物以作为棕色固体提供甲基3-((1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)甲基)苯甲酸酯1005(500mg，85％纯度，78％得率)。
C17H14N2O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 295.11，测量值：295。
3-((1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)甲基)苯甲酸(1006)的制备
向甲基3-((1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)甲基)苯甲酸酯1005(500mg，1.70mmol)在THF/H2O(40mL，3:1)中的溶液中添加LiOH(203mg，8.49mmol)。将混合物在50℃搅拌1h。减压除去THF并用1M HCl水溶液将水相酸化至pH＝4～5。通过过滤收集所得固体并真空干燥以作为灰色固体获得3-((1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)甲基)苯甲酸1006(350mg，85％纯度，62％得率)。
C16H12N2O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 281.09，测量值：281。
6-(4-(3-((1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)烟碱甲腈 (1)的制备
在室温下，向3-((1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)甲基)苯甲酸1006(150mg，0.54mmol)在DCM(15mL)中的溶液中依次添加HATU(305mg，0.80mmol)、DIPEA(208mg，1.61mmol)和6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈盐酸盐(132mg，0.59mmol)。将混合物在室温下保持搅拌1h。用水稀释所得混合物并用DCM(30mL x 3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。通过预HPLC(pre-HPLC)(柱：Shim-pack GIST 5um C1820x 250mm，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：35-75)纯化残余物以作为白色固体提供6-(4-(3-((1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)烟碱甲腈1(35.7mg，99％纯度，14％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.72(s,1H),8.56(s,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(dd,J＝7.0,1.8Hz,1H),7.90(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.85-7.77(m,2H),7.42-7.25(m,4H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.83-3.53(m,6H),3.38(s,2H).
C26H22N6O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 451.19，测量值：451。
2 1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(化合物10)的合成
乙基1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯(1102)的制备
在0℃，向NaH(60％wt，1.56g，39.1mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中分部分添加乙基2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯1101(5g，32.6mmol)。在0℃搅拌15min后，滴加2-溴乙酸乙酯(6g，35.9mmol)并将反应加热至室温并搅拌16h。用饱和的NH4Cl水溶液使反应淬灭并用EtOAc(50mL x 4)萃取。用盐水(30mL)清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(用石油醚/EtOAc＝90:10至60:40洗脱)残余物以作为黄白色固体提供乙基1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯1102(7g，90％纯度，80％得率)。
C12H17NO4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 240.12，测量值：240。
乙基1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸酯(1103)的制备
将乙基1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯1102(7g，29.3mmol)在搅拌下溶于THF(120mL)，随后加入AcOH(140mL)和H2O(120mL)的溶液。在0℃均匀搅拌混合物并一次性加入硝酸铈(IV)铵(64g，117.2mol)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物倒入冰-水(300mL)并搅拌另外30min。用EtOAc(200mL x 3)萃取所得溶液。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用石油醚/EtOAc＝100:0至80:20洗脱)残余物以作为黄色固体获得标题化合物乙基1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸酯1103(3g，95％纯度，38％得率)。
C12H15NO5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 254.10，测量值：254。
乙基2-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]-哒嗪-1-基)-乙酸酯(1104)的制备
向乙基1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸酯1103(3g，11.8mmol)在AcOH(30mL)中的溶液中一次性添加H2NNH2·H2O(80％wt，1.11g，17.7mmol)。将反应混合物边搅拌边在100℃下加热1h。通过减压蒸发(55℃)除去大部分溶剂。将残余物在冰-水浴中冷却。收集所形成的沉淀物，然后用水(10mL×2)漂洗。将固体真空干燥(55℃)以作为黄色固体提供乙基2-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]-哒嗪-1-基)-乙酸酯1104(1.9g，95％纯度，69％得率)。
C10H11N3O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 222.09，测量值：222。
乙基2-(4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并 [2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯(1105)的制备
在室温下，向乙基2-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]-哒嗪-1-基)-乙酸酯1104(1.45g，6.6mmol)和DIPEA(4.26g，33.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加SEMCl(5.5g，33.0mmol)。添加后，将反应溶液在80℃加热1h。将所得反应溶液倒入冷水，然后用EtOAc(100mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝70:30至40:60洗脱)残余物以作为黄白色固体提供乙基2-(4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1105(2g，95％纯度，81％得率)。
C16H25N3O4Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 352.17，测量值：352。
1-(2-羟乙基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2, 3-d]哒嗪-4-酮(1106)的制备
在N2气氛下，向LiAlH4(0.31g，8.1mmol)在THF(35mL)中的混悬液中滴加乙基2-(4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1105(1.9g，5.4mmol)在THF(15mL)中的溶液，在此期间将温度保持在0-5℃。将反应混合物在该温度搅拌另外1h。在依次滴加水(0.3mL)和13％的NaOH水溶液(0.6mL)后，将混合物搅拌另外30min。通过硅藻土过滤所得混合物并用DCM彻底清洗滤饼。将滤液减压浓缩至干燥。通过快速色谱法纯化(用DCM/MeOH＝100:0至90:10洗脱)残余物以作为黄色固体获得1-(2-羟乙基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮1106(1g，85％纯度，59％得率)。
C14H23N3O3Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 310.16，测量值：310。
叔丁基3-(2-(4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡 咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸酯(1107)的制备
在室温下，向1-(2-羟乙基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮1106(500mg，1.61mmol，1eq.)在THF(50mL)中的溶液中添加切碎的Na(74mg，3.22mmol，2eq.)。搅拌30min后，一次性加入丙烯酸叔丁基酯(619mg，4.83mmol，3eq.)。将反应混合物在室温下搅拌另外5h。吸出反应溶液(其余的Na混悬在新鲜的THF中并用EtOH，然后用H2O淬灭)并倒入冷水，然后用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用石油醚/EtOAc＝60:40至30:70洗脱)残余物以作为无色油状物提供叔丁基3-(2-(4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸酯1107(530mg，95％纯度，71％得率)。
C21H35N3O5Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 438.24，测量值：438
3-(2-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸(1108)的制 备
将叔丁基3-(2-(4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸酯1107(530mg，1.21mmol)在HCl-二噁烷(4M，30mL)中的溶液在室温下，在N2气氛下搅拌16h。减压蒸发所得反应混合物以作为黄色固体提供3-(2-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸1108(300mg，85％纯度，84％得率)。
C11H13N3O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 252.10，测量值：252。
1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,5- 二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(10)的制备
在室温下，依次向3-(2-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸1108(150mg，0.60mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中添加2-甲基咪唑(123mg，1.49mmol)、TCFH(201mg，0.71mmol)和2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(209mg，0.78mmol)。将混合物在室温下保持搅拌16h。用水(10mL)稀释所得混合物并用DCM(30mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并真空浓缩。通过快速色谱法(用DCM/MeOH＝100:0至90:10洗脱)和预HPLC(柱：Gemini 5um C18150×21.2mm，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：30-70)纯化残余物以作为白色固体提供1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮10(30.9mg，99％纯度，10％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.23(s,1H),8.74(s,2H),8.34(s,1H),7.41(d,J＝2.8Hz,1H),6.61(d,J＝2.8Hz,1H),4.38(t,J＝4.8Hz,2H),3.83-3.75(m,4H),3.72(t,J＝4.8Hz,2H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),3.55-3.46(m,4H),2.55-2.53(m,2H).
C20H22F3N7O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 466.18，测量值：466。
3. 5-((1-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙-2-基)氧基)酞嗪-1(2H)-酮的对映异构体(化合物33)的合成
5-溴-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(1201)的制备
在0℃，在氮气下向NaH(60％，0.78g，19.6mmol)在THF(60mL)中的搅拌混悬液中分部分添加5-溴酞嗪-1(2H)-酮1003(2.2g，9.8mmol)，然后搅拌另外10min。在添加SEM-Cl(2.45g，14.7mmol)后，将反应混合物加热至室温并搅拌另外16h。将所得反应混合物倒入冷水(30mL)，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(用石油醚/EtOAc＝70:30至40:60洗脱)纯化作为浅黄色油提供了5-溴-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮1201(1.3g，95％纯度，35％得率)。
C14H19BrN2O2Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 355.05，测量值：355,357。
5-羟基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(1202)的制备
向5-溴-2-((2(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮1201(500mg，1.41mmol)在二噁烷/H2O(10mL，1:1)中的溶液中添加Pd2(dba)3(64mg，0.07mmol)、t-BuXPHOS(60mg，0.14mmol)和KOH(240mg，4.23mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌3h。真空浓缩该反应混合物。通过硅胶柱色谱法纯化(用石油醚/EtOAc＝100:0至90:10洗脱)残余物以作为黄色固体提供5-羟基-2-((2(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮1202(321mg，90％纯度，78％得率)。
C14H20N2O3Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 293.13，测量值：293。
甲基2-((1-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢酞嗪-5-基) 氧基)丙酸酯(1203)的制备
向5-羟基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮1202(200mg，0.685mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中添加K2CO3(171mg，2.058mmol)和甲基2-溴丙酸酯(235mg，1.029mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3h。将反应溶液减压浓缩。通过硅胶柱纯化(用石油醚/EtOAc＝95:5至75:25洗脱)残余物以作为黄色固体获得甲基2-((1-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢酞嗪-5-基)氧基)丙酸酯1203(246mg，90％纯度，95％得率)。
C18H26N2O5Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 379.17，测量值：379。
5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)- 酮(1204)的制备
向甲基2-((1-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢酞嗪-5-基)氧基)丙酸酯1203(500mg，1.322mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加LiCl(224mg，5.291mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。然后，分部分添加NaBH4(200mg，5.291mmol)。然后，将反应混合物在室温搅拌过夜。用水使所得混合物淬灭并用DCM(10mL×3)萃取。减压浓缩有机相以作为白色固体获得5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮1204(460mg，90％纯度，99％得率)。
C17H26N2O4Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 351.17，测量值：351。
5-((1-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙-2-基)氧 基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(1205)的制备
在0℃，向5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮1204(200mg，0.571mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加NaH(60wt％，46mg，1.143mmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5h，然后在室温下向所述混合物一次性加入2-氯-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(211mg，0.685mmol)，并在室温搅拌过夜。将反应溶液减压浓缩。通过硅胶柱纯化(用DCM/MeOH＝95:5洗脱)残余物以作为白色固体获得5-((1-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙-2-基)氧基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮1205(170mg，90％纯度，48％得率)。
C28H37F3N6O5Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 623.25，测量值：623。
5-((1-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙-2-基)氧 基)酞嗪-1(2H)-酮(33外消旋物)的制备
将5-((1-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙-2-基)氧基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮1205(150mg，0.241mmol)溶于HCl-二噁烷(4M，4mL)。将反应混合物在室温下，在N2下搅拌过夜。除去溶剂并通过预HPLC纯化(柱：Gemini 5um C18150×21.2mm，流动相：ACN-H2O(0.1％ FA)，梯度：25-65)残余物以作为白色固体提供5-((1-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙-2-基)氧基)酞嗪-1(2H)-酮33外消旋物(84mg，97％纯度，71％得率)。
C22H23F3N6O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 493.18，测量值：493。
5-((1-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙-2-基) 氧)酞嗪-1(2H)-酮(33)的手性拆分
通过SFC分离(柱：Daicel CHIRALPAK OJ-H 250mm×20mm I.D.,5μmm；流动相：CO2/MeOH[0.2％(NH3)]＝70/30)化合物33(外消旋物)并减压浓缩以作为化合物33对映异构体1提供第一馏分(26.7mg，99％纯度，ee％：100，白色固体)和作为化合物33对映异构体2提供第二馏分(25mg，99％纯度，ee％：100，白色固体)
化合物33对映异构体1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.67(s,1H),8.71(s,2H),8.44(s,1H),7.82-7.66(m,2H),7.56(d,J＝6.9Hz,1H),4.90(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),4.39-4.20(m,2H),3.90-3.64(m,6H),3.48(d,J＝18.9Hz,4H),1.33(d,J＝6.2Hz,3H).
C22H23F3N6O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 493.18，测量值：493。
化合物33对映异构体2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.67(s,1H),8.71(s,2H),8.44(s,1H),7.79-7.64(m,2H),7.56(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),4.90(dd,J＝10.8,5.7Hz,1H),4.39-4.16(m,2H),3.99-3.63(m,6H),3.48(d,J＝19.2Hz,4H),1.33(d,J＝6.2Hz,3H).
C22H23F3N6O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 493.18，测量值：493。
4. 1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(化合物50)的制备
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乙基(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4,4-二乙氧基-3-氧代丁酸酯(1302)的制备
向乙基4,4-二乙氧基-3-氧代丁酸酯1301(4g，0.0183mol)在二甲苯(40mL)中的溶液中添加DMF-DMA(4.36g，0.0366mol)。将混合物在140℃搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水，然后用EtOAc(50mL×4)萃取。用盐水溶液清洗合并的有机层三次，用Na2SO4干燥并减压浓缩以作为褐色液体提供乙基(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4,4-二乙氧基-3-氧代丁酸酯1302(4g，60％纯度，48％得率)，其直接在下一步中使用。
C13H23NO5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 274.16，测量值：274。
乙基5-(二乙氧基甲基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-羧酸酯(1304)的 制备
在室温下，向乙基(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4,4-二乙氧基-3-氧代丁酸酯1302(4g，0.0146mol)和乙基氨基甘氨酸盐盐酸盐1303(2.23g，0.0146mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(5.66g，0.0438mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。反应完成后，将反应混合物倒入冷水，然后用EtOAc(50mL×4)萃取。用盐水溶液清洗合并的有机层三次，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至50:50洗脱)残余物以作为黄色液体提供乙基5-(二乙氧基甲基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-羧酸酯1304(3.2g，90％纯度，60％得率)。
C15H24N2O6的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 329.17，测量值：329。
乙基2-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯(1305)的制备
向乙基5-(二乙氧基甲基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-羧酸酯1304(3.2g，0.0097mol)在AcOH(50mL)中的溶液中添加浓HCl(0.18g，0.0048mmol)和H2NNH2·H2O(80％wt，0.61g，0.0097mmol)。将混合物在100℃搅拌2h。减压除去AcOH。用水稀释残余物并用DCM(30mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用DCM/MeOH＝90:10至80:20洗脱)粗产物以作为白色固体提供乙基2-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1305(0.7g，90％纯度，28％得率)。
C9H10N4O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 223.08，测量值：223。
乙基2-(4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并 [3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯(1306)的制备
在室温下，向乙基2-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1305(730mg，3.285mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加SEMCl(821mg，4.928mmol)和DIPEA(1273.78mg，9.856mol)。然后，将反应混合物在80℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水，然后用EtOAc(50mL×4)萃取。用盐水溶液清洗合并的有机层三次，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至50:50洗脱)残余物以作为白色固体提供乙基2-(4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1306(700mg，95％纯度，57％得率)。
C15H24N4O4Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 353.16，测量值：353。
1-(2-羟乙基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3, 4-d]哒嗪-4-酮(1307)的制备
在0℃，向2-(4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1306(690mg，1.952mmol)在20mL THF中的搅拌溶液中分部分添加LiAlH4(114mg，2.928mmol)。将混合物在0℃搅拌5min，然后依次用H2O(0.1mL)、NaOH(15％wt的水溶液，0.3mL)和H2O(0.3mL)使反应混合物淬灭。通过硅藻土过滤所得混合物并用DCM清洗几次。减压浓缩滤液以作为黄色油提供1-(2-羟乙基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮1307(600mg，90％纯度，88％得率)。
C13H22N4O3Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 311.15，测量值：311。
乙基(E)-3-(2-(4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H- 吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙烯酸酯(1309)的制备
在室温下，向1-(2-羟乙基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮1307(300mg，0.963mmol)在DCM(15mL)中的溶液中依次添加丙炔酸乙酯1308(94mg，0.963mmol)和P(n-Bu)3(19mg，0.0963mmol)。然后，将溶液在室温下搅拌1h。反应完成后，减压浓缩该反应混合物。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝70:30至30:70洗脱)残余物以作为黄色油提供乙基(E)-3-(2-(4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙烯酸酯1309(200mg，95％纯度，48％得率)。
C18H28N4O5Si的LCMS(ESI)计算值：[M+Na]+m/z 431.17，测量值：431。
乙基3-(2-(4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑 并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸酯(1310)的制备
在室温下，向乙基(E)-3-(2-(4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙烯酸酯1309(200mg，0.488mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(17mg)。在H2气氛下，在室温下搅拌反应混合物16h。通过硅藻土过滤反应溶液。然后，减压浓缩滤液以作为黄色油获得乙基3-(2-(4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸酯1310(190mg，95％纯度，89％得率)。
C18H30N4O5Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 411.20，测量值：411。
乙基3-(2-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸酯 (1311)的制备
在室温下，向乙基3-(2-(4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸酯1310(190mg，0.4617mmol)在HCl-噁烷(4M，20mL)中的溶液中添加，并将反应搅拌另外16h。减压蒸发所得反应混合物以作为黄色油提供乙基3-(2-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸酯1311(200mg，60％纯度，92％得率)。
C12H16N4O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 281.12，测量值：281。
3-(2-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸(1312)的制 备
向乙基3-(2-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸酯1311(200mg，0.7136mmol)在THF/H2O(20mL，3:1)中的溶液中添加LiOH(51mg，2.141mmol)。将混合物在室温搅拌1h。减压除去THF并用1M HCl水溶液将水相酸化至pH＝4～5。通过C18柱纯化(流动相：ACN-H2O(0.1％ FA)，梯度：40-60)残余物以作为白色固体提供3-(2-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸1312(35mg，97％纯度，18％得率)。
C10H12N4O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 253.09，测量值：253。
1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,5- 二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(化合物50)的制备
在室温下，向3-(2-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸1312(35mg，0.139mmol)在DCM(5mL)中的溶液中依次添加2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐Int 3(48mg，0.208mmol)、DIPEA(89mg，0.694mmol)、T3P(50％在EtOAc中，132mg，0.208mmol)。将混合物在室温下保持搅拌1h。用水稀释所得混合物并用DCM(30mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。通过C18柱纯化(流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：40-60)残余物以作为白色固体提供1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮50(10mg，97％纯度，14％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.51(s,1H),8.73(s,2H),8.50(s,1H),8.22(s,1H),4.60(t,J＝4.8Hz,2H),3.84-3.71(m,6H),3.61(t,J＝6.4Hz,2H),3.52-3.43(m,4H),2.48-2.46(m,2H).
C19H21F3N8O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 467.17，测量值：467。
5. 1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-2-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(化合物60)的合成
乙基5-溴-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯(1404)的制备
向乙基2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯1401(5.0g，32.64mmol)在THF(300mL)中的溶液中添加NBS(5.8g，32.64mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h。在LCMS显示1402完全形成后，将NaH(6.5g，163.20mmol，60％wt)添加至反应混合物。在将反应混合物在0℃搅拌30min后，添加2-溴乙酸乙酯1403(6.5g，39.17mmol)。将反应溶液在室温下搅拌16h直至1402完全消耗。饱和的NH4Cl水溶液(20mL)使反应混合物淬灭。用EtOAc萃取(200ml×2)水层。减压浓缩合并的有机层。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝85:15至70:30洗脱)残余物以作为白色固体提供乙基5-溴-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯1404(9.29g，90％纯度，81％得率)。
C12H16BrNO4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 318.03，测量值：318/320。
乙基5-溴-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸酯(1405)的制 备
将乙基5-溴-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯1404(4.0g，12.62mmol)在搅拌下溶于THF(50mL)，随后添加AcOH(50mL)和H2O(50mL)的溶液。在0℃均匀搅拌混合物并一次性加入硝酸高铈铵(CAN)(28g，50.47mmol)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物倒入冰-水(200mL)并搅拌另外30min。用EtOAc(100mL×3)萃取所得溶液。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至80:20洗脱)残余物以作为黄色固体获得乙基5-溴-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸酯1405(2.3g，90％纯度，49％得率)。
C12H14BrNO5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 332.0，测量值：332/334。
乙基2-(2-溴-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯(1406)的 制备
向乙基5-溴-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸酯1405(2.0g，6.04mmol)在AcOH(20mL)中的溶液中一次性添加H2NNH2·H2O(80％wt，1.2g，30.20mmol)。将反应混合物边搅拌边在80℃下加热1h。通过减压蒸发除去溶剂。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝40:60至20:80洗脱)残余物以作为黄色固体提供乙基2-(2-溴-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1406(900mg，90％纯度，45％得率)。
C10H10BrN3O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 299.99，测量值：300/302。
乙基2-(2-溴-4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡 咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯(1407)的制备
在室温下，向乙基2-(2-溴-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1406(1.88g，6.3mmol)和DIPEA(4.10g，31.5mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加SEMCl(2.10g，12.6mmol)。添加完成后，将反应溶液在50℃加热1h。将所得反应溶液倒入冷水，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝70:30至40:60洗脱)残余物以作为黄白色固体获得乙基2-(2-溴-4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1407(2.5g，90％纯度，82％得率)。
C16H24BrN3O4Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 430.1，测量值：430/432。
乙基2-(4-氧代-2-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二 氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯(1409)的制备
向乙基2-(2-溴-4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1407(1.10g，2.5mmol)在DMF(20mL)中的溶液中依次添加CuI(0.95g，5.1mmol)、HMPA(2.24g，12.5mmol)和甲基2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯1408(2.40g，12.5mmol)。将反应混合物在100℃搅拌48h。将所得反应溶液倒入冷水，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝70:30至40:60洗脱)残余物以作为黄白色固体获得乙基2-(4-氧代-2-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1409(455mg，90％纯度，40％得率)。
C17H24F3N3O4Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 420.1，测量值：420。
1-(2-羟乙基)-2-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二 氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(1410)的制备
在0℃，向乙基2-(4-氧代-2-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1409(450mg，1.07mmol)在THF(10mL)中的溶液中分部分添加LiAlH4(81mg，2.14mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h。用水使反应混合物淬灭，用EtOAc(50mL×3)萃取水层。减压浓缩合并的有机层。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝50:50至40:60洗脱)残余物以作为白色固体提供1-(2-羟乙基)-2-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮1410(297mg，90％纯度，66％得率)。
C15H22F3N3O3Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 378.1，测量值：378。
乙基(E)-3-(2-(4-氧代-2-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)- 4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙烯酸酯(1412)的制备
向1-(2-羟乙基)-2-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮1410(270mg，0.71mmol)在DCM(10mL)中的溶液中依次添加丙炔酸乙酯1411(70mg，0.71mmol)和P(n-Bu)3(72mg，0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。用DCM(20mL)和水(20mL)稀释反应混合物。用DCM(20mL×2)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝70:30至60:40洗脱)残余物以作为白色固体提供乙基(E)-3-(2-(4-氧代-2-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙烯酸酯1412(302mg，90％纯度，83％得率)。
C20H28F3N3O5Si的LCMS(ESI)计算值：[M+Na]+m/z 498.2，测量值：498。
乙基3-(2-(4-氧代-2-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5- 二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸酯(1413)的制备
将乙基(E)-3-(2-(4-氧代-2-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙烯酸酯1412(300mg，0.63mmol)和Pd/C(30mg，10％wt)在MeOH(15mL)中的溶液在室温下，在H2气氛下搅拌1h。通过硅藻土过滤所得溶液并用DCM(5mL×4)清洗滤饼。减压浓缩滤液。通过快速柱色谱纯化(用DCM/MeOH＝97:3至95:5洗脱)残余物以作为黄白色固体提供乙基3-(2-(4-氧代-2-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸酯1413(238mg，90％纯度，71％得率)。
C20H30F3N3O5Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 478.2，测量值：478。
乙基3-(2-(4-氧代-2-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙氧 基)丙酸酯(1414)的制备
将乙基3-(2-(4-氧代-2-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸酯1413(230mg，0.48mmol)在HCl-二噁烷(4M，15ml)中溶解。将反应混合物在室温下搅拌12h。减压蒸发所得反应混合物以作为无色的油提供乙基3-(2-(4-氧代-2-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸酯1414(180mg，90％纯度，97％得率)。
C14H16F3N3O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 348.1，测量值：348。
3-(2-(4-氧代-2-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙氧基) 丙酸(1415)的制备
向乙基3-(2-(4-氧代-2-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸酯1414(200mg，0.57mmol)在THF/H2O(15mL，1:1)中的溶液中添加LiOH(72mg，1.72mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。减压除去THF并用1M HCl水溶液将水相酸化至pH＝4～5。通过过滤收集所得固体并真空干燥以作为白色固体获得3-(2-(4-氧代-2-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸1415(82mg，90％纯度，40％得率)。
C12H12F3N3O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 320.0，测量值：320。
1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-2-(三 氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(化合物60)的制备
在室温下，向3-(2-(4-氧代-2-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸1415(40mg，0.12mmol)、2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐1416(35mg，0.15mmol)在DCM(5mL)中的溶液中依次添加DIPEA(658mg，0.50mmol)、T3P(50％wt在EtOAc中，160mg，0.25mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水(20mL)使反应溶液淬灭，并用DCM(20mL×3)萃取。浓缩有机相并通过预HPLC纯化(柱：Gemini 5um C18 150×21.2mm，流动相：ACN-H2O(0.1％ FA)，梯度：30-95)以作为白色固体获得1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-2-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮60(23.4mg，100％纯度，35％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.54(s,1H),8.74(d,J＝0.8Hz,2H),8.40(s,1H),7.27(s,1H),4.49(t,J＝5.0Hz,2H),3.84-3.75(m,4H),3.72(t,J＝5.0Hz,2H),3.61(t,J＝6.4Hz,2H),3.52-3.43(m,4H),2.49-2.44(m,2H).
C21H21F6N7O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 534.1，测量值：534。
6. 3-甲基-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-2,3,4,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(1H)-酮(化合物64和65)的合成
甲基5-溴-2-甲基烟酸盐(1502)的制备
在0℃，向5-溴-2-甲基烟酸1501(20g，92.4mmol)在MeOH(300mL)中的溶液中添加SOCl2(66mL，924mmol)。将所得混合物在80℃搅拌16h。冷却至室温后，真空浓缩混合物。添加水(100mL)，并用EtOAc(3×150mL)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空浓缩以作为无色的油获得甲基5-溴-2-甲基烟酸盐1502(17.2g，90％纯度，73％得率)。
C8H8BrNO2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 229.98，测量值：230。
甲基5-溴-2-(二溴甲基)烟酸盐(1503)的制备
在室温下，向甲基5-溴-2-甲基烟酸盐1502(15g，65.1mmol)在CCl4(350mL)中的溶液中添加NBS(46.4g，260.4mmol)和偶氮异丁腈(2.1g，13.0mmol)。将反应混合物在85℃搅拌30h。冷却至室温后，添加水(400mL)并用EtOAc(3×350mL)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空浓缩并通过快速色谱法纯化(硅胶，用PE/EtOAc＝100:0至10:90洗脱)以作为白色固体获得甲基5-溴-2-(二溴甲基)烟酸盐1503(12g，85％纯度，41％得率)。
C8H6Br3NO2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 385.80，测量值：386。
3-溴吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮(1504)的制备
在室温下，向甲基5-溴-2-(二溴甲基)烟酸盐1503(10g，25.8mmol)在AcOH(150mL)中的溶液中添加NH2NH2.H2O(6.46g，129mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌10h。冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过快速色谱法纯化(硅胶，用PE/EtOAc＝100:0至20:80洗脱)残余物以作为白色固体获得3-溴吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮1504(5g，80％纯度，69％得率)。
C7H4BrN3O的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 225.96，测量值：226。
3-甲基吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮(1505)的制备
在室温下，向3-溴吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮1504(4.8g，21.2mmol)在二噁烷-H2O(60mL，v/v＝3:1)中的溶液中添加K3PO4(27g，127.2mmol)、甲基硼酸(5.08g，84.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.56g，2.12mmol)。将所得混合物脱气5min，将混合物在100℃搅拌18h。冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过快速色谱法纯化(硅胶，用PE/EtOAc＝100:0至0:100洗脱)残余物以作为白色固体获得3-甲基吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮1505(2.4g，85％纯度，59％得率)。
C8H7N3O的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 162.07，测量值：162。
3-甲基-2,3,4,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(1H)-酮(1506)的制备
在室温下，向3-甲基吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮1505(1.2g，7.4mmol)在TFA(100mL)中的溶液中添加PtO2(170mg，0.74mmol)。将所得混合物在室温下，在H2气氛下搅拌18h。冷却至室温后，真空浓缩混合物以作为白色固体获得作为TFA盐的粗的3-甲基-2,3,4,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(1H)-酮1506(1.2g，80％纯度，67％得率)。
C8H11N3O的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 166.10，测量值：166。
6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2,3,4,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(1H)-酮(1507) 的制备
向作为TFA盐的3-甲基-2,3,4,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(1H)-酮(1506)(2.1g，0.0075mol)在DMSO(80mL)中的溶液中添加PMBCl(2.35g，0.015mol)和Cs2CO3(9.77g，0.03mol)。将反应混合物在50℃下搅拌18h。用水使反应溶液淬灭并用EtOAc(3×100mL)萃取。减压浓缩有机相。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝90:10至80:20洗脱)残余物以作为白色固体获得6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2,3,4,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(1H)-酮1507(0.5g，95％纯度，22％得率)。
C16H19N3O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 286.15，测量值：286。
乙基2-(6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代-3,4,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-1 (2H)-基)乙酸酯(1508)的制备
在0℃，向6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2,3,4,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(1H)-酮1507(500mg，1.75mmol)在DMF(40mL)中的溶液中添加在DMF(10mL)中的t-BuOK(590mg，5.26mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10min。然后，在0℃添加在DMF(25mL)中的2-溴乙酸乙酯(878mg，5.25mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min，然后加热至室温并在室温下搅拌1h。用水使反应溶液淬灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。减压浓缩有机相。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝90:10至0:100洗脱)残余物以作为黄色的油获得乙基2-(6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧-3,4,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-1(2H)-基)乙酸酯1508(560mg，90％纯度，77％得率)。
C20H25N3O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 372.18，测量值：372。
1-(2-羟乙基)-6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2,3,4,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5 (1H)-酮(1509)的制备
在0℃，向乙基2-(6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代-3,4,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-1(2H)-基)乙酸酯1508(500mg，1.34mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加LiAlH4(102mg，2.69mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min。用水使反应溶液淬灭并过滤。用EtOAc(3×20mL)萃取过滤的液体。减压浓缩有机相。通过硅胶柱纯化(用DCM/MeOH＝100:0至95:5洗脱)残余物以作为白色固体获得1-(2-羟乙基)-6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2,3,4,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(1H)-酮1509(250mg，95％纯度，53％得率)。
C18H23N3O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 330.17，测量值：330。
(E)-6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2- 基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-2,3,4,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(1H)-酮 (1510)的制备
在室温下，向1-(2-羟乙基)-6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2,3,4,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(1H)-酮1509(140mg，0.42mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-炔-1-酮(133mg，0.47mmol)和P(n-Bu)3(43mg，0.21mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3h。将反应溶液减压浓缩。通过制备-TLC纯化(用DCM/MeOH＝95:5洗脱)残余物以作为白色固体获得(E)-6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-2,3,4,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(1H)-酮1510(310mg，60％纯度，71％得率)。
C30H34F3N7O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 614.26，测量值：614.35。
6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌 嗪-1-基)丙氧基)乙基)-2,3,4,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(1H)-酮(1511)的制备
在室温下，向(E)-6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-2,3,4,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(1H)-酮1510(310mg，0.50mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(32mg，0.30mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18h。过滤反应溶液并减压浓缩以作为黄色的油获得6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-2,3,4,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(1H)-酮1511(200mg，80％纯度，50％得率)。
C30H36F3N7O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 616.28，测量值：616。
3-甲基-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙 基)-2,3,4,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(1H)-酮(64和65的混合物)的制备
将6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-2,3,4,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(1H)-酮1511(200mg，0.32mmol)在TFA(20mL)中的溶液在100℃搅拌过夜。减压除去溶剂。然后，用水使反应淬灭并用1M NaOH水溶液将pH调整至7～8。通过C18柱纯化(Agela 40g，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：50-95)水相以作为白色固体提供3-甲基-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-2,3,4,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(1H)-酮(64+65的混合物)(40mg，97％纯度，24％得率)。
C22H28F3N7O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 496.22，测量值：496。
3-甲基-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙 基)-2,3,4,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(1H)-酮(64和65)的手性拆分
通过SFC分离(柱：Daicel CHIRALPAK OJ-H 250mm×20mm I.D.,5μmm；流动相：CO2/MeOH[0.2％(NH3)]＝70/30)化合物64+65并减压浓缩以提供作为64的第一馏分(20.5mg，99％纯度，ee％：100，白色固体)和作为65的第二馏分(16.1mg，100％纯度，ee％：99，白色固体)
尽管获得了两个馏分，但是不可能根据该信息为每个对映异构体分配绝对立体化学。
化合物64
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.02(s,1H),8.73(d,J＝0.8Hz,2H),7.72(s,1H),3.87-3.76(m,4H),3.65(t,J＝6.4Hz,2H),3.61-3.44(m,8H),3.26-3.22(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.57(t,J＝6.4Hz,2H),2.54-2.52(m,1H),1.90-1.79(m,2H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H).
C22H28F3N7O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 496.22，测量值：496。
化合物65
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.02(s,1H),8.73(d,J＝0.8Hz,2H),7.72(s,1H),3.87-3.76(m,4H),3.66(t,J＝6.4Hz,2H),3.60-3.45(m,8H),3.27-3.21(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.57(t,J＝6.6Hz,2H),2.54-2.51(m,1H),1.91-1.77(m,2H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H).
C22H28F3N7O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 496.22，测量值：496。
7. 5-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物72和73)的合成
5-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)酞 嗪-1(2H)-酮(72和73的混合物)的制备
在室温下，向3-(2-(1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)丙氧基)丙酸1601(150mg，0.543mmol)在DCM(15mL)中的溶液中依次添加2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(220mg，0.814mmol)、DIPEA(351mg，2.715mmol)、T3P(50％在EtOAc中，518mg，0.814mmol)。将混合物在室温下保持搅拌1h。用水稀释所得混合物并用DCM(30mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。通过C18柱纯化(Agela 40g，流动相：ACN-H2O(0.1％ FA)，梯度：40-60)残余物以作为白色固体提供5-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(72和73的混合物)(80mg，99％纯度，30％得率)。
C23H25F3N6O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 491.20，测量值：491。
5-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)酞 嗪-1(2H)-酮(72和73)的手性拆分
通过SFC分离(柱：Daicel CHIRALPAK AS-H 250mm×20mm I.D.，5μmm；流动相：CO2/MeOH[0.1％(NH3)]＝70/30)化合物72+73并减压浓缩以提供作为72的第一馏分(34.9mg，100％纯度，ee％：100，白色固体)和作为73的第二馏分(37.2mg，99％纯度，ee％：100，白色固体)
化合物72
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.64(s,1H),8.72(d,J＝0.8Hz,2H),8.58(s,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.87-7.82(m,1H),7.80-7.75(m,1H),3.84-3.61(m,9H),3.52-3.44(m,4H),2.56-2.53(m,2H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H).
C23H25F3N6O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 491.20，测量值：491。
化合物73
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.64(s,1H),8.72(d,J＝0.7Hz,2H),8.58(s,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.88-7.83(m,1H),7.80-7.75(m,1H),3.83-3.61(m,9H),3.51-3.43(m,4H),2.56-2.52(m,2H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H).
C23H25F3N6O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 491.20，测量值：491。
8. 3-甲基-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(化合物74)的合成
乙基1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯(1702)的制备
在0℃，向NaH(60％在油中，3.2g，80.0mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中一次性添加乙基2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯1701(2g，11.8mmol)。在0℃搅拌15min后，滴加2-溴乙酸乙酯(10.1g，60.9mmol)并将反应加热至室温并搅拌16h。用饱和的NH4Cl水溶液使反应淬灭并用EtOAc(50mL×4)萃取。用盐水(30mL)清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至95:5洗脱)残余物以作为黄白色固体提供乙基1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯1702(2.63g，98％纯度，72％得率)。
C13H19NO4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 254.13，测量值：254.10。
乙基1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯(1703)的 制备
将乙基1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯1702(2.63g，10.38mmol)在搅拌下溶于THF(120mL)，随后添加AcOH(120mL)和H2O(120mL)的溶液。在0℃均匀搅拌混合物并一次性加入CAN(33.66g，61.54mol)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物倒入冰-水(120mL)并搅拌另外30min。用EtOAc(20mL×3)萃取所得溶液。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至90:10洗脱)残余物以作为白色固体获得标题化合物乙基1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯1703(1.20g，98％纯度，46％得率)。
乙基2-(3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯(1704) 的制备
向乙基1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯1703(1.20g，4.47mmol)在AcOH(5mL)中的溶液中一次性添加H2NNH2·H2O(80％wt，0.46g，6.73mmol)。将反应混合物边搅拌边在100℃下加热1h。通过减压蒸发(55℃)除去大部分溶剂。用EtOAc(20mL×3)萃取所得溶液。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至50:50洗脱)残余物以作为白色固体获得标题化合物乙基2-(3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1704(603mg，97％纯度，47％得率)。
C11H13N3O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 236.10，测量值：236。
乙基2-(3-甲基-4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H- 吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯(1705)的制备
在室温下，向乙基2-(3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1704(603mg，2.58mmol)和DIPEA(1664mg，12.8mmol)在DMF(42mL)中的溶液中一次性加入SEMCl(2127mg，12.8mmol)。添加完成后，将反应溶液在80℃加热1h。将所得反应溶液倒入冷水，然后用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至60:40洗脱)残余物以作为白色固体提供乙基2-(3-甲基-4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1705(565mg，98％纯度，82％得率)。
C17H27N3O4Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 366.18，测量值：366.15。
1-(2-羟乙基)-3-甲基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡 咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(1706)的制备
在N2气氛下，向LiAlH4(55mg，1.449mmol)在THF(5mL)中的混悬液中滴加在THF(5mL)中的乙基2-(3-甲基-4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1705(350mg，0.956mmol)，其中将温度保持在0～5℃。将反应混合物在该温度搅拌另外1h。在依次滴加水(0.1mL)和13％的NaOH水溶液(0.2mL)后，将混合物搅拌另外30min。通过硅藻土过滤所得混合物并用DCM彻底清洗滤饼。将滤液减压浓缩至干燥。通过快速色谱法纯化(用DCM/MeOH＝100:0至90:10洗脱)残余物以作为黄色的油获得1-(2-羟乙基)-3-甲基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮1706(280mg，98％纯度，75％得率)。
C15H25N3O3Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 324.17，测量值：324.15。
(E)-3-甲基-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1- 烯-1-基)氧基)乙基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3- d]哒嗪-4-酮(1707)的制备
将含有1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-炔-1-酮(80mg，0.282mmol)、1-(2-羟乙基)-3-甲基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮1706(90mg，0.279mmol)和P(n-Bu)3(49mg，0.241mmol)在DCM(9mL)中的混合物的圆底烧瓶置于加热至25℃的油浴中并在25℃搅拌18h。将所得反应溶液倒入冷水，然后用DCM(100mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用DCM/MeOH＝100:0至90:10洗脱)残余物以作为黄色固体提供(E)-3-甲基-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮1707(172mg，98％纯度，79％得率)。
C27H36F3N7O4Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 608.26，测量值：608.25。
3-甲基-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙 基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮 (1708)的制备
将化合物(E)-3-甲基-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮1707(152mg，0.250mmol)和Pd/C(31mg)在MeOH(20mL)中的混合物在1atm，在室温下搅拌6小时。通过硅藻土过滤所得混合物。将滤液减压浓缩至干燥。通过快速色谱法纯化(用DCM/MeOH＝100:0至98:2洗脱)残余物以作为黄色固体提供3-甲基-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮1708(120mg，98％纯度，78％得率)。
C27H38F3N7O4Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 610.27，测量值：610.30。
3-甲基-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙 基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(化合物74)的制备
将含有3-甲基-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-5((2(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮1708(120-mg，0.197mmol)和HCl-二噁烷(4M，10mL)的混合物的圆底烧瓶在室温下搅拌2h。减压浓缩所得混合物至干燥。通过C18柱纯化(Agela 40g，流动相：ACN-H2O(0.1％ FA)，梯度：30-70)残余物以作为白色固体提供3-甲基-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮74(40mg，99％纯度，40％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.04(s,1H),8.73(d,J＝0.8Hz,2H),8.24(s,1H),7.14(d,J＝0.8Hz,1H),4.29(t,J＝5.0Hz,2H),3.84-3.74(m,4H),3.69(t,J＝5.0Hz,2H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),3.56-3.46(m,4H),2.56-2.51(m,2H),2.30(s,3H).
C21H24F3N7O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 480.19，测量值：480.25。
9. 1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(化合物131)的合成
乙基1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯(1802)的制备
在0℃，向乙基2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯1801(10g，0.065mol)在THF(100mL)中的溶液中添加2-溴乙酸乙酯(16.3g，0.097mol)、NaH(60％在油中，3.9g，0.097mol)。添加完成后，将反应溶液加热至室温并在室温下保持搅拌另外16h。加入水淬灭反应。用EtOAc(50mL×4)萃取所得溶液。用盐水清洗合并的有机相，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至50:50洗脱)残余物以作为黄色固体提供乙基1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯1802(14g，90％纯度，80％得率)。
C12H17NO4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 240.12，测量值：240。
乙基1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸酯(1803)的制备
在室温下，向乙基1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯1802(10g，0.041mol)在THF:CH3COOH:H2O(1:1:1，150mL)中的搅拌溶液中添加CAN(91.6g，0.167mol)。将反应混合物在室温下搅拌6h。将反应混合物小心倒入冰浴-冷却的溶液中，然后用EtOAc(2×500mL)萃取。用NaHCO3溶液(500mL)清洗合并的萃取物。用硫酸钠干燥有机层并减压浓缩以提供粗产物。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝99:1至50:50洗脱)粗产物以作为黄色的油提供乙基1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸酯1803(6g，90％纯度，50％得率)。
C12H15NO5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 254.10，测量值：254。
乙基4-溴-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸酯(1804)的制 备
在室温下，向乙基1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸酯1803(3.0g，0.011mol)在MeCN(50mL)中的溶液中添加NBS(1.0g，0.005mmol)。将混合物在室温下保持搅拌1h。用水稀释所得混合物并用DCM(30mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至70:30洗脱)残余物以作为黄色的油提供乙基4-溴-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸酯1804(1g，90％纯度，22％得率)。
C12H14BrNO5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 332.01，测量值：332,334。
乙基2-(3-溴-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯(1805)的 制备
在室温下，向乙基4-溴-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸酯1804(1.2g，0.003mol)在AcOH(20mL)中的溶液中添加H2NNH2·H2O(80％wt，0.54g，0.010mol)。将混合物在80℃保持搅拌1h。减压浓缩所得浅棕色溶液以除去大部分AcOH。在0℃，用DCM(50mL)稀释残余物，然后用NaHCO3的饱和水溶液将pH调整至8。用DCM(10mL×3)萃取碱化溶液。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩以作为黄色固体提供乙基2-(3-溴-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1805(1.1g，90％纯度，91％得率)。
C10H10BrN3O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 299.99，测量值：300,302。
乙基2-(3-溴-4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡 咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯(1806)的制备
在室温下，向乙基2-(3-溴-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1805(2g，0.006mol)、DIPEA(2.6g，0.020mol)在DMF(30mL)中的溶液中添加SEMCl(2.2g，0.013mol)。然后，将反应混合物在80℃搅拌1h。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水，然后用EtOAc(50mL×4)萃取。用盐水溶液清洗合并的有机层三次，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至40:60洗脱)残余物以作为黄色的油提供乙基2-(3-溴-4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1806(2g，90％纯度，62％得率)。
C16H24BrN3O4Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 430.07，测量值：430,432。
乙基2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二 氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯(1807)的制备
在室温下，向乙基2-(3-溴-4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1806(300mg，0.69mmol)、CuI(131mg，0.69mmol)、HMPA(621mg，3.45mmol)在NMP(10mL)中的搅拌溶液中添加甲基2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(662mg，3.45mmol)。然后，将溶液在微波中在160℃搅拌1h。过滤所得反应溶液并直接通过快速二氧化硅色谱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至50:50洗脱)滤液以作为黄色的油提供乙基2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1807(150mg，30％纯度，12％得率)。
C17H24F3N3O4Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 420.15，测量值：420。
1-(2-羟乙基)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二 氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(1808)的制备
在室温下，向乙基2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1807(900mg，2.13mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中依次添加LiCl(362mg，8.54mmol)、NaBH4(323mg，8.54mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水使所得混合物淬灭并用DCM(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层并减压浓缩。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至50:50洗脱)残余物以作为无色的油获得1-(2-羟乙基)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮1808(150mg，90％纯度，16％得率)。
C15H22F3N3O3Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 378.14，测量值：378.15。
(E)-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基) 氧)乙基)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并 [2,3-d]哒嗪-4-酮(1809)的制备
在室温下，向1-(2-羟乙基)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮1808(100mg，0.26mmol)、1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-炔-1-酮(112mg，0.39mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加P(n-Bu)3(5mg，0.026mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水使所得混合物淬灭并用DCM(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层并减压浓缩。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至0:100洗脱)残余物以作为无色的油获得(E)-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮1809(180mg，90％纯度，92％得率)。
C27H33F6N7O4Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 662.23，测量值：662.25。
1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-3-(三 氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮 (1810)的制备
将(E)-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧)乙基)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮1809(150mg，0.22mmol)和Pd/C(30mg)在MeOH/DCM(15mL，2:1)中的溶液在室温下，H2气氛下搅拌1h。通过硅藻土过滤所得溶液并用DCM(5mL×4)清洗滤饼。减压浓缩滤液以作为无色的油提供1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮1810(140mg，90％纯度，83％得率)。
C27H35F6N7O4Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 664.24，测量值：664.25。
1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-3-(三 氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(化合物131)的制备
将1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮1810(100mg，0.15mmol)在HCl-二噁烷(4M，40mL)中的溶液在室温下搅拌16h。在0℃，通过NaHCO3的饱和水溶液使所得反应溶液碱化(pH 8)，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过C18柱纯化(Agela 40g，流动相：ACN-H2O(0.1％ FA)，梯度：30-60)粗产物以作为白色固体提供1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮131(21.5mg，98％纯度，23％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.56(s,1H),8.73(s,2H),8.43(s,1H),8.01(s,1H),4.44(t,J＝4.4Hz,2H),3.82-3.71(m,6H),3.66(t,J＝6.0Hz,2H),3.55-3.45(m,4H),2.54-2.52(m,2H).
C21H21F6N7O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 534.16，测量值：534。
10. 1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(化合物153)的合成
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4,5-二氯-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(1902)的制备
在室温下，向4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮1901(8g，48.5mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加PMBCl(19g，121.3mmol)和DIPEA(31.4g，242.5mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌6h。冷却至室温后，添加水(400mL)并用EtOAc(3×150mL)萃取混合物。干燥合并的有机层(Na2SO4)，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，用PE/EtOAc＝100:0至80:20洗脱)残余物以作为白色固体获得4,5-二氯-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮1902(8g，90％纯度，52％得率)。
C12H10Cl2N2O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 285.02，测量值：285。
4-氯-5-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(1903)的制备
在室温下，向4,5-二氯-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮1902(8g，28.1mmol)在EtOH(100mL)和H2O(50mL)中的溶液中添加二甲胺在MeOH中的溶液(2M，70.5mL)。将反应混合物在50℃下搅拌4h。冷却至室温后，真空浓缩混合物。添加水(100mL)，并用EtOAc(3×150mL)萃取混合物。干燥合并的有机层(Na2SO4)，真空浓缩并通过快速色谱法纯化(硅胶，用PE/EtOAc＝100:0至20:80洗脱)以作为白色固体获得4-氯-5-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮1903(8g，85％纯度，82％得率)。
C14H16ClN3O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 294.1，测量值：294。
5-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-乙烯基哒嗪-3(2H)-酮(1904)的制备
在室温下，向4-氯-5-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮1903(8g，27.2mmol)在ACN(100mL)中的溶液中添加三丁基(乙烯基)锡烷(17.3g，54.4mmol)和Pd(AMPHOS)Cl2(1.93g，2.72mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌10h。冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过快速色谱法纯化(硅胶，用PE/EtOAc＝100:0至10:90洗脱)残余物以作为白色固体获得5-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-乙烯基哒嗪-3(2H)-酮1904(6g，90％纯度，69％得率)。
C16H19N3O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 286.16，测量值：286。
5-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲醛(1905)的制 备
在室温下，向5-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-乙烯基哒嗪-3(2H)-酮1904(3g，0.01mol)在MeOH/H2O(2:1，30mL)中的溶液中添加K2OsO4·2H2O(0.39g，0.001mol)、NaIO4(8.9g，0.04mol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水使所得混合物淬灭并用DCM(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层并减压浓缩。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至50:50洗脱)残余物以作为黄色的油提供5-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲醛1905(1.8g，90％纯度，53％得率)。
C15H17N3O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 288.13，测量值：288.10。
5-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)哒嗪-3(2H)-酮 (1906)的制备
在室温下，向5-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲醛1905(1.8g，0.006mol)、三甲基(三氟甲基)硅烷(0.9g，0.006mol)在THF(20mL)中的溶液中添加TBAF在THF中的溶液(1M，0.6mL)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水使所得混合物淬灭并用DCM(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层并减压浓缩。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至30:70洗脱)残余物以作为黄色的油获得5-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)哒嗪-3(2H)-酮1906(1.6g，90％纯度，63％得率)。
C16H18F3N3O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 358.13，测量值：358.10。
5-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(2,2,2-三氟乙酰基)哒嗪-3(2H)-酮 (1907)的制备
在室温下，向5-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)哒嗪-3(2H)-酮1906(1.6g，0.004mol)在DCM(30mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(3.8g，0.009mol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水使所得混合物淬灭并用DCM(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层并减压浓缩。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至50:50洗脱)残余物以作为黄色的油获得5-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(2,2,2-三氟乙酰基)哒嗪-3(2H)-酮1907(1.5g，90％纯度，84％得率)。
C16H16F3N3O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 356.11，测量值：356.10。
5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮 (1908)的制备
在室温下，向5-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(2,2,2-三氟乙酰基)哒嗪-3(2H)-酮1907(1.6g，0.004mol)在EtOH(30mL)中的溶液中添加H2NNH2·H2O(80％wt，1.0g，0.020mol)。将反应混合物在80℃下搅拌3h。减压浓缩所得浅棕色溶液以除去大部分EtOH以获得粗产物。通过C18柱纯化(Agela 40g，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：30-60)粗产物以作为白色固体提供5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮1908(0.9g，90％纯度，55％得率)。
C14H11F3N4O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 325.08，测量值：325.05。
乙基2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d] 哒嗪-1-基)乙酸酯(1909)的制备
在0℃，向5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮1908(200mg，0.61mmol)、2-溴乙酸乙酯(308mg，1.84mmol)的溶液中添加t-BuOK(206mg，1.84mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水使反应溶液淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取。浓缩有机相并通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至50:50洗脱)以作为黄色的油获得乙基2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1909(200mg，90％纯度，71％得率)。
C18H17F3N4O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 411.12，测量值：411.10。
1-(2-羟乙基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d] 哒嗪-4-酮(1910)的制备
在室温下，向乙基2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯1909(200mg，0.48mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加LiCl(82mg，1.94mmol)、NaBH4(73mg，1.94mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水使所得混合物淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层并减压浓缩。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至50:50洗脱)残余物以作为黄色的油获得1-(2-羟乙基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮1910(140mg，90％纯度，70％得率)。
C16H15F3N4O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 369.11，测量值：369.05。
(E)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪- 1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮 (1911)的制备
在室温下，向1-(2-羟乙基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮1910(140mg，0.37mmol)、1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-炔-1-酮(108mg，0.37mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加P(n-Bu)3(15mg，0.075mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水使所得混合物淬灭并用DCM(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层并减压浓缩。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至0:100洗脱)残余物以作为黄色的油获得(E)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮1911(200mg，90％纯度，72％得率)。
C28H26F6N8O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 653.20，测量值：653。
5-(4-甲氧基苄基)-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基) 丙氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(1912)的制备
将(E)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮1911(150mg，0.22mmol)和Pd/C(30mg)在MeOH/DCM(15mL，2:1)中的溶液在室温下，在H2气氛下搅拌1h。通过硅藻土过滤所得溶液并用DCM(5mL×4)清洗滤饼。减压浓缩滤液以作为黄色的油提供5-(4-甲氧基苄基)-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮1912(140mg，90％纯度，83％得率)。
C28H28F6N8O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 655.21，测量值：655。
1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-3-(三 氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(化合物153)的制备
在室温下，向5-(4-甲氧基苄基)-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮1912(140mg，0.21mmol)在TFA(10mL)中的溶液中添加TfOH(64mg，0.42mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。在0℃，用DCM(50mL)稀释所得混合物，然后用NaHCO3的饱和水溶液将pH调整至8。用DCM(10mL×3)萃取碱化溶液。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过C18柱纯化(Agela 40g，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：30-60)粗产物以作为白色固体提供1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮153(47mg，99％纯度，40％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.85(s,1H),8.73(s,2H),8.58(s,1H),4.70(t,J＝4.8Hz,2H),3.82(t,J＝5.0Hz,2H),3.79-3.73(m,4H),3.63(t,J＝6.2Hz,2H),3.50-3.43(m,4H),2.49-2.46(m,2H).
C20H20F6N8O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 535.16，测量值：535.20。
11. 7-氯-5-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物80)的合成
5-烯丙基-7-氯-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(2002)的 制备
在室温下，在N2下，向5-溴-7-氯-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮2001(400mg，1.02mmol)在ACN(10mL)中的溶液中添加烯丙基三丁基锡烷(339mg，1.02mmol)和Pd(AMPHOS)Cl2(73mg，0.10mmol)。将反应混合物在密封管中在100℃搅拌1h。减压浓缩该反应混合物。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝80:20至70:30洗脱)残余物以作为无色的油获得5-烯丙基-7-氯-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮2002(300mg，90％纯度，75％得率)。
C17H23ClN2O2Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 351.12，测量值：351.15。
2-(7-氯-1-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢酞嗪-5-基) 乙醛(2003)的制备
在0℃，向5-烯丙基-7-氯-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮2002(1.0g，2.8mmol)在MeOH/H2O(3:1，40mL)中的溶液中依次添加K2OsO4·2H2O(100mg，0.28mmol)和NaIO4(2.4g，11.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水使所得混合物淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层并减压浓缩以作为黄色的油提供粗的2-(7-氯-1-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙醛2003(500mg，80％纯度，39％得率)。
C16H21ClN2O3Si的LCMS(ESI)计算值：[M-27]+m/z 325.10，测量值：325。
7-氯-5-(2-羟乙基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮 (2004)的制备
在室温下，向2-(7-氯-1-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙醛2003(500mg，1.41mmol)在甲醇中的溶液中分部分添加NaBH4(160mg，4.24mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水使所得混合物淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层并减压浓缩。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至60:40洗脱)残余物以作为白色固体获得7-氯-5-(2-羟乙基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮2004(413mg，90％纯度，74％得率)。
C16H23ClN2O3Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 355.12，测量值：355。
乙基(E)-3-(2-(7-氯-1-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢 酞嗪-5-基)乙氧基)丙烯酸酯(2005)的制备
在室温下，向7-氯-5-(2-羟乙基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮2004(410mg，1.16mmol)和丙炔酸乙酯(114mg，1.16mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加P(n-Bu)3(117mg，0.58mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水使所得混合物淬灭并用DCM(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层并减压浓缩。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至60:40洗脱)残余物以作为白色固体获得乙基(E)-3-(2-(7-氯-1-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丙烯酸酯2005(262mg，90％纯度，45％得率)。
C21H29ClN2O5Si的LCMS(ESI)计算值：[M+Na]+m/z 475.15，测量值：475。
乙基3-(2-(7-氯-1-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢酞 嗪-5-基)乙氧基)丙酸酯(2006)的制备
在室温下，向乙基(E)-3-(2-(7-氯-1-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丙烯酸酯2005(240mg，0.53mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加RhCl(PPh3)3(25mg)。在H2气氛下，在50℃下搅拌反应混合物2h。将反应溶液减压浓缩。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至50:50洗脱)残余物以作为无色的油获得乙基3-(2-(7-氯-1-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丙酸酯2006(250mg，90％纯度，93％得率)。
C21H31ClN2O5Si的LCMS(ESI)计算值：[M+Na]+m/z 477.17，测量值：477。
乙基3-(2-(7-氯-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丙酸酯(2007)的制备
将乙基3-(2-(7-氯-1-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丙酸酯2006(350mg，0.77mmol)在HCl-二噁烷(4M，20mL)中的溶液在室温下搅拌16h。减压浓缩混合物以作为无色的油获得粗的乙基3-(2-(7-氯-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丙酸酯2007(152mg，90％纯度，55％得率)。
C15H17ClN2O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 325.09，测量值：325。
3-(2-(7-氯-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丙酸(2008)的制备
向乙基3-(2-(7-氯-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丙酸酯2007(150mg，0.46mmol)在THF/H2O(15mL，1:1)中的溶液中添加LiOH(58mg，0.14mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。减压除去THF并用1M HCl水溶液将水相酸化至pH＝4～5。通过过滤收集所得固体并真空干燥以作为白色固体获得3-(2-(7-氯-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丙酸2008(58mg，95％纯度，40％得率)。
C13H13ClN2O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 297.06，测量值：297。
7-氯-5-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物80)的制备
在室温下，向3-(2-(7-氯-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丙酸2008(29mg，0.10mmol)、2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(25mg，0.11mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加DIPEA(51mg，0.39mmol)、T3P(50％wt在EtOAc中，124mg，0.20mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水(20mL)使反应溶液淬灭，并用DCM(20mL×3)萃取。浓缩有机相并通过预HPLC纯化(柱：Gemini 5um C18 150×21.2mm，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：40-95)以作为白色固体获得7-氯-5-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮80(19.3mg，99％纯度，38％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.82(s,1H),8.73(d,J＝0.8Hz,2H),8.51(s,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),3.81-3.74(m,4H),3.73-3.63(m,4H),3.54-3.48(m,4H),3.25(t,J＝6.2Hz,2H),2.56(t,J＝6.4Hz,2H).
C22H22ClF3N6O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 511.14，测量值：511。
12. 5-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物98)的合成
叔丁基4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(2102)的制备
向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶2101(500mg，2.739mmol)在DMSO(10mL)中的搅拌混合物中添加叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(513mg，2.739mmol)和碳酸钾(946mg，6.8475mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌5小时。通过TLC监测反应。反应完成后，将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(30mL)稀释。过滤反应并用NaHCO3的饱和溶液(2×10mL)清洗滤液。用Na2SO4干燥有机相，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至85:15洗脱)残余物以作为白色固体提供叔丁基4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯2102(600mg，90％纯度，59％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.42(s,1H),7.82(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),6.95(d,J＝9.1Hz,1H),3.63(dd,J＝6.3,4.3Hz,4H),3.49-3.36(m,4H),1.42(s,9H).
1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪(2103)的制备
将叔丁基4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯2102(300mg，0.9mmol)的混合物加入至4M HCl/二噁烷(10mL)，将混合物在20℃搅拌5小时。通过LCMS监测反应。反应完成之后，减压浓缩该反应混合物以作为白色固体提供1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪2103(210mg，90％纯度，78％得率)。粗混合物直接用于下一步而未进一步纯化。
C10H12F3N3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 232.10，测量值：232。
5-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)酞嗪-1 (2H)-酮化合物98)的制备
向1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪2103(60mg，0.2233mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加3-[2-(1-氧代-2H-酞嗪-5-基)乙氧基]丙酸2104(59mg，0.2233mmol)、T3P(107mg，0.3349mmol)和DIPEA(87mg，0.6699mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。反应完成之后，用水稀释所得混合物并用DCM(30mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。通过预HPLC纯化(柱：Gemini 5um C18 150*21.2mm，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：20-95)残余物以作为白色固体获得5-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮98(51.8mg，95％纯度，46％得率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ12.66(s,1H),8.51(s,1H),8.43(s,1H),8.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.89-7.62(m,3H),6.94(d,J＝9.1Hz,1H),3.68(m,4H),3.61(m,4H),3.53(s,4H),3.24(t,J＝5.9Hz,2H),2.57(t,J＝6.3Hz,2H).
C23H24F3N5O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 476.18，测量值：476。
13. 7-氯-5-(1-(4-氧代-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物174和175)的制备
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7-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮(2203)的制备
在室温下，向5-溴-7-氯-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮2201(620mg，1.63mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中依次添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷2202(141mg，1.63mmol)、CuI(31mg，0.16mmol)和Pd(PPh3)4(189mg，0.16mmol)。将反应混合物在100℃，在N2气氛下搅拌1h。将反应混合物倒入冷水，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至70:30洗脱)残余物以作为黄色固体获得7-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮2203(410mg，90％纯度，61％得率)。
C20H19ClN2O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 371.11，测量值：371.15
5-乙酰基-7-氯-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮(2204)的制备
在室温下，将7-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮2203(400mg，1.08mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加至HCl-二噁烷(4M，5mL)。将反应溶液在室温下搅拌4h。减压蒸发所得反应混合物并通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝85:15至70:30洗脱)残余物以作为无色的油提供5-乙酰基-7-氯-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮2204(347mg，90％纯度，84％得率)。
C18H15ClN2O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 343.08，测量值：343.10
7-氯-5-(1-羟乙基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮(2205)的制备
在0℃，向5-乙酰基-7-氯-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮2204(340mg，0.99mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中分部分添加NaBH4(75mg，1.98mmol)。然后，将反应在0℃搅拌10min。将反应溶液倒入水(30mL)中并用EtOAc(30mL×3)萃取。用NH4Cl的饱和溶液清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝85:15至30:70洗脱)残余物以作为白色固体提供7-氯-5-(1-羟乙基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮2205(335mg，90％纯度，88％得率)。
C18H17ClN2O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 345.09，测量值：345.10
甲基(E)-4-(1-(7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丁-2-烯酸酯(2207)的制备
在室温下，向7-氯-5-(1-羟乙基)-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮2205(330mg，0.96mmol)在正己烷(15mL)中的溶液中添加Ag2O(887mg，3.83mmol)，随后添加MgSO4(459mg，3.83mmol)。将反应混合物在80℃加热1h，然后向所述溶液添加Ag2O(887mg，3.83mmol)，随后添加甲基(E)-4-溴丁-2-烯酸酯2206(857mg，4.79mmol)。将所得溶液回流加热18h。将反应混合物倒入冷水，然后用EtOAc(50mL×4)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用EtOAc/PE，30％至50％洗脱)残余物以作为白色固体提供甲基(E)-4-(1-(7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丁-2-烯酸酯2207(85mg，90％纯度，18％得率)。
C23H23ClN2O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 443.13，测量值：443.10
甲基4-(1-(7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丁酸酯(2208)的制备
在室温下，向甲基(E)-4-(1-(7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丁-2-烯酸酯2207(95mg，0.21mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中添加RhCl(PPh3)3(10mg)。在H2气氛下，在50℃下搅拌反应混合物12h。反应完成后，减压浓缩该反应混合物。通过快速柱色谱在硅胶上纯化(用PE/EtOAc＝70/30至40/60洗脱)残余物以作为白色固体获得甲基4-(1-(7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丁酸酯2208(70mg，90％纯度，66％得率)。
C23H25ClN2O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 445.15，测量值：445.20
4-(1-(7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丁酸(2209)的制备
在室温下，向甲基4-(1-(7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丁酸酯2208(70mg，0.16mmol)在THF/H2O(3/1，5mL)中的溶液中添加LiOH(20mg，0.47mmol)。将混合物在室温搅拌4h。减压除去THF并用1M HCl水溶液将水相酸化至pH＝4～5。通过过滤收集沉淀物并真空干燥以作为白色固体获得4-(1-(7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丁酸2209(55mg，90％纯度，73％得率)。
C22H23ClN2O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 431.13，测量值：431.20
7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-5-(1-(4-氧代-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮(2210)的制备
在室温下，向4-(1-(7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丁酸2209(50mg，0.12mmol)、2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(47mg，0.17mmol)在DMF(10mL)中的溶液中依次添加DIPEA(60mg，0.46mmol)、HATU(87mg，0.23mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水(20mL)使反应溶液淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×3)清洗有机相。减压浓缩合并的有机层。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝90:10至40:60洗脱)残余物以作为白色固体获得7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-5-(1-(4-氧代-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮2210(70mg，90％纯度，84％得率)。
C31H32ClF3N6O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 645.21，测量值：645.35
7-氯-5-(1-(4-氧代-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮(174和175的混合物)的制备
在0℃，向7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-5-(1-(4-氧代-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮2210(70mg，0.09mmol)在TFA(2mL)中的溶液中添加TfOH(28mg，0.19mmol)。将反应溶液在室温下搅拌1h。在0℃，用NaHCO3水溶液将混合物调节至pH＝8-9，然后用EtOAc(50mL×3)萃取水层。减压浓缩合并的有机层。通过C18柱纯化(流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：10％-95％)残余物以作为白色固体提供7-氯-5-(1-(4-氧代-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮(174和175的混合物)。
7-氯-5-(1-(4-氧代-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮(174和175)的手性拆分
通过SFC分离(柱：Daicel CHIRALPAK AS-H 250mm×20mm I.D.，5μm；流动相：CO2/MeOH(0.1％ NH3)＝60/40)化合物174和175，并减压浓缩以作为174提供第一馏分(5.9mg，99％纯度，100％ee，白色固体)并作为175提供第二馏分(8.2mg，99％纯度，98％ee，白色固体)。
化合物174
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.90(s,1H),8.73(s,2H),8.67(s,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),5.13(q,J＝6.4Hz,1H),3.89-3.82(m,2H),3.79(t,J＝5.2Hz,2H),3.58-3.50(m,4H),3.48-3.41(m,1H),3.30-3.26(m,1H),2.46-2.35(m,2H),1.83-1.73(m,2H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H)。
C23H24ClF3N6O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 525.16，测量值：525.30。
化合物175
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.90(s,1H),8.73(s,2H),8.67(s,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),5.13(q,J＝6.4Hz,1H),3.89-3.82(m,2H),3.79(t,J＝5.2Hz,2H),3.58-3.50(m,4H),3.48-3.41(m,1H),3.30-3.26(m,1H),2.46-2.35(m,2H),1.83-1.73(m,2H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H)。
C23H24ClF3N6O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 525.16，测量值：525.30。
14.1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(化合物176和177)的合成
乙基2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙酸酯(2303)的制备
在0℃，向5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮1908(1g，0.0031mol)的溶液中添加t-BuOK(1.04g，0.0093mmol)和乙基2-溴丙酸酯2302(2.24g，0.0124mol)。在室温下搅拌反应混合物6h。用冷水使反应溶液淬灭，并用EtOAc(20mL×3)萃取。减压浓缩有机相并通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至50:50洗脱)以作为白色固体获得乙基2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙酸酯2303(1g，90％纯度，68％得率)。
C19H19F3N4O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 425.14，测量值：425.15。
1-(1-羟基丙-2-基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(2304)的制备
在室温下，向乙基2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙酸酯2303(1g，0.00235mol)在EtOH(30mL)中的溶液中添加LiCl(0.394g，0.0094mol)和NaBH4(0.355g，0.0094mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水使所得混合物淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层并减压浓缩。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至50:50洗脱)残余物以作为白色固体获得1-(1-羟基丙-2-基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮2304(0.8g，90％纯度，56％得率)。
C17H17F3N4O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 383.13，测量值：383.15。
(E)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(1-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(2305)的制备
在室温下，向1-(1-羟基丙-2-基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮2304(139mg，0.3626mmol)、1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-炔-1-酮(101mg，0.356mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加P(n-Bu)3(37mg，0.183mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水使所得混合物淬灭并用DCM(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层并减压浓缩。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至0:100洗脱)残余物以作为白色固体获得(E)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(1-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮2305(200mg，90％纯度，74％得率)。
C29H28F6N8O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 667.21，测量值：667.25。
5-(4-甲氧基苄基)-1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(2306)的制备
向(E)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(1-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮2305(200mg，0.300mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(20mg)。对混合物排气并回填氢气三次，然后充入氢气。将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后，通过硅藻土过滤混合物并真空浓缩以提供粗的5-(4-甲氧基苄基)-1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮2306(190mg，90％纯度，85％得率)，其直接在下一步中使用而未进一步纯化。
C29H30F6N8O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 669.23，测量值：669.25。
1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(176和177的混合物)的制备
在室温下，向5-(4-甲氧基苄基)-1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮2306(190mg，0.284mmol)在TFA(8mL)中的溶液中添加TfOH(0.3mL)。将反应溶液在室温下搅拌0.5h。在0℃，用NaHCO3的饱和水溶液将混合物调节至pH＝8-9。用EtOAc(50mL×3)萃取水层。减压浓缩合并的有机层。通过C18柱纯化(流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：10％-95％)残余物以作为白色固体提供1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(176和177的混合物)(90mg)。
1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(176和177)的手性拆分
通过SFC分离(柱：DAICEL AD-H 4.6mmI.D.*250mmL 5um；流动相CO2/MeOH(0.1％FA)＝65/35)化合物176和177并减压浓缩以作为176提供第一馏分(31.6mg，95％纯度，100％ee，白色固体)并且作为177提供第二馏分(27.5mg，100％纯度，100％ee，白色固体)。
化合物176
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.84(s,1H),8.73(s,2H),8.65(s,1H),5.23-5.10(m,1H),3.78-3.72(m,5H),3.71-3.63(m,2H),3.52(m,1H),3.49-3.40(m,4H),2.47-2.40(m,2H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H).
C21H22F6N8O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 549.17，测量值：549.25。
化合物177
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.84(s,1H),8.73(s,2H),8.65(s,1H),8.49(s,0.2H),5.23-5.10(m,1H),3.78-3.72(m,5H),3.71-3.63(m,2H),3.52(m,1H),3.49-3.40(m,4H),2.47-2.40(m,2H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H).
C21H22F6N8O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 549.17，测量值：549.30。
15. 1-乙基-3-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮(化合物203)的合成
1-(叔丁基)2-甲基吡咯烷-1,2-二羧化物(2402)的制备
在0℃，向(叔丁氧羰基)脯氨酸2401(74.0g，0.34mol)在DMF(444mL)中的溶液中添加K2CO3(165g，1.20mol)和MeI(97g，0.68mol)。在室温下将反应混合物搅拌18h。用水使反应溶液淬灭并用EtOAc(300mL×3)萃取。浓缩有机相并通过硅胶柱纯化以作为黄色的油获得1-(叔丁基)2-甲基吡咯烷-1,2-二羧化物2402(65g，90％纯度，74％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:4.23-4.09(m,1H),3.68-3.60(m,3H),3.38-3.31(m,2H),2.27-2.11(m,1H),1.88-1.74(m,3H),1.42-1.28(m,9H).
1-(叔丁基)2-甲基3-溴-1H-吡咯-1,2-二羧化物(2403)的制备
向1-(叔丁基)2-甲基吡咯烷-1,2-二羧化物2402(32.0g，0.139mol)在CCl4(8L)中的溶液中添加NBS(86.6g，0.486mol)。将反应混合物在85℃搅拌1h。过滤反应溶液并减压浓缩。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝90:10洗脱)残余物以作为黄色的油获得1-(叔丁基)2-甲基3-溴-1H-吡咯-1,2-二羧化物2403(22.8g，95％纯度，51％得率)。
C11H14BrNO4的LCMS(ESI)计算值：[M-55]+m/z 248.01，测量值：248.0
1-(叔丁基)2-甲基3-乙烯基-1H-吡咯-1,2-二羧化物(2405)的制备
在室温下，向1-(叔丁基)2-甲基3-溴-1H-吡咯-1,2-二羧化物2403(4.2g，0.014mol)在1,4-二噁烷/H2O＝5:1(182mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二杂氧戊硼烷2404(5.31g，0.035mol)、K2CO3(3.81g，0.028mol)和Pd(dppf)Cl2(1.01g，0.0014mol)。在N2下，将反应混合物在100℃搅拌3h。冷却至RT后，用水使反应溶液淬灭并用EtOAc(100mL×3)萃取。减压浓缩有机相。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝90:10至60:40洗脱)残余物以作为黄色固体获得1-(叔丁基)2-甲基3-乙烯基-1H-吡咯-1,2-二羧化物2405(1.96g，80％纯度，45％得率)。
C13H17NO4的LCMS(ESI)计算值：[M-55]+m/z 196.12，测量值：195.95。
1-(叔丁基)2-甲基3-甲酰基-1H-吡咯-1,2-二羧化物(2406)的制备
在0℃，向1-(叔丁基)2-甲基3-乙烯基-1H-吡咯-1,2-二羧化物2405(7.4g，0.03mol)在MeOH/H2O＝3:1(400mL)中的溶液中添加K2OsO4·2H2O(1.08g，0.003mol)和NaIO4(25.08g，0.12mol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水使反应溶液淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。减压浓缩有机相。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝90:10至0:100洗脱)残余物以作为黄色的油获得1-(叔丁基)2-甲基3-甲酰基-1H-吡咯-1,2-二羧化物2406(3.5g，95％纯度，44％得率)。
C12H15NO5的LCMS(ESI)计算值：[M-99]+m/z 154.10，测量值：154.15。
甲基3-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸酯(2407)的制备
在室温下，向1-(叔丁基)2-甲基3-甲酰基-1H-吡咯-1,2-二羧化物2406(4.3g，0.017mol)在DCM(100mL)中的溶液中添加ZnBr2(7.65g，0.034mol)。在N2下，在室温下将反应混合物搅拌18h。用水使反应溶液淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。减压浓缩有机相。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝90:10至60:40洗脱)残余物以作为黄色的油获得甲基3-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸酯2407(1.2g，90％纯度，24％得率)。
C7H7NO3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 154.04，测量值：154.10。
甲基4-溴-3-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸酯(2408)的制备
在0℃，向甲基3-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸酯2407(320mg，2.1mmol)在THF(12mL)中的溶液中分部分添加NBS(409mg，2.3mmol)。将反应在0℃搅拌2h。加入水淬灭反应。用EtOAc(50mL×3)萃取所得溶液。用盐水清洗合并的有机相，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至85:15洗脱)残余物以作为白色固体提供甲基4-溴-3-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸酯2408(260mg，90％纯度，48％得率)。
C7H6BrNO3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 231.95，测量值：232.00。
3-溴-6-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮(2410)的制备
在室温下，向甲基4-溴-3-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸酯2408(310mg，1.34mmol)在AcOH(2mL)中的溶液中添加(4-甲氧基苄基)盐酸肼2409(504mg，2.67mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌18h。用水使反应溶液淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。减压浓缩有机相。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝90:10至60:40洗脱)残余物以作为黄色固体获得3-溴-6-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮2410(125mg，90％纯度，25％得率)。
C14H12BrN3O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 334.01，测量值：334.10。
3-溴-1-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮(2411)的制备
在0℃，向3-溴-6-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮2410(445mg，1.33mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(60％，266mg，6.66mmol)。将反应混合物在0℃与N2一起搅拌10min。然后，添加碘乙烷(2076mg，13.00mmol)。在N2下，将反应混合物在70℃搅拌5h。冷却至RT后，用冰水使反应溶液淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。浓缩有机相并通过硅胶柱纯化以作为黄色的油获得3-溴-1-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮2411(410mg，1.02mmol，76％得率)。
C16H16BrN3O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 362.04，测量值：362.00。
3-烯丙基-1-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮(2413)的制备
在室温下，向3-溴-1-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮2411(300mg，0.83mmol)在ACN(15mL)中的溶液中添加烯丙基三丁基锡烷2412(822mg，2.48mmol)和Pd(AMPHOS)Cl2(117mg，0.17mmol)。将反应混合物在密封管中在100℃，在N2下搅拌3h。冷却至室温后，将所得反应混合物倒入冷的饱和NH4Cl水溶液并搅拌5min。然后，用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。用盐水(10mL×3)清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至55:45洗脱)残余物以作为黄色的油提供3-烯丙基-1-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮2413(300mg，70％纯度，78％得率)。
C19H21N3O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 324.16，测量值：324.20。
2-(1-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-3-基)乙醛(2414)的制备
在0℃，向3-烯丙基-1-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮2413(150mg，0.46mmol)在二噁烷/H2O＝3:1(10mL)中的溶液中添加NaIO4(397mg，1.85mmol)和K2OsO4·2H2O(17mg，0.046mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min。在室温下搅拌反应混合物2h。用水使反应溶液淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取。减压浓缩有机相以作为黄色的油提供2-(1-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-3-基)乙醛2414(100mg，70％纯度，45％得率)。
C18H19N3O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 326.14，测量值：326.15。
1-乙基-3-(2-羟乙基)-6-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮(2415)的制备
在0℃，向2-(1-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-3-基)乙醛2414(100mg，0.30mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加NaBH4(46mg，1.23mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h。用水使反应溶液淬灭并用EtOAc(10mL×3)萃取。减压浓缩有机相并通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至70:30洗脱)残余物以作为黄色的油提供1-乙基-3-(2-羟乙基)-6-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮2415(70mg，40％纯度，27％得率)。
C18H21N3O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 328.16，测量值：328.15。
(E)-1-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-3-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮(2416)的制备
在室温下，向1-乙基-3-(2-羟乙基)-6-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮2415(70mg，0.21mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-炔-1-酮(79mg，0.28mmol)和P(n-Bu)3(22mg，0.11mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水使反应溶液淬灭并用DCM(10mL×3)萃取。减压浓缩有机相并通过快速色谱法纯化(用DCM/MeOH＝100:0至95:5洗脱)残余物以作为黄色的油提供(E)-1-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-3-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮2416(70mg，50％纯度，26％得率)。
C30H32F3N7O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 612.25，测量值：612.20。
1-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮(2417)的制备
在室温下，向(E)-1-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-3-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧)乙基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮2416(70mg，0.057mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(24mg)。在室温下，在H2下搅拌反应混合物24h。过滤反应溶液并用MeOH(10mL×3)清洗。减压浓缩滤液并通过快速色谱法纯化(用DCM/MeOH＝100:0至95:5洗脱)残余物以作为黄色的油提供1-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮2417(30mg，70％纯度，29％得率)。
C30H34F3N7O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 614.26，测量值：614.20。
1-乙基-3-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮(203)的制备
在室温下，向1-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮2417(30mg，0.04mmol)在TFA(3mL)中的溶液中添加TfOH(30mg，0.20mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水使反应溶液淬灭并在0℃，用Na2CO3水溶液调节至pH 7～8。浓缩水相并在BiotageIsolera One(C18柱，用20％至50％的含有0.1％甲酸的MeCN/H2O洗脱)和预TLC(DCM/MeOH＝25:1)上纯化以作为黄色固体提供1-乙基-3-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮203(2.8mg，93％纯度，13％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.24(s,1H),8.73(s,2H),8.19(s,1H),7.37(s,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),3.80(d,J＝14.0Hz,4H),3.68(t,J＝6.6Hz,2H),3.61(t,J＝6.8Hz,2H),3.58-3.52(m,4H),2.85(t,J＝6.6Hz,2H),2.63(t,J＝6.4Hz,2H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H).
C22H26F3N7O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 494.20，测量值：494.25。
16.1-(2-(3-(4-(5-氟代苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(化合物215)的合成
叔丁基4-(5-氟代苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(2503)的制备
将叔丁基哌嗪-1-羧酸酯2502(5.54g，0.030mol)加入至5-氟代苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮2501(2.5g，0.015mol)在二甲苯(50mL)中的溶液中。将反应混合物在140℃搅拌2h，然后减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱纯化(用EtOAc/PE洗脱，0至37％)残余物以作为白色固体提供叔丁基4-(5-氟代苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯2503(4.42g，90％纯度，83％得率)。
C16H20FN3O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 322.16，测量值：322.20。
5-氟-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噁唑盐酸盐(2504)的制备
将HCl-二噁烷(4mol/L，50mL)加入至含有叔丁基4-(5-氟代苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸酯2503(4.42g，0.013mol)的圆底烧瓶。在室温下搅拌反应混合物20min，然后减压浓缩。将残余物与DCM(30mL)一起研磨。收集沉淀物并真空干燥以作为白色固体提供5-氟-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噁唑盐酸盐2504(3.41g，90％纯度，86％得率)。
C11H12FN3O的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 222.10，测量值：222.20。
1-(2-(3-(4-(5-氟代苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(2506)的制备
将DIPEA(147mg，1.135mmol)、5-氟-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噁唑盐酸盐2504(70mg，0.272mmol)和T3P(289mg，0.454mmol，50％在EtOAc中)加入至3-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)丙酸2505(100mg，0.227mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌30min，用水(20mL)清洗并用DCM(10mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱纯化(用EtOAc/PE洗脱，0至100％)残余物以作为无色的油提供1-(2-(3-(4-(5-氟代苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮2506(150mg，90％纯度，92％得率)。
C30H29F4N7O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 644.22，测量值：644.15。
1-(2-(3-(4-(5-氟代苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(化合物215)的制备
在室温下，将TfOH(0.2mL)加入至1-(2-(3-(4-(5-氟代苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮2506(140mg，0.217mmol)在TFA(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌10min。然后，通过在0℃下，逐渐添加饱和的NaHCO3溶液将所得混合物的pH调节至约8.0。用DCM(20mL×3)萃取所得混合物。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。在Biotage Isolera One(C18柱，用含有0.1％甲酸的30％至40％MeCN/H2O洗脱)上纯化残余物以作为白色固体提供1-(2-(3-(4-(5-氟代苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮215(54.7mg，99％纯度，47％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.87(s,1H),8.59(s,1H),8.46(s,0.2H),7.44-7.39(m,1H),7.15(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.87-6.81(m,1H),4.70(t,J＝4.8Hz,2H),3.82(t,J＝5.0Hz,2H),3.62(t,J＝6.2Hz,2H),3.58-3.54(m,2H),3.54-3.48(m,6H),2.49-2.47(m,2H).
C22H21F4N7O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 524.17，测量值：524.25。
17.5-(2,2,2-三氟-1-(4-氧代-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物221和222)的合成
2-(4-甲氧基苄基)-5-乙烯基酞嗪-1(2H)-酮(2602)的制备
将三丁基(乙烯基)锡烷(2.73g，0.0086mol)和Pd(AMPHOS)Cl2(0.15g，0.0002mol)加入至5-溴-2-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮2601(1.50g，0.0043mol)在MeCN(50mL)中的溶液中。将混合物回流加热1h。冷却至室温后，减压浓缩混合物并通过快速二氧化硅色谱纯化(用EtOAc/PE洗脱，0至15％)以作为浅黄色固体提供2-(4-甲氧基苄基)-5-乙烯基酞嗪-1(2H)-酮2602(1.01g，74％纯度，60％得率)。
C18H16N2O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 293.13，测量值：293.16
2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-甲醛(2603)的制备
在0℃，将K2OsO4·2H2O(0.13g，0.0003mol)加入至2-(4-甲氧基苄基)-5-乙烯基酞嗪-1(2H)-酮2602(1.0g，0.0034mol)在MeOH/H2O(3/1，120mL)中的溶液中。在0℃搅拌10min之后，向所述混合物添加NaIO4(2.91g，0.0136mol)，然后在室温下搅拌2h。过滤混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取滤液。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱纯化(用EtOAc/PE洗脱，0至56％)残余物以作为白色固体提供2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-甲醛2603(0.43g，90％纯度，38％得率)。
C17H14N2O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 295.11，测量值：295.13
2-(4-甲氧基苄基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)酞嗪-1(2H)-酮(2604)的制备
将TBAF(0.1mL，0.139mmol，1mol/L在THF中)和TMSCF3(297mg，2.090mmol)加入至2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-甲醛2603(410mg，1.393mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌30min，在0℃用HCl(1mol/L)酸化并用EtOAc(10mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱纯化(用EtOAc/PE洗脱，0至19％)残余物以作为白色固体提供2-(4-甲氧基苄基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)酞嗪-1(2H)-酮2604(300mg，90％纯度，53％得率)。
C18H15F3N2O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 365.11，测量值：365.00
甲基(E)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丁-2-烯酸酯(2606)的制备
将Ag2O(951mg，4.106mmol)和MgSO4(493mg，4.106mmol)加入至2-(4-甲氧基苄基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)酞嗪-1(2H)-酮2604(300mg，0.821mmol)在己烷(40mL)中的溶液中。将混合物回流加热1h，然后添加甲基(E)-4-溴丁-2-烯酸酯2605(294mg，1.642mmol)。将混合物回流加热16h。冷却至室温后，过滤混合物以除去Ag2O并减压浓缩滤液。通过快速二氧化硅色谱纯化(用EtOAc/PE洗脱，0至35％)残余物以作为浅黄色油提供甲基(E)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丁-2-烯酸酯2606(270mg，70％纯度，50％得率)。
C23H21F3N2O5的LCMS(ESI)计算值：[M+Na]+m/z 485.11，测量值：485.22
甲基4-(2,2,2-三氟-1-(2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丁酸酯(2607)的制备
在室温下，向甲基(E)-4-(2,2,2-三氟-1-(2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丁-2-烯酸酯2606(260mg，0.561mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，50mg)。用H2对混悬液脱气6次。在室温下，在H2气氛下将反应混合物搅拌3h。用硅藻土过滤所得反应混合物。减压浓缩滤液以作为黄色的油获得甲基4-(2,2,2-三氟-1-(2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丁酸酯2607(240mg，59％纯度，54％得率)。
C23H23F3N2O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 465.16，测量值：465.19
4-(2,2,2-三氟-1-(2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丁酸(2608)的制备
将LiOH(35mg，1.483mmol)加入至甲基4-(2,2,2-三氟-1-(2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丁酸酯2607(230mg，0.494mmol)在THF/H2O(3/1，16mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h，减压浓缩以除去THF，用HCl溶液(1mol/L)酸化并用DCM(10mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩以作为浅黄色油提供4-(2,2,2-三氟-1-(2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丁酸2608(240mg，60％纯度，64％得率)。
C22H21F3N2O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 451.15，测量值：451.15
2-(4-甲氧基苄基)-5-(2,2,2-三氟-1-(4-氧代-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮(2609)的制备
将DIPEA(329mg，2.547mmol)、2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(164mg，0.611mmol)和T3P(648mg，1.019mmol，50％在EtOAc中)加入至4-(2,2,2-三氟-1-(2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)乙氧基)丁酸2608(230mg，0.509mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌30min，用水(20mL)稀释并用DCM(20mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩以作为浅黄色油提供2-(4-甲氧基苄基)-5-(2,2,2-三氟-1-(4-氧代-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮2609(300mg，70％纯度，62％得率)。
C31H30F6N6O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 665.23，测量值：665.15
5-(2,2,2-三氟-1-(4-氧代-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物221和222)的制备
将TfOH(0.2mL)加入至2-(4-甲氧基苄基)-5-(2,2,2-三氟-1-(4-氧代-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮2609(300mg，0.451mmol)在TFA(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物10min，通过逐渐添加饱和的NaHCO3溶液调节至pH＝8，然后用DCM(20mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。用C18柱纯化(Agela 40g，流动相：MeCN-H2O(0.1％ FA)，梯度：40％-50％)残余物以作为白色固体提供5-(2,2,2-三氟-1-(4-氧代-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮221和222(93mg，99％，37％得率)。
5-(2,2,2-三氟-1-(4-氧代-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物221和222)的手性拆分
通过SFC分离(柱：Daicel CHIRALPAK IC 250mm×20mm I.D.，5μm；流动相：CO2/MeOH(0.1％ NH3)＝65/35)化合物221和222并减压浓缩以作为221提供第一馏分(24.7mg，99％纯度，100％ee，白色固体)并作为222提供第二馏分(32.7mg，99％纯度，100％ee，白色固体)。
化合物221
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.85(s,1H),8.77(s,1H),8.74(s,2H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.95(t,J＝7.8Hz,1H),6.04-5.95(m,1H),3.86-3.81(m,2H),3.80-3.74(m,2H),3.72-3.65(m,1H),3.58-3.48(m,5H),2.46-2.35(m,2H),1.88-1.79(m,2H).
C23H22F6N6O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 545.17，测量值：545.15。
化合物222
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.85(s,1H),8.77(s,1H),8.74(s,2H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.95(t,J＝7.8Hz,1H),6.05-5.97(m,1H),3.86-3.80(m,2H),3.80-3.75(m,2H),3.72-3.65(m,1H),3.59-3.48(m,5H),2.46-2.35(m,2H),1.89-1.79(m,2H).
C23H22F6N6O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 545.17，测量值：545.10
18.1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(化合物223和224)的合成
乙基1-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯(2703)的制备
在0℃，向NaH(60％wt，5.95g，148.8mmol)在THF(400mL)中的搅拌溶液中分部分添加乙基2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯2701(4.06g，26.5mmol)。在0℃搅拌15min后，滴加乙基2-溴丙酸酯2702(24.4g，134.8mmol)并将反应加热至室温并搅拌16h。用饱和的NH4Cl水溶液使反应淬灭并用EtOAc(200mL×4)萃取。用盐水(30mL)清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至95:5洗脱)残余物以作为黄白色固体提供乙基1-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯2703(7.38g，98％纯度，72％得率)。
C13H19NO4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 254.13，测量值：254.10。
乙基1-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸酯(2704)的制备
将乙基1-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯2703(7.38g，28.88mmol)在搅拌下溶于THF(885mL)，随后添加AcOH(148mL)和H2O(148mL)的溶液。在0℃均匀搅拌混合物，然后一次性加入CAN(94.4g，172.5mmol)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物倒入冰-水(2000mL)并搅拌另外30min。用EtOAc(500mL×3)萃取所得溶液。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至90:10洗脱)残余物以作为白色固体获得标题化合物乙基1-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸酯2704(9.09g，90％纯度，86％得率)。
C13H17NO5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 268.11，测量值：268.15。
乙基4-溴-1-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸酯(2705)的制备
向乙基1-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸酯2704(9.09g，33.9mmol)在ACN(500mL)中的溶液中一次性添加NBS(5.8g，32.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水稀释所得混合物并用DCM(30mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至70:30洗脱)残余物以作为白色固体获得乙基4-溴-1-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸酯2705(3.23g，90％纯度，26％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.01(s,1H),7.74(s,1H),5.63(q,J＝7.2Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),4.15-4.10(m,2H),1.67(d,J＝7.6Hz,3H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H).
乙基2-(3-溴-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯(2706)的制备
向乙基4-溴-1-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸酯2705(3.23g，9.37mmol)在AcOH(50mL)中的溶液中一次性添加H2NNH2·H2O(80％wt，630mg，15.75mmol)。将反应混合物边搅拌边在80℃下加热2h。通过减压蒸发(55℃)除去溶剂。用DCM(50mL)稀释残余物，然后在0℃，用NaHCO3的饱和水溶液将pH调节至8。用DCM(10mL×3)萃取碱化溶液。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩以作为白色固体获得乙基2-(3-溴-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯2706(2.06g，95％纯度，67％得率)。
C11H12BrN3O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 314.01，测量值：314.05
乙基2-(3-溴-4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯(2707)的制备
在室温下，向乙基2-(3-溴-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯2706(2.06g，6.6mmol)和DIPEA(4.3g，33.3mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加SEMCl(5.40g，32.5mmol)。添加完成后，将反应溶液在80℃加热1h。将所得反应溶液冷却并倒入冷水，然后用EtOAc(200mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝70:30至40:60洗脱)残余物以作为白色固体提供乙基2-(3-溴-4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯2707(3g，90％纯度，89％得率)。
C17H26BrN3O4Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 444.09，测量值：444.05。
乙基2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯(2709)的制备
在室温下，制备乙基2-(3-溴-4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯2707(2.24g，5.0mmol)和甲基2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯2708(4.86g，25.2mmol)、CuI(1.92g，10.1mmol)和HMPA(4.51g，25.2mmol)在NMP(30mL)中的溶液。将混合物在170℃在微波反应器中在N2气氛下加热1.5小时。将所得反应溶液倒入冷水，然后用EtOAc(200mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用EtOAc/PE＝0％-30％洗脱)残余物以作为黄色固体提供乙基2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯2709(0.665g，65％纯度，33％得率)。
C18H26F3N3O4Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 434.16，测量值：434.10。
1-(1-羟基丙-2-基)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(2710)的制备
在0℃，向乙基2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯2709(665mg，1.53mmol)和LiCl(265mg，6.25mmol)在MeOH(20mL)的混悬液中添加NaBH4(243mg，6.42mmol)。然后，在室温下搅拌反应混合物2h。用饱和的NH4Cl水溶液使所得混合物淬灭，然后用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用DCM/MeOH＝100:0至90:10洗脱)残余物以作为黄色的油获得1-(1-羟基丙-2-基)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮2710(365mg，65％纯度，73％得率)。
C16H24F3N3O3Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 392.15，测量值：392.17。
(E)-1-(1-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(2711)的制备
将含有1-(1-羟基丙-2-基)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮2710(130mg，0.332mmol)、1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-炔-1-酮(124mg，0.437mmol)和P(n-Bu)3(68mg，0.337mmol)在DCM(20mL)中的混合物的圆底烧瓶在室温下搅拌16h。减压浓缩所得反应溶液。通过快速色谱法纯化(用DCM/MeOH＝90:10洗脱)残余物以作为黄色固体提供(E)-1-(1-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮2711(156mg，70％纯度，69％得率)。
C28H35F6N7O4Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 676.24，测量值：676.20。
1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(2712)的制备
将化合物(E)-1-(1-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮2711(156mg，0.231mmol)和Pd(OH)2(150mg)在MeOH(20mL)中的混合物在室温下，在H2气氛下搅拌16小时。通过硅藻土过滤所得混合物。将滤液减压浓缩至干燥。通过快速色谱法纯化(用DCM/MeOH＝98:2洗脱)残余物以作为白色固体提供1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮2712(83mg，80％纯度，70％得率)。
C28H37F6N7O4Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 678.26，测量值：678.30。
1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(223和224)的制备
将含有1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮2712(83mg，0.123mmol)、在1,4-二噁烷中的HCl(4M，15mL)的混合物的圆底烧瓶在室温下搅拌12h。减压浓缩所得混合物至干燥。用饱和的NaHCO3水溶液将混合物调节至pH8-9，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。减压浓缩合并的有机层。通过C18柱纯化(Agela40g，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：10％-95％)残余物以作为白色固体提供1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮223和224(54mg，88％纯度，77％得率)。
C22H23F6N7O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 548.18，测量值：548.27。
1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(223和224)的手性拆分
通过SFC分离(柱：DAICEL AD-H 4.6mm I.D.×250mmL 5um；流动相：CO2/MeOH(0.1％ NH3)＝70/30)化合物223和224并减压浓缩以作为223提供第一馏分(14.0mg，99％纯度，100％ee，黄白色固体)和作为224提供第二馏分(15.2mg，99％纯度，93％ee，白色固体)。
化合物223
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.55(s,1H),8.73(s,2H),8.49(s,1H),8.14(s,1H),4.99-4.88(m,1H),3.82-3.70(m,6H),3.70-3.54(m,2H),3.52-3.42(m,4H),2.49-2.45(m,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H).
C22H23F6N7O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 548.18，测量值：548.15。
化合物224
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.55(s,1H),8.73(s,2H),8.49(s,1H),8.14(s,1H),5.00-4.87(m,1H),3.81-3.70(m,6H),3.70-3.54(m,2H),3.52-3.42(m,4H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H).
C22H23F6N7O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 548.18，测量值：548.15。
19.3-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮(化合物235)的合成
乙基4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(2802)的制备
将乙基2-氯-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸酯2801(2180mg，10mmol)与甲酰胺(4492mg，100mmol)和水(0.4mL)合并。将反应在130℃加热1.5h。然后，将混合物冷却至室温，并添加8mL冰水。收集所得固体并用水清洗，然后真空干燥以作为棕色固体提供乙基4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯2802(440mg，90％纯度，19％得率)。
C7H7F3N2O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 209.05，测量值：209.10
乙基2-溴-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯的制备(2803)
向乙基4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯2802(1500mg，7.2mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液中添加NBS(1530mg，8.4mmol)。将混合物在85℃搅拌2h。加入水淬灭反应。用EtOAc(40mL×4)萃取所得溶液。用盐水清洗合并的有机相，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至95:5洗脱)残余物以作为白色固体提供乙基2-溴-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯2803(1560mg，90％纯度，67％得率)。
C7H6BrF3N2O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 286.95，测量值：287.00
乙基2-溴-1-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(2804)的制备
在0℃，在N2气氛下，向NaH(60％，600mg，15mmol)在DMF(5mL)中的溶液中滴加乙基2-溴-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯2803(1440mg，5mmol)和2-溴乙腈(600mg，5mmol)在DMF(20mL)中的溶液。将反应混合物加热至70℃并保持搅拌另外2h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后倒入冷的饱和NH4Cl水溶液中。用EtOAc(40mL×3)萃取所得溶液。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至90:10洗脱)残余物以作为白色固体提供乙基2-溴-1-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯2804(1250mg，90％纯度，68.8得率)。
C9H7BrF3N3O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 325.97，测量值：326.05
3-溴-1-(三氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮(2805)的制备
在0℃，向乙基2-溴-3-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)咪唑-4-羧酸酯2804(1280mg，4mmol)在THF(40mL)中的溶液中缓慢添加BH3-THF(1M，20mL，20mmol)。添加完成后，将反应溶液加热至室温并在室温下保持搅拌另外5h。在室温下，向所得反应溶液滴加MeOH(15mL)以淬灭BH3-THF(注意：放气)，然后减压浓缩以作为白色的油获得乙基1-(2-氨乙基)-2-溴-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(600mg，85％纯度，40％得率)。
C9H11BrF3N3O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 330.0，测量值：330.05
用NH3-MeOH(7M，7mL)稀释乙基1-(2-氨乙基)-2-溴-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(1200mg，3.6mmol)，并在室温下保持搅拌过夜。LCMS监测产物形成，减压蒸发反应混合物以作为白色固体提供3-溴-1-(三氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮2805(700mg，75％纯度，51％得率)。
C7H5BrF3N3O的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 283.96，测量值：284.00
3-溴-7-(4-甲氧基苄基)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮(2806)的制备
在0℃，在N2气氛下，向t-BuOK(664mg，6mmol)在DMF(12mL)中的溶液中缓慢添加3-溴-1-(三氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮2805(560mg，2mmol)和PMBCl(926mg，6mmol)在DMF(8mL)中的溶液。添加完成后，将反应加热至室温并在室温下保持搅拌另外1.5h。将所得反应混合物倒入冷的饱和NH4Cl水溶液并搅拌5min。然后，用EtOAc(50mL×3)萃取溶液。用盐水(50mL×3)清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至55:45洗脱)残余物以作为黄色固体提供3-溴-7-(4-甲氧基苄基)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮2806(600mg，90％纯度，67％得率)。
C15H13BrF3N3O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 404.01，测量值：404.10
(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-7-(4-甲氧基苄基)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮(2807)的制备
将3-溴-7-(4-甲氧基苄基)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮2806(480mg，1.2mmol)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷(471mg，2.4mmol)、K3PO4(278mg，1.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(87mg，0.12mmol)在二噁烷/H2O(30mL，3:1)中的溶液在80℃，在N2气氛下搅拌4h。冷却至室温后，将反应混合物加入至冷水，然后用EtOAc(60mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至50:50洗脱)残余物以作为无色的油提供(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-7-(4-甲氧基苄基)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮2807(480mg，70％纯度，74％得率)。
C19H20F3N3O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 396.15，测量值：396.0
2-(7-(4-甲氧基苄基)-8-氧-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙醛(2808)的制备
向(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-7-(4-甲氧基苄基)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮2807(390mg，1mmol)在THF(30mL)中的溶液中一次性添加2M HCl水溶液(15mL)。然后，将溶液在70℃搅拌5h。在0℃，通过NaHCO3的饱和水溶液使所得反应溶液碱化(pH 8)，然后用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。直接在下一步中使用作为棕色的油的粗2-(7-(4-甲氧基苄基)-8-氧-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙醛2808(200mg粗产物，80％纯度，44.3％得率)。
C17H16F3N3O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 368.11，测量值：368.20
3-(2-羟乙基)-7-(4-甲氧基苄基)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮(2809)的制备
在0℃，向2-(7-(4-甲氧基苄基)-8-氧-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙醛2808(900mg，2.5mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中分部分添加NaBH4(140mg，3.6mmol)。将溶液加热至室温并搅拌1h。将饱和的NH4Cl水溶液(15mL)加入至反应溶液，然后搅拌5min。用EtOAc(50mL×4)萃取所得溶液。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱纯化(用PE/EtOAc＝50:50至0:100洗脱)残余物以作为黄色固体提供3-(2-羟乙基)-7-(4-甲氧基苄基)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮2809(620mg，90％纯度，62％得率)。
C17H18F3N3O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 370.13，测量值：370.15
(E)-7-(4-甲氧基苄基)-3-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮(2810)的制备
向3-(2-羟乙基)-7-(4-甲氧基苄基)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮2809(200mg，0.56mmol)和1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-炔-1-酮(168mg，0.60mmol)在DCM(20mL)中的溶液中滴加P(n-Bu)3(56mg，0.28mmol)。添加完成后，将反应溶液在室温下搅拌2h。减压蒸发所得溶液以获得深褐色固体粗产物，将其通过快速二氧化硅色谱纯化(用PE/EtOAc＝50:50至0:100洗脱)以作为黄色固体提供(E)-7-(4-甲氧基苄基)-3-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮2810(228mg，90％纯度，58％得率)。
C29H29F6N7O4的LCMS(ESI)计算值：[M+Na]+m/z 676.21，测量值：676.75
2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(2811)的制备
将(E)-7-(4-甲氧基苄基)-3-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮2810(280mg，0.43mmol)和Pd/C(46mg)在MeOH(10mL)中的溶液在室温下，在H2气氛下搅拌1h。通过硅藻土过滤所得溶液，并用MeOH(10mL×4)清洗滤饼。减压浓缩滤液以作为无色的油提供2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮2811(99mg，90％纯度，32％得率)，其直接在下一步中使用未进一步纯化。
C29H31F6N7O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 656.23，测量值：656.30
3-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮(化合物235)的制备
在室温下，向2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮2811(100mg，0.15mmol)在TFA(10ml)中的溶液中添加TfOH(228mg，1.5mmol)。添加完成后，将反应溶液在室温下搅拌3h。减压浓缩所得溶液以除去大部分的TFA。用DCM(20mL)稀释残余物，然后在0℃，用NaHCO3的饱和水溶液将pH调节至8。用DCM(20mL×3)萃取碱化溶液。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(用DCM/MeOH＝100:0至90:10洗脱)和C18柱(Agela 40g，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：30-60)纯化粗产物以作为白色固体提供3-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮(化合物235，14.6mg，100％纯度，17％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.73(s,2H),8.24(s,1H),4.16(t,J＝5.8Hz,2H),3.87-3.75(m,4H),3.71(t,J＝6.4Hz,2H),3.65(t,J＝6.4Hz,2H),3.56-3.48(m,6H),2.96(t,J＝6.4Hz,2H),2.60(t,J＝6.4Hz,2H).
C21H23F6N7O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 536.18，测量值：536.30。
20. 3-(二氟甲基)-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(化合物236)的合成
5-(4-甲氧基苄基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(2902)的制备
在室温下，向5-(二甲基氨基)-2-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-氧哒嗪-4-甲醛1905(2.6g，0.009mol)在EtOH(50mL)中的溶液中添加H2NNH2·H2O(80％wt，2.0g，0.050mol)。将反应混合物在80℃下搅拌24h。减压浓缩所得混合物。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝20:80至0:100洗脱)残余物以作为白色固体提供5-(4-甲氧基苄基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮2902(1.5g，90％纯度，59％得率)。
C13H12N4O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 257.10，测量值：257.13。
3-溴-5-(4-甲氧基苄基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(2903)的制备
在室温下，向5-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮2902(1.13g，4.4mmol)在EtOH/H2O(1:1，20mL)中的溶液中依次添加NaOAc(2.53g，30.8mmol)和Br2(2.81g，17.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用饱和Na2S2O3水溶液使所得混合物淬灭，并用EtOAc(50mL×2)萃取。减压浓缩合并的有机层。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝85:15至70:30洗脱)残余物以作为黄色固体提供3-溴-5-(4-甲氧基苄基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮2903(1.08g，90％纯度，66％得率)。
C13H11BrN4O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 335.01，测量值：335.10。
乙基2-(3-溴-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯(2905)的制备
在0℃，向3-溴-5-(4-甲氧基苄基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮2903(1.0g，3.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加t-BuOK(1.01g，9.0mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min，并在0℃滴加2-溴乙酸乙酯2904(1.5g，9.0mmol)。将反应溶液在室温下搅拌2h。用冰-水使反应溶液淬灭，并用EtOAc(20mL×3)萃取。浓缩有机相并通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝85:15至50:50洗脱)以作为白色固体获得乙基2-(3-溴-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯2905(1.3g，90％纯度，97％得率)。
C17H17BrN4O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 421.04，测量值：421.15。
乙基2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯(2907)的制备
在室温下，向乙基2-(3-溴-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯2905(1.35g，3.2mmol)在ACN(30mL)中的溶液中添加三丁基(乙烯基)锡烷2906(1.52g，4.8mmol)和Pd(AMPHOS)Cl2(230mg，0.3mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌1h。冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至40:60洗脱)残余物以作为黄色固体获得乙基2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯2907(1.0g，90％纯度，75％得率)。
C19H20N4O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 369.15，测量值：369.20。
乙基2-(3-甲酰基-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯(2908)的制备
在室温下，向乙基2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯2907(770mg，2.09mmol)在二噁烷/H2O(3:1，20mL)中的溶液中添加K2OsO4·2H2O(77mg，0.21mmol)和NaIO4(1.8g，8.36mol)。在室温下搅拌反应混合物4h。用水稀释所得混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层并减压浓缩。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至50:50洗脱)残余物以作为黄色的油提供乙基2-(3-甲酰基-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯2908(520mg，90％纯度，60％得率)。
C18H18N4O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 371.13，测量值：371.20。
乙基2-(3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯(2909)的制备
在0℃，在N2气氛下向乙基2-(3-甲酰基-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯2908(0.5g，1.35mmol)在DCM(20mL)中的溶液中滴添DAST(1.74g，10.8mmol)。将反应溶液在室温下搅拌2h。用NaHCO3水溶液使反应淬灭，用DCM(100mL×3)萃取水层。减压浓缩合并的有机层。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝70:30至50:50洗脱)残余物以作为白色固体提供乙基2-(3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯2909(420mg，90％纯度，71％得率)。
C18H18F2N4O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 393.13，测量值：393.18。
3-(二氟甲基)-1-(2-羟乙基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(2910)的制备
在室温下，向乙基2-(3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸酯2909(320mg，0.81mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加LiCl(138mg，3.26mmol)和NaBH4(123mg，3.26mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水使所得混合物淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(用EtOAc/PE洗脱，0至50％)残余物以作为白色固体获得3-(二氟甲基)-1-(2-羟乙基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮2910(270mg，80％纯度，75％得率)。
C16H16F2N4O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 351.12，测量值：351.20
(E)-3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(2911)的制备
在室温下，向3-(二氟甲基)-1-(2-羟乙基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮2910(150mg，0.42mmol)、1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-炔-1-酮(122mg，0.42mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加P(n-Bu)3(43mg，0.21mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水使所得混合物淬灭并用DCM(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层并减压浓缩。通过硅胶柱纯化(用EtOAc/PE洗脱，0至100％)残余物以作为白色固体获得(E)-3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮2911(190mg，90％纯度，63％得率)。
C28H27F5N8O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 635.21，测量值：635.40
3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(2912)的制备
向(E)-3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮2911(100mg，0.15mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(10mg)。对混合物排气并回填氢气三次，然后充入氢气。将所得混合物在室温下，在N2下搅拌2小时。然后，通过硅藻土过滤混合物并真空浓缩以提供3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮2912(100mg，90％纯度，90％得率)，其直接在下一步中使用而未进一步纯化。
C28H29F5N8O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 637.22，测量值：637.35
3-(二氟甲基)-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(化合物236)的制备
向3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮2912(100mg，0.15mmol)在TFA(1mL)中的溶液中滴加TfOH(707mg，4.71mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。减压浓缩所得浅棕色溶液以除去大部分TFA。用DCM(10mL)稀释残余物，然后在0℃用NaHCO3的饱和水溶液将pH调整至8。用DCM(10mL×3)萃取碱化溶液。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过C18柱纯化(Agela40g，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：30％-60％)粗产物以作为白色固体提供3-(二氟甲基)-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮236(39.4mg，100％纯度，48％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.75(s,1H),8.73(s,2H),8.55(s,1H),7.30(t,J＝53.2Hz,1H),4.66(t,J＝5.0Hz,2H),3.87-3.73(m,6H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),3.52-3.42(m,4H),2.49-2.46(m,2H).
C20H21F5N8O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 517.17，测量值：517.29。
21. 1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-4,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,3H)-二酮(化合物240)的合成
2-((苄氧基)甲基)-4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(3002)的制备
在0℃，向4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮1901(10g，0.061mol)在DMF(100mL)中的溶液中添加BOMCl(11.39g，0.073mol)和DBU(11.07g，0.073mol)。在室温下搅拌反应混合物2h。用水使反应溶液淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。减压浓缩有机相。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至95:5洗脱)残余物以作为白色固体获得2-((苄氧基)甲基)-4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮3002(13.5g，90％纯度，70％得率)。
C12H10Cl2N2O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 285.01，测量值：284.95。
乙基(1-((苄氧基)甲基)-5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)甘氨酸盐(3004)的制备
在室温下，向2-((苄氧基)甲基)-4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮3002(13.5g，0.047mol)在DMF(230mL)中的溶液中添加乙基2-氨基乙酸酯HCl盐3003(5.37g，0.052mol)和DIPEA(18.34g，0.14mol)。将反应混合物在100℃搅拌3h。用水使反应溶液淬灭并用EtOAc(300mL×3)萃取。减压浓缩有机相。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至70:30洗脱)残余物以作为黄色固体获得乙基(1-((苄氧基)甲基)-5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)甘氨酸盐3004(15g，90％纯度，81％得率)。
C16H18ClN3O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 352.10，测量值：352.05。
2-((苄氧基)甲基)-4-氯-5-((2-羟乙基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(3005)的制备
在0℃，向乙基(1-((苄氧基)甲基)-5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)甘氨酸盐3004(4.2g，0.012mol)在EtOH(300mL)中的溶液中添加NaBH4(1.80g，0.048mol)和LiCl(2.02g，0.048mol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水使反应溶液淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。减压浓缩有机相。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至0:100洗脱)残余物以作为黄色固体获得2-((苄氧基)甲基)-4-氯-5-((2-羟乙基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮3005(3.4g，90％纯度，83％得率)。
C14H16ClN3O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 310.09，测量值：310.00。
乙基(E)-3-(2-((苄氧基)甲基)-5-((2-羟乙基)氨基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)丙烯酸酯(3007)的制备
在室温下，向2-((苄氧基)甲基)-4-氯-5-((2-羟乙基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮3005(3.0g，0.0097mol)在t-BuOH(120mL)中的溶液中添加乙基(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙烯酸酯3006(2.63g，0.012mol)、Pd2(dba)3(0.27g，0.0003mol)、XPhos(0.55g，0.0012mol)和K3PO4·H2O(5.58g，0.024mol)。将反应混合物在130℃，在微波下与N2一起搅拌10min。用水使反应溶液淬灭并用EtOAc(100mL×3)萃取。减压浓缩有机相。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝90:10至0:100洗脱)残余物以作为黄色固体获得乙基(E)-3-(2-((苄氧基)甲基)-5-((2-羟乙基)氨基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)丙烯酸酯3007(1.2g，95％纯度，32％得率)。
C19H23N3O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 374.16，测量值：374.10。
乙基3-(2-((苄氧基)甲基)-5-((2-羟乙基)氨基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)丙酸酯(3008)的制备
在室温下，向乙基(E)-3-(2-((苄氧基)甲基)-5-((2-羟乙基)氨基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)丙烯酸酯3007(1.2g，0.0032mol)在DCM(5mL)和MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(0.29g，0.0013mol)。在室温下搅拌反应混合物4h。过滤反应溶液并减压浓缩以作为黄色的油获得乙基3-(2-((苄氧基)甲基)-5-((2-羟乙基)氨基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)丙酸酯3008(1.1g，95％纯度，87％得率)。
C19H25N3O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 376.18，测量值：376.05。
6-((苄氧基)甲基)-1-(2-羟乙基)-4,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,3H)-二酮(3009)的制备
在室温下，向乙基3-(2-((苄氧基)甲基)-5-((2-羟乙基)氨基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)丙酸酯3008(1.1g，0.0029mol)在EtOH(50mL)中的溶液中添加10％ HCl水溶液(20mL)。将反应混合物在80℃下搅拌8h。然后，用水使反应淬灭并在0℃，用1M NaOH水溶液将pH调整至7～8。用EtOAc(50mL×3)萃取反应溶液。减压浓缩有机相并通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至0:100洗脱)残余物以作为黄色固体提供6-((苄氧基)甲基)-1-(2-羟乙基)-4,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,3H)-二酮3009(0.85g，95％纯度，86％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.20(s,1H),7.40-7.23(m,5H),5.44(s,2H),4.89(t,J＝6.0Hz,1H),4.64(s,1H),3.94(t,J＝5.6Hz,1H),3.58-3.50(m,1H),2.73(t,J＝8.0Hz,1H),2.60(t,J＝8.0Hz,1H).
C17H19N3O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 330.14，测量值：330.10。
(E)-6-((苄氧基)甲基)-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-4,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,3H)-二酮(3010)的制备
在室温下，向6-((苄氧基)甲基)-1-(2-羟乙基)-4,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,3H)-二酮3009(140mg，0.425mmol)在DCM(100mL)中的溶液中依次添加1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-炔-1-酮(120mg，0.425mmol)、P(n-Bu)3(135mg，0.425mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(用EtOAc/PE洗脱，50％至100％)残余物以作为黄色固体提供(E)-6-((苄氧基)甲基)-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-4,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,3H)-二酮3010(150mg，90％纯度，52％得率)。
C30H31F3N6O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 613.23，测量值：613.10。
6-((苄氧基)甲基)-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-4,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,3H)-二酮(3011)的制备
向(E)-6-((苄氧基)甲基)-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-4,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,3H)-二酮3010(140mg，0.229mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(140mg)。对混合物排气并回填氢气三次，然后充入氢气。将所得混合物在室温下搅拌2h。然后，通过硅藻土过滤混合物，真空浓缩并通过快速柱色谱纯化(用MeOH/DCM洗脱，0％至10％)以作为黄色固体提供6-((苄氧基)甲基)-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-4,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,3H)-二酮3011(115mg，90％纯度，74％得率)。
C30H33F3N6O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 615.25，测量值：615.30。
1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-4,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,3H)-二酮(化合物240)的制备
将6-((苄氧基)甲基)-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-4,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,3H)-二酮3011(115mg，0.187mmol)在TFA(5mL)中的溶液在室温下搅拌2h。在0℃，通过逐渐添加NaHCO3的饱和水溶液将pH调节至约8。然后，用EtOAc萃取混合物。减压浓缩合并的有机层。在Biotage IsoleraOne(C18柱，用含有0.1％甲酸的0％至55％ MeCN/H2O洗脱)上纯化残余物以作为固体提供1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-4,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,3H)-二酮240(34.0mg，93％纯度，35％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.91(s,1H),8.43(s,1H),8.07(s,1H),7.83(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,1H),4.02(t,J＝5.6Hz,2H),3.66-3.61(m,6H),3.56-3.50(m,6H),2.71-2.63(m,2H),2.62-2.55(m,2H),2.55-2.51(m,2H).
C22H25F3N6O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 495.19，测量值：495.25。
22. 1-(1-(3-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(化合物248和249)的合成
叔丁基4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(3103)的制备
将2-氯-5-氟嘧啶3101(500mg，3.77mmol)、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯3102(843.28mg，4.53mmol)和DIPEA(975.28mg，7.55mmol)溶于IPA(10mL)。将所得混合物在微波反应器中在120℃加热2小时。然后，将混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(用EtOAc/PE洗脱，0至20％)残余物以作为白色固体提供叔丁基4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯3103(300mg，85％纯度，24％得率)。
C13H19FN4O2的LCMS(ESI)计算值：[M-t-Bu+H]+m/z 227.16，测量值：227.0。
5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(3104)的制备
向50mL圆底烧瓶中添加叔丁基4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯3103(300mg，1.059mmol)和HCl-二噁烷(4M，15mL)。将混合物在室温下搅拌5小时。浓缩反应混合物以作为白色固体提供5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐3104(225mg，85％纯度，82.6％得率)。
C8H11FN4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 183.11，测量值：183.0。
1-(1-(3-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(3105)的制备
向5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐3104(200mg，0.44mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加3-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)丙酸2505(116mg，0.52mmol)、T3P(50％在EtOAc中，560mg，0.88mmol)和DIPEA(284mg，2.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成之后，用水稀释所得混合物并用DCM(30mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。通过制备-HPLC纯化(柱：Gemini 5um C18 150×21.2mm，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：50％-95％)残余物以作为白色固体提供1-(1-(3-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮3105(116mg，98％纯度，42％得率)。
C28H30F4N8O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 619.24，测量值：619.0。
1-(1-(3-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(化合物248和249)的制备
将TfOH(0.2mL)加入至1-(1-(3-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮3105(100mg，0.16mmol)在TFA(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌10h，然后通过在0℃，逐渐添加NaHCO3的饱和水溶液调节至pH＝8。然后，用DCM(30mL×3)萃取混合物。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过C18柱(Agela 40g，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：40％-50％)纯化残余物两次以作为白色固体提供1-(1-(3-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(化合物248和249)(50mg，98％纯度，61％得率)。
C20H22F4N8O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 499.19，测量值：499.0。
1-(1-(3-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(化合物248和249)的手性拆分
通过SFC分离(柱：DAICEL OJ-H 4.6mm I.D.×250mmL 5μm；流动相：CO2/MeOH(0.1％ FA)＝60/40)化合物248和249并减压浓缩以作为248提供第一馏分(16.7mg，98％纯度，100％ee，白色固体)并作为249提供第二馏分(19.3mg，98％纯度，97％ee，白色固体)。
化合物248
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.84(s,1H),8.65(s,1H),8.47(s,2H),5.26-5.08(m,1H),3.78-3.72(m,1H),3.71-3.62(m,2H),3.62-3.55(m,4H),3.54-3.46(m,1H),3.46-3.36(m,4H),2.45-2.38(m,2H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H).
C20H22F4N8O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 499.19，测量值：499.0。
化合物249
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.84(s,1H),8.65(s,1H),8.47(s,2H),5.22-5.08(m,1H),3.79-3.71(m,1H),3.71-3.63(m,2H),3.63-3.55(m,4H),3.54-3.48(m,1H),3.46-3.37(m,4H),2.46-2.39(m,2H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H).
C20H22F4N8O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 499.19，测量值：499.0。
23.6-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(化合物316)的合成
甲基3-溴-1-(氰基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(3202)的制备
在0℃，在N2气氛下，向NaH(60％，0.98g，0.0245mol)在DMF(50mL)中的混悬液中滴加甲基3-溴-1H-吡咯-2-羧酸酯3201(1g，0.0049mol)和2-溴乙腈(2.94g，0.0245mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将反应混合物加热至70℃，并在70℃保持搅拌另外2h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后倒入冷的饱和NH4Cl水溶液中。用EtOAc(50mL×3)萃取所得溶液。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱纯化(用EtOAc/PE洗脱，0％至10％)残余物以作为白色固体提供甲基3-溴-1-(氰基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸酯3202(0.8g，90％纯度，31％得率)。
甲基1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(3204)的制备
在室温下，向甲基3-溴-1-(氰基甲基)吡咯-2-羧酸酯3202(800mg，3.29mmol)、CuI(626mg，3.29mmol)、HMPA(2949mg，16.46mmol)在NMP(20mL)中的搅拌溶液中添加甲基2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯3203(3161mg，16.46mmol)。然后，将溶液在110℃搅拌3h。过滤所得反应溶液，并直接通过快速二氧化硅色谱纯化(用EtOAc/PE洗脱，10％至20％)滤液以作为黄色固体提供1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-羧酸酯3204(250mg，90％纯度，29％得率)。
甲基5-溴-1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(3205)的制备
在室温下，向甲基1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-羧酸酯3204(100mg，0.429mmol)在DCE(5mL)中的溶液中添加NBS(114mg，0.643mmol)和TFA(24mg，0.214mmol)。在80℃加热混合物16小时。用水(30mL)稀释所得混合物并用DCM(10mL×3)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(用EtOAc/PE洗脱，10％至20％)以作为白色固体提供甲基5-溴-1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-羧酸酯3205(40mg，90％纯度，26％得率)。
6-溴-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(3206)的制备
在0℃，向甲基5-溴-1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-羧酸酯3205(600mg，1.9289mmol)在THF(10mL)中的溶液中缓慢添加BH3-THF(1M，9.6mL，9.6mmol)。添加完成后，将反应溶液加热至室温并在室温下保持搅拌另外16h。在室温下，向所得反应溶液滴加MeOH(50mL)以淬灭BH3-THF，然后减压浓缩。用NH3-MeOH(7M，12.3mL)稀释残余物并在室温下保持搅拌过夜。LCMS监测产物形成，浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱法纯化(用EtOAc/PE洗脱，30％至70％)以作为白色固体提供6-溴-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮3206(250mg，纯度90％，41％得率)。
C8H6BrF3N2O的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 282.96，测量值：282.95。
6-溴-2-(4-甲氧基苄基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(3207)的制备
在0℃，在N2气氛下，向t-BuOK(0.2g，1.77mmol)在DMF(10mL)中的溶液中缓慢添加6-溴-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮3206(0.25g，0.883mmol)和PMBCl(0.28g，1.77mmol)在DMF(5mL)中的溶液。添加完成后，将反应加热至室温并保持搅拌另外1.5h。将所得反应混合物倒入冷的饱和NH4Cl水溶液并搅拌5min。然后，用EtOAc(50mL×3)萃取溶液。用盐水(30mL×3)清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱纯化(用EtOAc/PE洗脱，20％至40％)残余物以作为白色固体提供6-溴-2-(4-甲氧基苄基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮3207(0.2g，90％纯度，50％得率)。
C16H14BrF3N2O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 403.02，测量值：403.10。
(E)-6-(2-乙氧基乙烯基)-2-(4-甲氧基苄基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(3209)的制备
将6-溴-2-(4-甲氧基苄基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮3207(200mg，0.50mmol)、K2CO3(137mg，0.99mmol)和Pd(dppf)Cl2(36mg，0.496mmol)在二噁烷/H2O(10/1，10mL)中的混悬液在100℃，在N2下加热2h。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中，然后用EtOAc(30mL×3)萃取。用水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱纯化(用EtOAc/PE洗脱，0至35％)残余物以作为白色固体提供(E)-6-(2-乙氧基乙烯基)-2-(4-甲氧基苄基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮3209(120mg，90％纯度，55％得率)。
C20H21F3N2O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 395.15，测量值：395.10。
2-(2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-8-(三氟甲基)-1,2,3,4-吡咯烷并[1,2-a]吡嗪-6-基)乙醛(3210)的制备
在室温下，向(E)-6-(2-乙氧基乙烯基)-2-(4-甲氧基苄基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮3209(120mg，0.304mmol)在DCM(8mL)中的溶液中滴加在二噁烷中的HCl(4M，2mL)。将混合物在室温下搅拌5min。减压浓缩所得混合物以作为黄色的油提供2-(2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-8-(三氟甲基)-1,2,3,4-吡咯烷并[1,2-a]吡嗪-6-基)乙醛3210(100mg，50％纯度，44％得率)。
C18H17F3N2O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 367.12，测量值：367.10。
6-(2-羟乙基)-2-(4-甲氧基苄基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(3211)的制备
在室温下，向2-(2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-8-(三氟甲基)-1,2,3,4-吡咯烷并[1,2-a]吡嗪-6-基)乙醛3210(100mg，0.273mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(20mg，0.546mmol)。在室温下搅拌反应混合物10min。用水淬灭所得反应溶液，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用EtOAc/PE洗脱，30％至60％)残余物以作为白色固体获得6-(2-羟乙基)-2-(4-甲氧基苄基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮3211(40mg，90％纯度，35％得率)。
C18H19F3N2O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 369.14，测量值：369.00。
(E)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(3212)的制备
在室温下，向6-(2-羟乙基)-2-(4-甲氧基苄基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮3211(40mg，0.11mmol)在DCM(5mL)中的溶液中依次添加1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-炔-1-酮(34mg，0.12mmol)和P(n-Bu)3(2mg，0.011mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。减压浓缩该反应混合物。通过快速柱色谱纯化(用MeOH/DCM洗脱，0％至5％)残余物以作为白色固体提供(E)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧)乙基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮3212(60mg，90％纯度，76％得率)。
C30H30F6N6O4的LCMS(ESI)计算值：[M+Na]+m/z 675.22，测量值：675.25。
2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(3213)的制备
将(E)-2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮3212(60mg，0.09mmol)和Pd/C(10％，6mg)在MeOH(6mL)中的溶液在室温下，在H2气氛下搅拌16h。过滤所得溶液，并用MeOH清洗滤饼三次。减压浓缩滤液以作为白色固体提供2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮3213(50mg，90％纯度，74％得率)。
C30H32F6N6O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 655.24，测量值：655.35。
6-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(化合物316)的制备
将TfOH(0.5mL)加入至2-(4-甲氧基苄基)-6-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮3213(50mg，0.076mmol)在TFA(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物30min。通过在0℃逐渐添加饱和NaHCO3溶液将所得混合物的pH调节至约8，然后用DCM(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。用C18柱(Agela 40g，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：40-60)纯化残余物以作为白色固体提供6-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮316(14.5mg，94％纯度，34％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.73(s,2H),7.92(s,1H),6.32(s,1H),4.08-4.01(m,2H),3.86-3.75(m,4H),3.69-3.60(m,4H),3.58-3.52(m,4H),3.50-3.44(m,2H),2.83(t,J＝6.4Hz,2H),2.61(t,J＝6.4Hz,2H).
C22H24F6N6O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 535.18，测量值：535.05。
24.N-甲基-2-(2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物317)的合成
乙基2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)乙酸酯(3303)的制备
在80℃，在N2下，向1-(2-羟乙基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮1910(100mg，0.27mmol)在正己烷(2mL)中的溶液中依次添加Ag2O(252mg，1.09mmol)和MgSO4(130mg，1.08mmol)。在将反应混合物回流1h后，将2-溴乙酸乙酯3302(317mg，1.90mmol)加入至所述溶液。将混合物回流另外18h。然后，将其冷却至室温。将反应混合物倒入冷水，然后用EtOAc(50mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝70:30至30:70洗脱)残余物以作为无色的油提供乙基2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)乙酸酯3303(80mg，90％纯度，58％得率)。
C20H21F3N4O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 455.15，测量值：455.20。
2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)乙酸(3304)的制备
将LiOH(13mg，0.53mmol)加入至乙基2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)乙酸酯3303(80mg，0.18mmol)在THF/H2O(THF:H2O＝3:1，4mL)中的溶液中。在室温下搅拌3h后，减压浓缩该反应混合物以除去THF。用HCl溶液(1mol/L)使所得水溶液酸化并用DCM(20mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩以作为无色的油提供2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)乙酸3304(70mg，80％纯度，74％得率)。
C18H17F3N4O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 427.12，测量值：427.25。
2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)-N-甲基-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(3306)的制备
在室温下，向2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)乙酸3304(70mg，0.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液中依次添加N-甲基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐3305(51mg，0.20mmol)、DIPEA(106mg，0.82mmol)、T3P(50％在EtOAc中，157mg，0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。用水稀释所得混合物并用DCM(30mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。通过C18柱纯化(流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：0％-100％)残余物以作为白色固体获得2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)-N-甲基-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺3306(80mg，90％纯度，65％得率)。
C29H30F6N8O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 669.23，测量值：669.33。
N-甲基-2-(2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物317)的制备
在室温下，向2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)-N-甲基-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺3306(80mg，0.12mmol)在TFA(3mL)中的溶液中滴加TfOH(1mL)。添加完成后，将反应溶液在室温下搅拌20min。在0℃，用NaHCO3的饱和水溶液将所得混合物的pH调节至8，然后用DCM萃取(30mL×3)。减压浓缩合并的有机相。通过预HPLC(Gemini 5um C18柱，150×21.2mm，用含有0.1％ FA的30％至95％的MeCN/H2O洗脱)和C18柱(流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：0％-100％)纯化残余物以作为白色固体获得N-甲基-2-(2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺317(9.9mg，100％纯度，15％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.62(s,1H),8.62(s,2H),8.59(s,1H),4.80(d,J＝13.2Hz,2H),4.73(t,J＝5.2Hz,2H),4.59-4.05(m,3H),3.91(t,J＝4.8Hz,2H),2.96(t,J＝12.0Hz,2H),2.59(s,3H),1.66-1.53(m,4H).
C21H22F6N8O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 549.17，测量值：549.25。
25.2-(4-(3-(2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-腈(化合物321和322)的合成
2-(4-(3-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-腈(3403)的制备
在室温下，向3-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)丙酸2505(150mg，0.33mmol)在DMF(5mL)中的溶液中依次添加2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-腈盐酸盐3402(112mg，0.50mmol)、DIPEA(2123mg，1.65mmol)、HATU(158mg，0.50mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水(15mL)稀释反应混合物并用EtOAc(15mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥。浓缩合并的有机相并通过C18柱纯化(Agela 40g，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：47-50)以作为黄色固体提供2-(4-(3-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-腈3403(90mg，95％纯度，41％得率)。
C29H30F3N9O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 626.24，测量值：626.39
2-(4-(3-(2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-腈(化合物321和322)的制备
在室温下，向2-(4-(3-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-腈3403(80mg，0.13mmol)在TFA(5mL)中的搅拌溶液中添加TfOH(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌10min。在0℃，用NaHCO3的饱和水溶液将所得溶液调节至pH 7-8，并用DCM萃取。用水和盐水清洗合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩并通过C18柱纯化(Agela 40g，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：45-47)以作为绿色固体提供2-(4-(3-(2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-腈(化合物321和322的混合物)(20mg，95％纯度)。
2-(4-(3-(2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-腈(化合物321和322)的手性拆分
通过SFC分离(柱：Daicel OJ-H 20mm I.D.×250mmL 5μm；流动相：CO2/MeOH(0.1％ FA)＝60/40)化合物321和322并减压浓缩以作为321提供第一馏分(6.3mg，98％纯度，100％ee，绿色固体)和作为322提供第二馏分(8.9mg，98％纯度，100％ee，绿色固体)。
化合物321
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.83(s,1H),8.78(s,2H),8.64(s,1H),5.25-5.06(m,1H),3.77-3.65(m,7H),3.53-3.40(m,5H),2.47-2.41(m,2H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H).
C21H22F3N9O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 506.18，测量值：506.25。
化合物322
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.83(s,1H),8.78(s,2H),8.64(s,1H),5.25-5.11(m,1H),3.78-3.65(m,7H),3.53-3.40(m,5H),2.45-2.40(m,2H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H).
C21H22F3N9O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 506.18，测量值：506.25。
26.1-(4-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丁-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(化合物327和328)的合成
乙基3-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丁酸酯(3503)的制备
在室温下，向5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮1908(1.0g，0.0030mol)在MeCN(50mL)中的溶液中添加乙基(E)-丁-2-烯酸酯3502(0.99g，0.0086mol)和KF(0.36g，0.0062mol)。将反应混合物在80℃下搅拌18h。用水使反应溶液淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。减压浓缩有机相并通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至80:20洗脱)残余物以作为黄色的油提供乙基3-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丁酸酯3503(0.7g，70％纯度，35％得率)。
C20H21F3N4O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 439.15，测量值：439.05。
1-(4-羟基丁-2-基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(3504)的制备
在0℃，向乙基3-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丁酸酯3503(1g，0.0023mol)在EtOH(100mL)中的溶液中添加NaBH4(0.35g，0.0092mol)和LiCl(0.39g，0.0092mol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。用水使反应溶液淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。减压浓缩合并的有机相并通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至70:30洗脱)残余物以作为黄色固体提供1-(4-羟基丁-2-基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮3504(0.68g，90％纯度，65％得率)。
C18H19F3N4O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 397.14，测量值：397.25。
乙基2-(3-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丁氧基)乙酸酯(3506)的制备
在室温下，向1-(4-羟基丁-2-基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮3504(680mg，1.72mmol)在己烷(50mL)中的溶液中添加2-溴乙酸乙酯3505(2.86g，17.2mmol)、Ag2O(3.18g，13.72mmol)和MgSO4(0.823g，6.86mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌18h。用硅藻土过滤所得溶液并用DCM(5mL×4)清洗滤饼。减压浓缩滤液并通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至70:30洗脱)残余物以作为黄色的油提供乙基2-(3-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丁氧基)乙酸酯3506(520mg，70％纯度，43％得率)。
C22H25F3N4O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 483.15，测量值：483.35。
2-(3-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丁氧基)乙酸(3507)的制备
在室温下，向乙基2-(3-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丁氧基)乙酸酯3506(500mg，1.036mmol)在THF/H2O(3:1，30mL)中的溶液中添加LiOH(25mg，1.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。用1M HCl水溶液将反应溶液的pH调节至4。在Biotage Isolera One(C18柱，用含有0.1％甲酸的60％至90％的MeCN/H2O洗脱)上纯化水相以作为白色固体获得2-(3-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丁氧基)乙酸3507(300mg，50％纯度，31％得率)。
C20H21F3N4O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 455.15，测量值：455.25。
5-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丁-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(3508)的制备
在室温下，向2-(3-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丁氧基)乙酸3507(300mg，0.33mmol)在DCM(10mL)中的溶液中依次添加2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(92mg，0.40mmol)、T3P(50％wt在EtOAc中，420mg，0.66mmol)、DIPEA(128mg，0.99mmol)。将混合物在室温下保持搅拌1h。用水稀释所得混合物并用DCM(20mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。在BiotageIsolera One(C18柱，用含有0.1％甲酸的60％至90％的MeCN/H2O洗脱)上纯化残余物以作为白色固体提供5-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丁-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮3508(110mg，80％纯度，39％得率)。
C29H30F6N8O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 669.23，测量值：669.20。
1-(4-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丁-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(化合物327和328的混合物)的制备
在室温下，向5-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丁-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮3508(110mg，0.16mmol)在TFA(5mL)中的溶液中添加TfOH(123mg，0.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。在0℃，用NaHCO3的饱和水溶液将反应溶液的pH调节至7～8。用EtOAc萃取溶液。浓缩合并的有机相并在Biotage Isolera One(C18柱，用含有0.1％甲酸的60％至90％的MeCN/H2O洗脱)上纯化以作为白色固体提供1-(4-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丁-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮327和328(60mg，95％纯度，63％得率)。
C21H22F6N8O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 549.17，测量值：549.10。
1-(4-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丁-2-基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(化合物327和328)的手性拆分
通过SFC分离(柱：CHIRALPAK OJ-H，250mm×20mm I.D.,5μmm；流动相：CO2/IPA＝85/15)化合物327和328并减压浓缩以作为327提供第一馏分(20.2mg，100％纯度，100％ee，白色固体)和作为328提供第二馏分(17.9mg，99％纯度，95％ee，白色固体)。
化合物327
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.85(s,1H),8.73(s,2H),8.67(s,1H),5.13-5.15(m,1H),4.07(s,2H),3.86-3.76(m,4H),3.56-3.47(m,2H),3.45-3.37(m,3H),3.18-3.08(m,1H),2.19-2.10(m,2H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H).
C21H22F6N8O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 549.17，测量值：549.30。
化合物328
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.85(s,1H),8.73(s,2H),8.67(s,1H),5.10-5.15(m,1H),4.07(s,2H),3.87-3.73(m,4H),3.56-3.46(m,2H),3.45-3.37(m,3H),3.17-3.09(m,1H),2.17-2.09(m,2H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H).
C21H22F6N8O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 549.17，测量值：549.30。
27.3-(二氟甲基)-1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(化合物395和396)的合成
乙基2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸酯(3602)的制备
在0℃，向乙基2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯3601(45g，293.8mmol)在THF(1000mL)中的溶液中添加NaH(23.5g，587.6mmol，60％wt)。将反应混合物在0℃搅拌10min。在0℃，滴加SEMCl(58.8g，352.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h。用冷水使反应混合物淬灭，然后用EtOAc(300mL×3)萃取。减压浓缩合并的有机层。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝85:15至70:30洗脱)残余物以作为黄色的油提供乙基2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸酯3602(52g，90％纯度，56％得率)。
C14H25NO3Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 284.16，测量值：284.25。
乙基2-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸酯(3603)的制备
在0℃，向乙基2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸酯3602(50g，175.8mmol)在THF/AcOH/H2O(800mL，1:1:1)中的溶液中添加CAN(385.5g，703.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入冰-水(500mL)中并搅拌另外30min。用EtOAc(300mL×3)萃取所得溶液。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝100:0至80:20洗脱)残余物以作为黄色的油获得乙基2-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸酯3603(18g，90％纯度，31％得率)。
C14H23NO4Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 298.14，测量值：298.18。
乙基4-溴-2-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸酯(3604)的制备
在室温下，向乙基2-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸酯3603(18g，60.3mmol)在ACN(300mL)中的溶液中添加NBS(10.7g，60.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。减压浓缩该反应混合物。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝85:15至70:30洗脱)残余物以作为黄色的油提供乙基4-溴-2-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸酯3604(15g，90％纯度，59％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.12(s,1H),7.78(s,1H),5.68(s,2H),4.44-4.33(m,2H),3.58-3.53(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),0.88(t,J＝7.8Hz,2H),0.00(s,9H).
3-溴-5-(4-甲氧基苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(3606)的制备
在室温下,向乙基4-溴-2-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸酯3604(10g，26.5mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中添加(2-甲氧基-5-甲基苯基)肼3605(8.1g，53mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1h。将反应溶液减压浓缩。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝85:15至20:80洗脱)残余物以作为黄色固体提供3-溴-5-(4-甲氧基苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮3606(8.3g，90％纯度，60％得率)。
C20H26BrN3O3Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 464.09，测量值：464.18。
3-溴-5-(4-甲氧基苄基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(3608)的制备
在室温下，制备3-溴-5-(4-甲氧基苄基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮3606(8.2g，17.6mmol)在HCl-二噁烷(150mL，4M)中的溶液。将反应混合物在密封管中在50℃搅拌16h。在LCMS显示3607形成后，将反应溶液减压浓缩。将残余物溶于EtOH/H2O(100mL，5:1)，在室温下添加K2CO3(24.3g，0.18mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。用H2O(200mL)稀释反应溶液，用EtOAc(100mL×3)萃取水层。减压浓缩合并的有机层以作为黄色固体提供3-溴-5-(4-甲氧基苄基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮3608(5.8g，80％纯度，79％得率)。
C14H12BrN3O2的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 334.01，测量值：334.07。
乙基2-(3-溴-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯(3610)的制备
在0℃，向3-溴-5-(4-甲氧基苄基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮3608(6g，18mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加NaH(2.2g，54mmol，60％wt)。将反应混合物在0℃搅拌10min。在0℃，滴加乙基2-溴丙酸酯3609(4.9g，27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。用冷水使反应混合物淬灭，然后用EtOAc(100mL×3)萃取。减压浓缩合并的有机层。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝85:15至60:40)残余物以作为黄色固体提供乙基2-(3-溴-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯3610(3.0g，90％纯度，34％得率)。
C19H20BrN3O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 434.06，测量值：434.15。
乙基2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯(3612)的制备
在室温下，向乙基2-(3-溴-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯3610(4.0g，9.2mmol)在ACN(30mL)中的溶液中添加三丁基(乙烯基)锡烷3611(5.83g，18.4mmol)和Pd(AMPHOS)Cl2(650mg，0.9mmol)。将所得混合物在密封管中在100℃搅拌1h。冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至60:40洗脱)残余物以作为白色固体获得乙基2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯3612(2.96g，90％纯度，76％得率)。
C21H23N3O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 382.17，测量值：382.19。
乙基2-(3-甲酰基-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯(3613)的制备
在室温下，向乙基2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯3612(3g，7.9mmol)在1,4-二噁烷/H2O(2:1，50mL)中的溶液中添加K2OsO4·2H2O(290mg，0.8mmol)和NaIO4(6.76g，31.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物5h。用水(50mL)稀释所得混合物并用EtOAc(100mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层并减压浓缩。通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至50:50洗脱)残余物以作为黄色的油提供乙基2-(3-甲酰基-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯3613(1.7g，90％纯度，51％得率)。
C20H21N3O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 384.15，测量值：384.19。
乙基2-(3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯(3614)的制备
在0℃，向2-(3-甲酰基-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯3613(1.7g，4.4mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加DAST(7.1g，44.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。在0℃，用饱和的NaHCO3水溶液将反应溶液调节至pH 8-9。用EtOAc(50mL×3)萃取水层。减压浓缩合并的有机层。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝85:15至70:30洗脱)残余物以作为白色固体提供乙基2-(3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯3614(1.36g，90％纯度，68％得率)。
C20H21F2N3O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 406.15，测量值：406.14。
3-(二氟甲基)-1-(1-羟基丙-2-基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(3615)的制备
在室温下，向乙基2-(3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯3614(1.35g，3.3mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中依次添加NaBH4(0.5g，13.2mmol)和LiCl(0.56g，13.2mmol)。将反应在室温下搅拌2h。用H2O(30mL)使反应淬灭并用EtOAc(30mL×2)萃取。减压浓缩有机层。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝70:30至20:80洗脱)残余物以作为白色固体提供3-(二氟甲基)-1-(1-羟基丙-2-基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮3615(740mg，90％纯度，55％得率)。
C18H19F2N3O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 364.14，测量值：364.18。
(E)-3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(1-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)丙-2-基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(3616)的制备
在室温下，向3-(二氟甲基)-1-(1-羟基丙-2-基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮3615(70mg，0.19mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-炔-1-酮(66mg，0.23mmol)和P(n-Bu)3(19mg，0.10mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。用DCM和水稀释反应混合物。用DCM(20mL×3)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝20:80至0:100洗脱)残余物以作为白色固体提供(E)-3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(1-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)丙-2-基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮3616(135mg，90％纯度，97％得率)。
C30H30F5N7O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 648.23，测量值：648.37。
3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(3617)的制备
将(E)-3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(1-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)丙-2-基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮3616(130mg，0.20mmol)和Pd/C(15mg)在MeOH(10mL)中的溶液在室温下，在H2气氛下搅拌2h。通过硅藻土过滤所得溶液并用DCM(5mL×4)清洗滤饼。减压浓缩滤液以作为白色固体提供3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮3617(130mg，90％纯度，90％得率)。
C30H32F5N7O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 650.24，测量值：650.30。
3-(二氟甲基)-1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(395和396的混合物)的制备
在0℃，向3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮3617(105mg，0.16mmol)在TFA(3mL)中的溶液中添加TfOH(0.3mL)。将反应溶液在室温下搅拌1h。在0℃，用NaHCO3的饱和水溶液将混合物调节至pH 8-9，然后用EtOAc(10mL×3)萃取。减压浓缩合并的有机层。通过C18柱纯化(流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：10-95)残余物以作为白色固体提供3-(二氟甲基)-1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(395和396的混合物)。
3-(二氟甲基)-1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(化合物395和396)的手性拆分
通过SFC分离(柱：DAICEL OD-H 4.6mm I.D.×250mmL 5μm；流动相：CO2/IPA[0.1％ NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝75/25)化合物395和396并减压浓缩以作为395提供第一馏分(24.3mg，100％纯度，99％ee，白色固体)和作为396提供第二馏分(20.3mg，100％纯度，98％ee，白色固体)。
化合物395
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.48(s,1H),8.73(s,2H),8.46(s,1H),7.95(s,1H),7.27(t,J＝55.6Hz,1H),4.97-4.84(m,1H),3.82-3.73(m,4H),3.73-3.63(m,3H),3.62-3.54(m,1H),3.53-3.41(m,4H),2.49-2.45(m,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H).
C22H24F5N7O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 530.19，测量值：530.30。
化合物396
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.49(s,1H),8.73(s,2H),8.46(s,1H),7.95(s,1H),7.27(t,J＝55.6Hz,1H),4.98-4.84(m,1H),3.82-3.63(m,7H),3.64-3.54(m,1H),3.53-3.40(m,4H),2.50-2.45(m,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H).
C22H24F5N7O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 530.19，测量值：530.30。
28.2-(4-(3-(2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基-1,1-d2)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-腈(化合物420和421)的合成
乙基2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙酸酯(3703)的制备
在0℃，向5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮1908(1g，0.0031mol)、乙基2-溴丙酸酯3702(1.68g，0.0093mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加t-BuOK(1.04mg，0.0093mol)。在室温下搅拌反应混合物6h。用水使反应溶液淬灭并用EtOAc(100mL×3)萃取。减压浓缩合并的有机相。通过硅胶柱纯化(用EtOAc/PE洗脱，0至50％)残余物以作为白色固体获得乙基2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙酸酯3703(1.2g，90％纯度，80％得率)。
C19H19F3N4O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 425.14，测量值：425.05。
1-(1-羟基丙-2-基-1,1-d2)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮(3704)的制备
在室温下，向乙基2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙酸酯3703(1.2g，0.0028mol)在EtOH(30mL)中的溶液中添加LiCl(0.47g，0.0112mmol)和NaBD4(0.47g，0.0112mol)。在室温下搅拌反应混合物2h。用水使所得混合物淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(用EtOAc/PE洗脱，0至80％)残余物以作为白色固体获得1-(1-羟基丙-2-基-1,1-d2)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮3704(0.8g，90％纯度，67％得率)。
C17H15D2F3N4O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 385.14，测量值：385.25。
乙基(E)-3-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基1,1-d2)丙烯酸酯(3706)的制备
在室温下，向1-(1-羟基丙-2-基-1,1-d2)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮3704(500mg，1.3mmol)、丙炔酸乙酯3705(383mg，3.9mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加P(n-Bu)3(132mg，0.65mmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5h。用水使所得混合物淬灭并用DCM(50mL×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层并减压浓缩。通过硅胶柱纯化(用EtOAc/PE洗脱，0至100％)残余物以作为黄色的油获得乙基(E)-3-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基1,1-d2)丙烯酸酯3706(600mg，90％纯度，86％得率)。
C22H21D2F3N4O5的LCMS(ESI)计算值：[M+Na]+m/z 505.17，测量值：505.05。
乙基3-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基1,1-d2)丙酸酯(3707)的制备
向乙基(E)-3-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基1,1-d2)丙烯酸酯3706(600mg，1.24mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(60mg)。对混合物排气并回填氢气三次，然后充入氢气。将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后，通过硅藻土过滤混合物并真空浓缩以提供粗的乙基3-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基1,1-d2)丙酸酯3707(600mg，90％纯度，89％得率)，其直接在下一步中使用而未进一步纯化。
C22H23D2F3N4O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 485.19，测量值：485.15。
3-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基1,1-d2)丙酸(3708)的制备
向乙基3-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基1,1-d2)丙酸酯3707(600mg，1.24mmol)在MeOH/H2O(3/1，30mL)中的溶液中添加LiOH(89mg，3.72mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。用1M HCl水溶液将所述混合物酸化至pH4～5。通过C18柱纯化(Agela 80g，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：20％-50％)水相以作为黄色的油提供3-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基1,1-d2)丙酸3708(400mg，90％纯度，63％得率)。
C20H19D2F3N4O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 457.16，测量值：457.20。
2-(4-(3-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基-1,1-d2)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-腈(3710)的制备
在室温下，向3-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基1,1-d2)丙酸3708(100mg，0.22mmol)、2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-腈盐酸盐3709(64mg，0.28mmol)和DIPEA(141mg，1.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加T3P(50％在EtOAc中，279mg，0.44mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。用水(30mL)稀释所得溶液并用DCM(30mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。通过C18柱纯化(Agela 80g，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：20％-80％)残余物以作为白色固体提供2-(4-(3-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基-1,1-d2)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-腈3710(100mg，90％纯度，81％得率)。
C29H28D2F3N9O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 628.25，测量值：628.20。
2-(4-(3-(2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基-1,1-d2)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-腈(化合物420和421)的制备
在室温下，向2-(4-(3-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基-1,1-d2)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-腈3710(100mg，0.16mmol)在TFA(5mL)中的溶液中添加TfOH(0.2mL)。在室温下搅拌反应混合物0.5h。在0℃，用DCM(50mL)稀释所得混合物，然后用NaHCO3的饱和水溶液将pH调整至8。用DCM(20mL×3)萃取碱化溶液。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过C18柱纯化(Agela 40g，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：30％-60％)粗产物以作为白色固体提供2-(4-(3-(2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基-1,1-d2)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-腈(化合物420和421的混合物)(40mg，95％纯度，47％得率)。
2-(4-(3-(2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基-1,1-d2)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-腈(化合物420和421)的手性拆分
通过SFC分离(柱：DAICEL OJ-H 4.6mm I.D.×250mmL 5μm；流动相：CO2/MeOH[0.1％ NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝65/35)化合物420和421并减压浓缩以作为420提供第一馏分(16.8mg，98％纯度，100％ee，白色固体)和作为421提供第二馏分(14mg，99％纯度，100％ee，白色固体)。
化合物420
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.83(s,1H),8.78(s,2H),8.65(s,1H),5.16(q,J＝6.8Hz,1H),3.78-3.71(m,4H),3.71-3.63(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.48-3.40(m,4H),2.47-2.40(m,2H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H).
C21H20D2F3N9O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 508.19，测量值：508.05。
化合物421
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.83(s,1H),8.78(s,2H),8.65(s,1H),5.16(q,J＝6.8Hz,1H),3.78-3.72(m,4H),3.70-3.63(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.48-3.39(m,4H),2.46-2.39(m,2H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H).
C21H20D2F3N9O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 508.19，测量值：508.10。
29.N-甲基-2-(2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物460和461)的合成
乙基2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)乙酸酯(3803)的制备
在室温下，在N2气氛下，向1-(1-羟基丙-2-基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-4-酮2304(250mg，0.65mmol)在己烷(30mL)中的溶液中依次添加2-溴乙酸乙酯3802(765mg，4.58mmol)、MgSO4(314mg，2.62mmol)、Ag2O(607mg，2.62mmol)。将所述混合物在80℃加热32h。通过硅藻土过滤混合物。真空浓缩滤液，通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至60:40洗脱)以作为透明的油提供乙基2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)乙酸酯3803(140mg，90％纯度，41％得率)。
C21H23F3N4O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 469.16，测量值：469.15。
2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)乙酸(3804)的制备
在室温下，向乙基2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)乙酸酯3803(190mg，0.41mmol)在THF/H2O＝5:1(5mL)中的溶液中添加LiOH(30mg，1.22mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。用饱和NH4Cl将溶剂调节至pH 2-3，并用DCM萃取。用水和盐水清洗合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩并通过C18柱纯化(Agela 40g，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：70-80))以作为透明的油提供2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)乙酸3804(150mg，85％纯度，71％得率)。
C19H19F3N4O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 441.13，测量值：441.17。
2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)-N-甲基-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(3806)的制备
在室温下，向2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)乙酸3804(80mg，0.18mmol)在DCM(5mL)中的溶液中依次添加N-甲基-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐3805(60mg，0.20mmol)、DIPEA(118mg，0.91mmol)、T3P(50％wt在EtOAc中，232mg，0.36mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水(10mL)使反应溶液淬灭，并用DCM(10mL×3)萃取。浓缩合并的有机相并通过快速色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100:0至80:20洗脱)以作为透明的油提供2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)-N-甲基-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺3806(70mg，90％纯度，50％得率)。
C30H32F6N8O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 683.25，测量值：683.25。
N-甲基-2-(2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(460和461的混合物)的制备
在室温下，向2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)-N-甲基-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺3806(90mg，0.13mmol)在TFA(3mL)中的搅拌溶液中添加TfOH(0.06mL)。将混合物在室温下搅拌10min。在0℃，用饱和NaHCO3将溶剂调节至pH 7-8，并用DCM萃取。用水和盐水清洗合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩并通过C18柱纯化(Agela 40g，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：47-49)以作为白色固体提供N-甲基-2-(2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物460和461的混合物)(50mg)。
N-甲基-2-(2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物460和461)的手性拆分
通过SFC分离(柱：Daicel OJ-H 20mm I.D.×250mmL 5μm；流动相：CO2/MeOH＝80/20)化合物460和461并减压浓缩以作为460提供第一馏分(17.2mg，白色固体，99％纯度，100％ee)和作为461提供第二馏分(17.2mg，白色固体，99％纯度，100％ee)。
化合物460
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.99-12.75(m,1H),8.80-8.58(m,3H),5.39-5.15(m,1H),4.88-4.68(m,2H),4.54-4.41(m,0.6H),4.26-4.17(m,1H),4.11-4.06(m,1H),3.87-3.61(m,2.4H),3.04-2.94(m,1H),2.94-2.78(m,1H),2.58(s,1H),1.69-1.41(m,7H).
C22H24F6N8O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 563.19，测量值：563.25。
化合物461
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.98-12.77(m,1H),8.75-8.64(m,3H),5.32-5.19(m,1H),4.86-4.72(m,2H),4.52-4.42(m,0.6H),4.27-4.17(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.87-3.64(m,2.4H),3.04-2.95(m,1H),2.92-2.81(m,1H),2.58(s,1H),1.71-1.39(m,7H).
C22H24F6N8O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 563.19，测量值：563.25。
30. 4-甲基-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,6H)-二酮(化合物470)的合成
6-((苄氧基)甲基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,6H)-二酮(3903)的制备
向2-((苄氧基)甲基)-4-氯-5-((2-羟乙基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮3005(200mg，0.646mmol)和乙基(Z)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷基-2-基)丁-2-烯酸酯3902(186mg，0.775mmol)在t-BuOH(10mL)中的溶液中依次添加Pd2(dba)3(59mg，0.0646mmol)、XPhos(154mg，0.323mmol)和K3PO4·H2O(445mg，1.937mmol)。将混合物在N2气氛下，在110℃，在微波反应器中加热10分钟。减压蒸发所得溶液以获得深褐色固体粗产物，通过快速二氧化硅色谱纯化(用PE/EtOAc＝50:50至0:100洗脱)所得粗产物以作为黄色固体提供6-((苄氧基)甲基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,6H)-二酮3903(50mg，90％纯度，23％得率)。
C18H19N3O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 342.14，测量值：342.00。
(E)-6-((苄氧基)甲基)-4-甲基-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,6H)-二酮(3904)的制备
在室温下，向6-((苄氧基)甲基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,6H)-二酮3903(50mg，0.613mmol)和1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-炔-1-酮(40mg，0.1172mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中添加P(n-Bu)3(12mg，0.0586mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。将反应溶液减压浓缩。通过硅胶柱纯化(用PE/EtOAc＝90:10至0:100洗脱)残余物以作为白色固体获得(E)-6-((苄氧基)甲基)-4-甲基-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)乙基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,6H)-二酮3904(60mg，90％纯度，49％得率)。
C30H30F3N7O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 626.23，测量值：626.30。
6-((苄氧基)甲基)-4-甲基-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,6H)-二酮(3905)的制备
将(E)-6-((苄氧基)甲基)-4-甲基-1-(2-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧)乙基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,6H)-二酮3904(60mg，0.26mmol)和10％ Pd/C(6mg)在EtOAc(15mL)中的溶液在室温下，在H2气氛下搅拌18h。用硅藻土过滤所得溶液，并用DCM(5mL×3)清洗滤饼。减压浓缩滤液以作为黄色固体提供6-((苄氧基)甲基)-4-甲基-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,6H)-二酮3905(50mg，90％纯度，73％得率)。
C30H32F3N7O5的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 628.24，测量值：628.15。
4-甲基-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,6H)-二酮(化合物470)的制备
将6-((苄氧基)甲基)-4-甲基-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,6H)-二酮3905(50mg，0.085mmol)在TFA(10mL)中的溶液在70℃加热1h。减压浓缩溶液以除去大部分TFA。在0℃，用DCM(50mL)稀释残余物，然后用NaHCO3的饱和水溶液将pH调整至8。用DCM(10mL×3)萃取碱化溶液。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过C18柱纯化(流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：25％-65％)粗产物以作为白色固体获得4-甲基-1-(2-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-2,5(1H,6H)-二酮470(7.3mg，98％纯度，31％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.89(s,1H),8.73(s,2H),8.35(s,1H),6.56(s,1H),4.41(t,J＝5.2Hz,2H),3.86-3.73(m,4H),3.71-3.58(m,4H),3.57-3.42(m,4H),2.56(s,3H),2.53-2.51(m,2H).
C22H24F3N7O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 508.18，测量值：508.24。
31.1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基-2-d)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(化合物476和477)的合成
乙基2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯(4003)的制备
在室温下，向乙基2-(3-溴-4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯2707(1g，2.2mmol)在NMP(20mL)中的溶液中依次添加CuI(0.84g，4.4mmol)和HMPA(1.97g，11.0mmol)。在130℃，在N2气氛下搅拌反应混合物。在130℃，缓慢滴加甲基2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯4002(2.1g，11.0mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌3h。将反应混合物倒入水中，然后用EtOAc(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×3)清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝85:15至60:40洗脱)残余物以作为黄色的油提供乙基2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯4003(500mg，90％纯度，45％得率)。
C18H26F3N3O4Si的LCMS(ESI)计算值：[M-27]+m/z 406.16，测量值：406.20。
乙基2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯-2-d(4004)的制备
在-78℃，在N2气氛下向乙基2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯4003(500mg，1.15mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加NaHMDS(1.15mL，2.3mmol，2M在THF中)。将反应混合物在-78℃搅拌2h。在-78℃，用D2O(5mL)使反应混合物淬灭，用EtOAc(15mL×3)萃取所得溶液。减压浓缩合并的有机层。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝85:15至50:50洗脱)残余物以作为无色的油提供乙基2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯-2-d4004(335mg，90％纯度，60％得率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.60(s,1H),8.26(s,1H),5.47(s,2H),4.25-4.16(m,2H),3.72-3.62(m,2H),1.85(s,3H),1.25-1.21(m,3H),0.93-0.88(m,2H),-0.00(s,9H).
1-(1-羟基丙-2-基-2-d)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(4005)的制备
在0℃，向乙基2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)丙酸酯-2-d 4004(120mg，0.28mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加LiAlH4(17mg，0.41mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h。用水使反应混合物淬灭，用EtOAc(20mL×3)萃取水层。减压浓缩合并的有机层。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝85:15至20:80洗脱)残余物以作为白色固体提供1-(1-羟基丙-2-基-2-d)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮4005(85mg，90％纯度，60％得率)。
C16H23DF3N3O3Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 393.16，测量值：393.19。
(E)-1-(1-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧)丙-2-基-2-d)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(4006)的制备
在室温下，向1-(1-羟基丙-2-基-2-d)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮4005(85mg，0.22mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-炔-1-酮(74mg，0.26mmol)和P(n-Bu)3(22mg，0.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。用DCM和水稀释反应混合物。用DCM(10mL×3)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。通过快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝20:80至0:100洗脱)残余物以作为白色固体提供(E)-1-(1-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)丙-2-基-2-d)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮4006(135mg，90％纯度，83％得率)。
C28H34DF6N7O4Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 677.25，测量值：677.15。
1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基-2-d)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(4007)的制备
将(E)-1-(1-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)氧基)丙-2-基-2-d)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮4006(130mg，0.19mmol)和Pd/C(15mg)在MeOH(5mL)中的溶液在室温下，在H2气氛下搅拌2h。通过硅藻土过滤所得溶液并用DCM(5mL×4)清洗滤饼。减压浓缩滤液以作为白色固体获得1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基-2-d)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮4007(120mg，90％纯度，83％得率)。
C28H36DF6N7O4Si的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 679.26，测量值：679.15。
1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基-2-d)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(化合物476和477)的制备
将1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基-2-d)-3-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮4007(120mg，0.18mmol)在HCl-二噁烷(10mL，4M)中的溶液在室温下搅拌6h。将反应溶液减压浓缩。通过C18柱纯化(流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：10-95)残余物以作为白色固体提供1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基-2-d)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(476和477的混合物)。
1-(1-(3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基-2-d)-3-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(化合物476和477)的手性拆分
通过SFC分离(柱：DAICEL OD-H 20mm I.D.×250mmL 5μm；流动相：CO2/IPA[0.1％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝75/25)化合物476和477并减压浓缩以作为476提供第一馏分(8.1mg，99％纯度，100％ee，白色固体)和作为477提供第二馏分(6.1mg，99％纯度，98％ee，白色固体)。
化合物476
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.55(s,1H),8.73(s,2H),8.49(s,1H),8.13(s,1H),3.82-3.70(m,6H),3.69-3.55(m,2H),3.53-3.40(m,4H),2.49-2.46(m,2H),1.46(s,3H).
C22H22DF6N7O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 549.18，测量值：549.25。
化合物477
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.55(s,1H),8.72(s,2H),8.49(s,1H),8.13(s,1H),3.83-3.70(m,6H),3.70-3.54(m,2H),3.52-3.41(m,4H),2.49-2.45(m,2H),1.46(s,3H).
C22H22DF6N7O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 549.18，测量值：549.25。
32.2-(2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物479和480)的合成
2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(4101)的制备
在室温下，向2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)乙酸3804(80mg，0.18mmol)在DCM(4mL)中的溶液中依次添加1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐(78mg，0.27mmol)、DIPEA(118mg，0.91mmol)、T3P(50％wt在EtOAc中，232mg，0.36mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。用水(10mL)使反应溶液淬灭，并用DCM(15mL×3)萃取。浓缩合并的有机相并通过快速色谱法纯化(用DCM/MeOH＝100:0至90:10洗脱)以作为黄色的油提供2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺4101(70mg，90％纯度，51％得率)。
C29H30F6N8O4的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 669.23，测量值：669.15。
2-(2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物479和480)的制备
在室温下，向2-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺4101(65mg，0.10mmol)在TFA(3mL)中的搅拌溶液中添加TfOH(0.06mL)。将混合物在室温下搅拌10min。在0℃，用饱和NaHCO3将溶剂调节至pH 7-8，然后用DCM萃取。用水和盐水清洗合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩并通过C18柱纯化(Agela 40g，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)，梯度：45-47)以作为白色固体提供2-(2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(479和480的混合物)(20mg，98％纯度，36％得率)。
2-(2-(4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-1-基)丙氧基)-N-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物479和480)的手性拆分
通过SFC分离(柱：Daicel OJ-H 30mm I.D.×250mmL 10μm；流动相：CO2/MeOH＝80/20)化合物479和480并减压浓缩以作为479提供第一馏分(13.1mg，白色固体，97％纯度，99％ee)和作为480提供第二馏分(9.8mg，白色固体，98％纯度，100％ee)。
化合物479
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.87(s,1H),8.73(s,3H),8.70(s,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.34-5.09(m,1H),4.59(d,J＝13.2Hz,2H),4.02-3.73(m,5H),3.13(t,J＝11.8Hz,2H),1.82-1.65(m,2H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H),1.40-1.27(m,2H).
C21H22F6N8O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 549.17，测量值：549.24。
化合物480
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.87(s,1H),8.73(s,1H),8.70(s,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.33-5.16(m,1H),4.59(d,J＝13.2Hz,2H),3.95-3.67(m,5H),3.13(t,J＝11.8Hz,2H),1.78-1.63(m,2H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H),1.39-1.27(m,2H).
C21H22F6N8O3的LCMS(ESI)计算值：[M+H]+m/z 549.17，测量值：549.29。
测定
制备本发明的示例性化合物并测试以确定它们作为PARP7抑制剂的作用。以下描述了典型测定。
PARP7生物化学解离-增强镧系荧光免疫测定(DELFIA测定)
使用Na2CO3/HCO3涂覆缓冲液(pH 9.6)，用作为4mg/ml溶液提供的抗-FLAG抗体涂覆Optiplate HB 384-孔板，在4℃过夜，以实现每孔0.3μg的最终固定化。然后，在涂覆清洗缓冲液(PBS/0.05％吐温(v/v))中清洗孔3×，用2％ BSA(w/v)在涂覆清洗缓冲液中的溶液封闭，并在测定前再清洗3次。对于测定，将20μl 12.5-37.5nM的重组人加Flag标签的PARP7(氨基酸456-657)加入至384-孔板的每个孔中，在室温下30min。使用针型工具(pintool)技术添加在DMSO中的50nl测试化合物，并将板在室温下培育另外30min。然后，添加5μl 15μM在20mM HEPES(pH7.5)、100mM NaCl、2mM DTT、0.1％ BSA(w/v)、0.02％吐温(v/v)测定缓冲液中的生物素-NAD+测定溶液，并在添加5μl 12mM NAD+淬灭溶液前，在室温下进行MAR化2-3h。在室温下30min后，除去测定溶液并清洗5次，添加100μl DELFIA Eu-N1抗生蛋白链菌素试剂的1：1000稀释液。然后，将板在室温下培育30min。除去反应混合物并清洗板5次，然后添加25μl DELFIA增强溶液。在室温下培育30min后，在Envision或Pherastar FS(Ex337nm，Em620nm)上读取荧光。
通常，在10-12个点的浓度-反应曲线中以0.5log间隔，从10-20μM测试化合物以确定IC50值。使用ActivityBase软件分析数据，并对低(无酶，0.2％ DMSO)和高(0.2％DMSO)％对照的重复值取平均值，并使用以下公式将得自测试化合物的数据表示为100％的％：
％活性＝100*(值-低对照)/(高对照-低对照)
通过4-参数非线性回归方程拟合活性％数据以获得IC50值。
表1显示了多种测试化合物的IC50值。
表1
所选化合物的Parp 7测定结果
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符号说明：
+++表示IC50≤100nM
++表示IC50>100nM且≤1μM
+表示IC50>1μM且≤10μM
作为PARP7抑制的细胞-基测量的癌细胞中I型干扰素(干扰素β，IFNβ)产生的诱导
还作为PARP7抑制的细胞-基测量测试了所选化合物它们在癌细胞中诱导I型干扰素(干扰素β，IFNβ)产生的能力及其对刺激STING通路信号转导的影响。图1证实在与单独或结合多种化疗剂的化合物177培育24小时后，在鼠科CT26和MC38结肠直肠癌细胞的上清液中IFNβ的诱导。可以看出，如通过IFNβ诱导所测量的，PARP7抑制剂和化疗剂的组合增强了STING信号转导的激活。这些数据突出显示了PARP7抑制剂与可以引起异常胞质核酸的化疗或其它试剂组合以进一步增强抗肿瘤免疫应答的治疗用途。
以下描述了特别适合于从小鼠癌细胞上清液测量IFNβ的测定。
高灵敏度小鼠IFNβELISA测定
将CT26和MC38细胞分别以30,000个细胞每孔的密度接种到96-孔微板中。培育过夜后，用DMSO、10μM化合物177或者多种化疗剂(最终DMSO浓度为0.2％v/v)处理细胞。还用与多种化疗剂组合的10μM化合物177处理细胞。24小时后，根据生产商的说明，使用夹心酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(PBL Assay Sciences，产品目录号42410-2)测量来自细胞上清液的IFNβ。

Claims (50)

1.一种PARP7抑制剂化合物，所述化合物包含以下式：
其中，每个X1可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；每个Y可以是相同或不同的并且独立地选自C和N；Z1独立地选自C和N；每个X1可以独立地为未取代的，或可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团取代；每个Y可以独立地为未取代的，或可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团取代；Z1可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团进一步取代；m可以是1、2、3或4；n可以是1、2或3；环A中所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X1为O或S时，连接至该X1的键是单键；环B中所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X1为O或S时，连接至该X1的键是单键；
并且其中，R1可以通过单键或双键连接至Z1并且是下式的取代基：
其中，每个Q可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；每个Q可以通过单键或双键独立地连接至另一个Q或连接至Z3；每个Q可以独立地为未取代的，或可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团取代；两个或更多个Q原子可以与它们的取代基一起形成环；p是2至8的数；每个Z3可以是相同或不同的并且独立地选自C和N；每个X2可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；r是1至5的数；s独立地为1至5的数；其中，Q1选自C、N、O和S并且可以通过单键或双键连接至Z3和R4，并且可以是未取代的，或被H或有机基团取代；并且R4是包含取代或未取代的碳环或杂环的取代或未取代的有机基团；由Z3和X2原子组成的环中的每个键可以独立地为双键或单键，条件是：当X2为O或S时，连接至该X2的键为单键；每个R5可以存在或不存在，取决于连接至与该R5连接的X2原子的键的数目以及与该R5连接的X2原子的化合价；并且其中，每个R5独立地选自H或者取代或未取代的有机基团；
并且其中，R2可以通过单键或双键连接至环B并且是取代或未取代的有机基团；
并且其中，R16可以存在或不存在，并且当存在时，选自H、C1-C6烷基或者线性或支化的C1-C6卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1具有以下结构中的任一种：
其中，Q、Q1、p、Z3、X2、R4和R5在权利要求1中限定。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中，R1具有以下结构中的任一种：
其中，Q、p和R4在任一前述权利要求中限定，并且R7独立地选自H或者取代或未取代的有机基团。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，连接基团-(Q)p-具有以下结构中的任一种：
其中，每个X3可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；当为C或N时，每个X3可以独立地为未取代的或被H或者取代或未取代的有机基团取代；每个X4可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；每个Z4可以是相同或不同的并且独立地选自C和N；任何环的所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X3为O或S时，连接至该X3的键是单键；R11可以存在或不存在，取决于包含该R11的X4原子的键的数目和化合价；并且其中，每个R11独立地选自H或者取代或未取代的有机基团；并且其中，R15选自H、线性或支化的C1-C6烷基或者线性或支化的C1-C6卤代烷基；并且其中，Z5可以经由单键或双键连接并且选自以下：
其中，每个R3可以是相同或不同的并且独立地选自H和取代或未取代的有机基团；
并且其中，p和Z3在任一前述权利要求中限定。
5.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，连接基团-(Q)p-选自以下：
其中，每个R6和R8独立地选自H和取代或未取代的有机基团；并且Z3和R11在权利要求4中限定。
6.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，R4可以经由单键或双键连接并且选自以下：
其中，每个X5可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；当为C或N时，每个X5可以独立地为未取代的或被H或者取代或未取代的有机基团取代；每个Z6可以是相同或不同的并且独立地选自C和N；任何环的所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X5为O或S时，连接至该X5的键是单键；R12可以存在或不存在，取决于包含该R12的Z6原子的键的数目和化合价；其中，R12独立地选自H或者取代或未取代的有机基团；其中，R8和R11在权利要求4中限定。
7.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，R4选自以下：
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/>
/>
其中，R6、R7和R12各自独立地为H或者取代或未取代的有机基团。
8.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，R2可以经由单键或双键连接并且选自以下：
其中，每个R3可以是相同或不同的并且独立地选自H和取代或未取代的有机基团。
9.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，R1选自以下：
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其中，R6、R7、R8、R11和R12各自独立地为H或者取代或未取代的有机基团。
10.根据权利要求9所述的化合物，所述化合物选自以下：
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其中，R6、R7、R8、R11和R12各自独立地为H或者取代或未取代的有机基团并且R16在权利要求1中限定。
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物包含以下式：
其中，每个X1可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；每个Y可以是相同或不同的并且独立地选自C和N；Z1独立地选自C和N；每个X1可以独立地为未取代的，或可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团取代；每个Y可以独立地为未取代的，或可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团取代；Z1可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团进一步取代；m可以是1、2或3；n可以是1、2或3，优选1或2；环A中所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X1为O或S时，连接至该X1的键是单键；环B中所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X1为O或S时，连接至该X1的键是单键；并且R2和R16在权利要求1中限定；
并且其中，R1可以通过单键或双键连接至Z1并且是下式的取代基：
其中，L是选自以下中的任一个的基团：
/>
其中，每个Q可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；每个Q可以通过单键或双键独立地连接至另一个Q或连接至Z3；每个Q可以独立地为未取代的，或可以独立地被H或者取代或未取代的有机基团取代；每个R8独立地选自H和取代或未取代的有机基团；R11可以存在或不存在，取决于包含该R11的Q原子的键的数目和化合价；并且每个R11独立地选自H和取代或未取代的有机基团；
并且其中，每个Z3可以是相同或不同的并且独立地选自C和N；每个X2可以是相同或不同的并且独立地选自C、N、O和S；r是1至3的数；并且s独立地为1至3的数；其中，Q1选自C、N、O和S并且可以通过单键或双键连接至Z3和R4，并且可以是未取代的，或被H或有机基团取代；由Z3和X2原子组成的环中的每个键可以独立地为双键或单键，条件是：当X2为O或S时，连接至该X2的键为单键；每个R5可以存在或不存在，取决于连接至与该R5连接的X2原子的键的数目以及与该R5连接的X2原子的化合价；并且其中，每个R5独立地选自H或者取代或未取代的有机基团；
并且其中，R4是选自以下中的任一个的基团：
/>
/>
并且其中，每个R6独立地选自H和取代或未取代的有机基团；并且其中，R12独立地选自H或者取代或未取代的有机基团，并且优选地为选自以下的基团：-H、-CH3、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OMe、-CH2CF3、-CF2CH3、-OCHF2、-OCH2F、-F、-Cl、-Br、-I、-SO2Me、-CONHMe、t-Bu、环丙基和
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，R1具有以下结构中的任一种：
其中，L、Z3、X2、Q1、R4和R5在权利要求11中限定。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的化合物，其中，R1具有以下结构中的任一种：
/>
其中，L和R4在权利要求11或权利要求12中限定；并且R7在任一前述权利要求中限定。
14.根据权利要求1至9或11至13中任一项所述的化合物，其中，环B选自以下：
其中，每个Y可以独立地选自C和N；每个X1可以独立地选自C、N、O和S；环B中所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X1为O或S时，连接至该X1的键是单键；其中，每个X1可以独立地为未取代的，或被H或者取代或未取代的有机基团取代；并且其中，R16可以存在或不存在并且在权利要求1中限定。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，环B选自以下：
其中，Y、X1和R16在权利要求14中限定；环B中所有原子之间的键可以独立地为单键或双键，条件是：当X1为O或S时，连接至该X1的键是单键。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的化合物，其中，环B选自以下：
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其中，R6和R7独立地选自H或者取代或未取代的有机基团并且R16在权利要求14中限定。
17.根据权利要求1至9或11至16中任一项所述的化合物，其中，环A选自以下：
其中，Y、X1、Z1和R1在任一前述权利要求中限定。
18.根据权利要求1至9或11至17中任一项所述的化合物，其中，环A选自以下：
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其中，R1在任一前述权利要求中限定并且R8和R9独立地选自H和取代或未取代的有机基团。
19.根据权利要求1至9或11至18中任一项所述的化合物，所述化合物包含以下式：
其中，X1、Z1、R1、R16、m和n在任一前述权利要求中限定；并且其中，通常m是1、2或3，并且n是1、2或3；m优选地为1或2，并且n优选地为1或2，最优选地为2。
20.根据权利要求1至9或11至19中任一项所述的化合物，所述化合物选自以下：
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其中，R1和R16在任一前述权利要求中限定并且R6、R7、R8和R9各自独立地为H或者取代或未取代的有机基团。
21.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，R5、R7、R8、R11和R12各自独立地选自H以及选自以下基团的基团：
-氘；
-卤素(诸如，-F、-Cl、-Br和-I)；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6烷基(诸如，Me、Et、Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、戊基和己基)；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6烷基-芳基(诸如，
-CH2Ph、-CH2(2,3或4)F-Ph、-CH2(2,3或4)Cl-Ph、-CH2(2,3或4)Br-Ph、
-CH2(2,3或4)I-Ph、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2CH2Ph、
-CH2CH2CH2CH2CH2Ph和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph)；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6卤代烷基(诸如，-CH2F、-CHF2、-CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CF3、-CCl3-CBr3、-CI3、-CH2CF3、-CH2CCl3、-CH2CBr3和-CH2CI3)；
--NH2或者取代或未取代的线性或支化的伯、仲或叔C1-C6胺基(诸如，-NMeH、-NMe2、-NEtH、-NEtMe、-NEt2、-NPrH、-NPrMe、-NPrEt、-NPr2、-NBuH、-NBuMe、-NBuEt、-CH2-NH2、-CH2-NMeH、-CH2-NMe2、-CH2-NEtH、-CH2-NEtMe、-CH2-NEt2、-CH2-NPrH、-CH2-NPrMe和-CH2-NPrEt)；
-取代或未取代的氨基-芳基(诸如，-NH-Ph、-NH-(2,3或4)F-Ph、-NH-(2,3或4)Cl-Ph、-NH-(2,3或4)Br-Ph、-NH-(2,3或4)I-Ph、-NH-(2,3或4)Me-Ph、-NH-(2,3或4)Et-Ph、-NH-(2,3或4)Pr-Ph、-NH-(2,3或4)Bu-Ph、NH-(2,3或4)OMe-Ph、-NH-(2,3或4)OEt-Ph、-NH-(2,3或4)OPr-Ph、-NH-(2,3或4)OBu-Ph、-NH-2,(3,4,5或6)F2-Ph、-NH-2,(3,4、5或6)Cl2-Ph、-NH-2,(3,4,5或6)Br2-Ph、-NH-2,(3,4,5或6)I2-Ph、-NH-2,(3,4,5或6)Me2-Ph、-NH-2,(3,4,5或6)Et2-Ph、-NH-2,(3,4,5或6)Pr2-Ph、-NH-2,(3,4,5或6)Bu2-Ph，
-取代或未取代的环胺或酰胺基(诸如，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、2-酮基-吡咯烷基、3-酮基-吡咯烷基、2-酮基-哌啶基、3-酮基-哌啶基和4-酮基-哌啶基)；
-取代或未取代的环C3-C8烷基(诸如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；
--OH基团或者取代或未取代的线性或支化的C1-C6醇基(诸如，-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2CH2OH、-CH(CH3)CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH)；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6羧酸基团(诸如，-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2COOH和-CH2CH2CH2CH2CH2COOH)；
-取代或未取代的线性或支化的羰基(诸如，-(CO)Me、-(CO)Et、-(CO)Pr、-(CO)iPr、-(CO)nBu、-(CO)iBu、-(CO)tBu、-(CO)Ph、-(CO)CH2Ph、-(CO)CH2OH、-(CO)CH2OCH3、-(CO)CH2NH2、-(CO)CH2NHMe、-(CO)CH2NMe2、-(CO)-环丙基、-(CO)-1,3-环氧丙-2-基；-(CO)NH2、-(CO)NHMe、-(CO)NMe2、-(CO)NHEt、-(CO)NEt2、-(CO)-吡咯烷-N-基、-(CO)-吗啉-N-基、-(CO)-哌嗪-N-基、-(CO)-N-甲基-哌嗪-N-基、-(CO)NHCH2CH2OH、-(CO)NHCH2CH2OMe、-(CO)NHCH2CH2NH2、-(CO)NHCH2CH2NHMe和-(CO)NHCH2CH2NMe2；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6羧酸酯基(诸如，-COOMe、-COOEt、-COOPr、-COO-i-Pr、-COO-n-Bu、-COO-i-Bu、-COO-t-Bu、-CH2COOMe、-CH2CH2COOMe、-CH2CH2CH2COOMe和-CH2CH2CH2CH2COOMe)；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6酰胺基(诸如，-CO-NH2、-CO-NMeH、-CO-NMe2、-CO-NEtH、-CO-NEtMe、-CO-NEt2、-CO-NPrH、-CO-NPrMe和-CO-NPrEt)；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C7氨基羰基(诸如，-NH-CO-Me、-NH-CO-Et、-NH-CO-Pr、-NH-CO-Bu、-NH-CO-戊基、-NH-CO-己基、-NH-CO-Ph、-NMe-CO-Me、-NMe-CO-Et、-NMe-CO-Pr、-NMe-CO-Bu、-NMe-CO-戊基、-NMe-CO-己基、-NMe-CO-Ph；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C7烷氧基或芳氧基(诸如，-OMe、-OEt、-OPr、-O-i-Pr、-O-n-Bu、-O-i-Bu、-O-t-Bu、-O-戊基、-O-己基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2Cl、-OCHCl2、-OCCl3、-O-Ph、-O-CH2-Ph、-O-CH2-(2,3或4)-F-Ph、-O-CH2-(2,3或4)-Cl-Ph、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2OPr、-CH2OBu、-CH2CH2OMe、-CH2CH2CH2OMe、-CH2CH2CH2CH2OMe和-CH2CH2CH2CH2CH2OMe)；
-取代或未取代的线性或支化的氨基烷氧基(诸如，-OCH2NH2、-OCH2NHMe、-OCH2NMe2、-OCH2NHEt、-OCH2NEt2、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NHMe、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2NHEt和-OCH2CH2NEt2；
-取代或未取代的磺酰基(诸如，-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr、-SO2iPr、-SO2Ph、-SO2-(2,3或4)-F-Ph、-SO2-环丙基、-SO2CH2CH2OCH3)、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NMe2、-SO2NHEt、-SO2NEt2、-SO2-吡咯烷-N-基、-SO2-吗啉-N-基、-SO2NHCH2OMe和-SO2NHCH2CH2OMe；
-取代或未取代的氨基磺酰基(诸如，-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2Pr、-NHSO2iPr、-NHSO2Ph、-NHSO2-(2,3或4)-F-Ph、-NHSO2-环丙基、-NHSO2CH2CH2OCH3)；
-取代或未取代的芳族基(诸如，Ph-、2-F-Ph-、3-F-Ph-、4-F-Ph-、2-Cl-Ph-、3-Cl-Ph-、4-Cl-Ph-、2-Br-Ph-、3-Br-Ph-、4-Br-Ph-、2-I-Ph-、3-I-Ph、4-I-Ph-、2,(3,4,5或6)-F2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Cl2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Br2-Ph-、2,(3,4,5或6)-I2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Me2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Et2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Pr2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Bu2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(CN)2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(NO2)2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(NH2)2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(MeO)2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(CF3)2-Ph-、3,(4或5)-F2-Ph-、3,(4或5)-Cl2-Ph-、3,(4或5)-Br2-Ph-、3,(4或5)-I2-Ph-、3,(4或5)-Me2-Ph-、3,(4或5)-Et2-Ph-、3,(4或5)-Pr2-Ph-、3,(4或5)-Bu2-Ph-、3,(4或5)-(CN)2-Ph-、3,(4或5)-(NO2)2-Ph-、3,(4或5)-(NH2)2-Ph-、3,(4或5)-(MeO)2-Ph-、3,(4或5)-(CF3)2-Ph-、2-Me-Ph-、3-Me-Ph-、4-Me-Ph-、2-Et-Ph-、3-Et-Ph-、4-Et-Ph-、2-Pr-Ph-、3-Pr-Ph-、4-Pr-Ph-、2-Bu-Ph-、3-Bu-Ph-、4-Bu-Ph-、2-(CN)-Ph-、3-(CN)-Ph-、4-(CN)-Ph-、2-(NO2)-Ph-、3-(NO2)-Ph-、4-(NO2)-Ph-、2-(NH2)-Ph-、3-(NH2)-Ph-、4-(NH2)-Ph-、2-MeO-Ph-、3-MeO-Ph-、4-MeO-Ph-、2-(NH2-CO)-Ph-、3-(NH2-CO)-Ph-、4-(NH2-CO)-Ph-、2-CF3-Ph-、3-CF3-Ph-、4-CF3-Ph-、2-CF3O-Ph-、3-CF3O-Ph-和4-CF3O-Ph-)；
-饱和或不饱和的、取代或未取代的杂环基，包括芳族杂环基和/或非芳族杂环基(诸如，吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、吡嗪-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2-氮杂哌啶-1-基、2-氮杂哌啶-3-基、2-氮杂哌啶-4-基、3-氮杂哌啶-1-基、3-氮杂哌啶-2-基、3-氮杂哌啶-4-基、3-氮杂哌啶-5-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡喃-2-基、吡喃-3-基、吡喃-4-基、2-氮杂吡喃-2-基、2-氮杂吡喃-3-基、2-氮杂吡喃-4-基、2-氮杂吡喃-5-基、2-氮杂吡喃-6-基、3-氮杂吡喃-2-基、3-氮杂吡喃-4-基、3-氮杂吡喃-5-基、3-氮杂吡喃-6-基、4-氮杂吡喃-2-基、4-氮杂吡喃-3-基、4-氮杂吡喃-4-基、4-氮杂吡喃-5-基、4-氮杂吡喃-6-基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、2-氮杂-四氢呋喃-2-基、2-氮杂-四氢呋喃-3-基、2-氮杂-四氢呋喃-4-基、2-氮杂-四氢呋喃-5-基、3-氮杂-四氢呋喃-2-基、3-氮杂-四氢呋喃-3-基、3-氮杂-四氢呋喃-4-基、3-氮杂-四氢呋喃-5-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、2-氮杂-四氢吡喃-2-基、2-氮杂-四氢吡喃-3-基、2-氮杂-四氢吡喃-4-基、2-氮杂-四氢吡喃-5-基、2-氮杂-四氢吡喃-6-基、3-氮杂-四氢吡喃-2-基、3-氮杂-四氢吡喃-3-基、3-氮杂-四氢吡喃-4-基、3-氮杂-四氢吡喃-5-基、3-氮杂-四氢吡喃-6-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噻喃-2-基、噻喃-3-基、噻喃-4-基、2-氮杂噻喃-2-基、2-氮杂噻喃-3-基、2-氮杂噻喃-4-基、2-氮杂噻喃-5-基、2-氮杂噻喃-6-基、3-氮杂噻喃-2-基、3-氮杂噻喃-4-基、3-氮杂噻喃-5-基、3-氮杂噻喃-6-基、4-氮杂噻喃-2-基、4-氮杂噻喃-3-基、4-氮杂噻喃-4-基、4-氮杂噻喃-5-基、4-氮杂噻喃-6-基、硫杂环戊烷-2-基、硫杂环戊烷-3-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、呋咱-3-基、(1,3,4-噁二唑)-2-基、(1,3,4-噁二唑)-5-基、(1,2,4-噁二唑)-3-基、(1,2,4-噁二唑)-5-基；以及四唑-1-基、四唑-2-基、四唑-5-基)；
-在存在两个连接至同一原子的R基团的情况下，它们可以一起形成双键键合至该原子的基团(诸如，羰基(＝O)或烯烃基团(＝C(R’)2)，其中，每个R’基团是相同或不同的并且为H或有机基团，优选地为H或者直链或支链C1-C6烷基)；并且
-R7和R8还可以独立地选自腈基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中，R5独立地选自H、氘、卤素(诸如，-F、-Cl、-Br和-I，优选F)、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的线性或支化的C1-C6卤代烷基、-OH基团或者取代或未取代的线性或支化的C1-C6醇基、-NH2基团或者取代或未取代的C1-C6氨基和取代或未取代的C1-C6烷氧基；或其中，在同一原子上存在两个R5基团，它们一起形成羰基。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中，R7和R8各自独立地选自H、氘、卤素(诸如，-F、-Cl、-Br和-I)、取代或未取代的C1-C6烷基或环烷基、取代或未取代的线性或支化的C1-C6卤代烷基、-OH基团或者取代或未取代的线性或支化的C1-C6醇基、-NH2基团或者取代或未取代的C1-C6氨基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和腈基；或其中，在同一原子上存在两个R7或R8基团，它们一起形成羰基。
24.根据权利要求21所述的化合物，其中，R11选自H、氘、卤素(诸如，-F、-Cl、-Br和-I，优选-F)、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的线性或支化的C1-C6卤代烷基(优选CF3)、-NH2基团或者取代或未取代的C1-C6氨基、-OH基团或者取代或未取代的线性或支化的C1-C6醇基和取代或未取代的C1-C6烷氧基。
25.根据权利要求21所述的化合物，其中，R12选自：-H、-CH3、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OMe、-CH2CF3、-CF2CH3、-OCHF2、-OCH2F、-F、-Cl、-Br、-I、-SO2Me、-CONHMe、t-Bu、环丙基和
26.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，R3、R6和R9各自独立地选自H和选自以下基团的基团：
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6烷基(诸如，Me、Et、Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、戊基和己基)；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6烷基-芳基(诸如，-CH2Ph、-CH2(2,3或4)F-Ph、-CH2(2,3或4)Cl-Ph、-CH2(2,3或4)Br-Ph、-CH2(2,3或4)I-Ph、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2CH2CH2Ph和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph)；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6卤代烷基(诸如，-CH2F、-CH2CF3和-CH2CH2F)；
-取代或未取代的环胺或酰胺基(诸如，吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2-酮基-吡咯烷基、3-酮基-吡咯烷基、2-酮基-哌啶基、3-酮基-哌啶基和4-酮基-哌啶基)；
-取代或未取代的环C3-C8烷基(诸如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；
-取代或未取代的线性或支化的C2-C6醇基(诸如，-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2CH2OH、-CH(CH3)CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH)；
-取代或未取代的线性或支化的C2-C6羧酸基团(诸如，-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2COOH和-CH2CH2CH2CH2CH2COOH)；
-取代或未取代的线性或支化的羰基(诸如，-(CO)Me、-(CO)Et、-(CO)Pr、-(CO)-i_Pr、-(CO)-n-Bu、-(CO)-i-Bu、-(CO)-t-Bu、-(CO)Ph、-(CO)CH2Ph、-(CO)CH2OH、-(CO)CH2OCH3、-(CO)CH2NH2、-(CO)CH2NHMe、-(CO)CH2NMe2、-(CO)-环丙基、-(CO)-1,3-环氧丙-2-基；-(CO)NH2、-(CO)NHMe、-(CO)NMe2、-(CO)NHEt、-(CO)NEt2、-(CO)-吡咯烷-N-基、-(CO)-吗啉-N-基、-(CO)-哌嗪-N-基、-(CO)-N-甲基-哌嗪-N-基、-(CO)NHCH2CH2OH、-(CO)NHCH2CH2OMe、-(CO)NHCH2CH2NH2、-(CO)NHCH2CH2NHMe和-(CO)NHCH2CH2NMe2；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6羧酸酯基(诸如，-COOMe、-COOEt、-COOPr、-COO-i-Pr、-COO-n-Bu、-COO-i-Bu、-COO-t-Bu、-CH2COOMe、-CH2CH2COOMe、-CH2CH2CH2COOMe和-CH2CH2CH2CH2COOMe)；
-取代或未取代的线性或支化的C1-C6酰胺基(诸如，-CO-NH2、-CO-NMeH、-CO-NMe2、-CO-NEtH、-CO-NEtMe、-CO-NEt2、-CO-NPrH、-CO-NPrMe和-CO-NPrEt)；
-取代或未取代的磺酰基(诸如，-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr、-SO2iPr、-SO2Ph、-SO2-(2,3或4)-F-Ph、-SO2-环丙基、-SO2CH2CH2OCH3)、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NMe2、-SO2NHEt、-SO2NEt2、-SO2-吡咯烷-N-基、-SO2-吗啉-N-基、-SO2NHCH2OMe和-SO2NHCH2CH2OMe；
-取代或未取代的芳族基(诸如，Ph-、2-F-Ph-、3-F-Ph-、4-F-Ph-、2-Cl-Ph-、3-Cl-Ph-、4-Cl-Ph-、2-Br-Ph-、3-Br-Ph-、4-Br-Ph-、2-I-Ph-、3-I-Ph、4-I-Ph-、2,(3,4,5或6)-F2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Cl2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Br2-Ph-、2,(3,4,5或6)-I2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Me2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Et2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Pr2-Ph-、2,(3,4,5或6)-Bu2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(CN)2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(NO2)2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(NH2)2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(MeO)2-Ph-、2,(3,4,5或6)-(CF3)2-Ph-、3,(4或5)-F2-Ph-、3,(4或5)-Cl2-Ph-、3,(4或5)-Br2-Ph-、3,(4或5)-I2-Ph-、3,(4或5)-Me2-Ph-、3,(4或5)-Et2-Ph-、3,(4或5)-Pr2-Ph-、3,(4或5)-Bu2-Ph-、3,(4或5)-(CN)2-Ph-、3,(4或5)-(NO2)2-Ph-、3,(4或5)-(NH2)2-Ph-、3,(4或5)-(MeO)2-Ph-、3,(4或5)-(CF3)2-Ph-、2-Me-Ph-、3-Me-Ph-、4-Me-Ph-、2-Et-Ph-、3-Et-Ph-、4-Et-Ph-、2-Pr-Ph-、3-Pr-Ph-、4-Pr-Ph-、2-Bu-Ph-、3-Bu-Ph-、4-Bu-Ph-、2-(CN)-Ph-、3-(CN)-Ph-、4-(CN)-Ph-、2-(NO2)-Ph-、3-(NO2)-Ph-、4-(NO2)-Ph-、2-(NH2)-Ph-、3-(NH2)-Ph-、4-(NH2)-Ph-、2-MeO-Ph-、3-MeO-Ph-、4-MeO-Ph-、2-(NH2-CO)-Ph-、3-(NH2-CO)-Ph-、4-(NH2-CO)-Ph-、2-CF3-Ph-、3-CF3-Ph-、4-CF3-Ph-、2-CF3O-Ph-、3-CF3O-Ph-和4-CF3O-Ph-)；和
-取代或未取代的饱和或不饱和的、取代或未取代的杂环基，包括芳族杂环基和/或非芳族杂环基(诸如，吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、吡嗪-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2-氮杂哌啶-3-基、2-氮杂哌啶-4-基、3-氮杂哌啶-2-基、3-氮杂哌啶-4-基、3-氮杂哌啶-5-基、哌嗪-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡喃-2-基、吡喃-3-基、吡喃-4-基、2-氮杂吡喃-3-基、2-氮杂吡喃-4-基、2-氮杂吡喃-5-基、2-氮杂吡喃-6-基、3-氮杂吡喃-2-基、3-氮杂吡喃-4-基、3-氮杂吡喃-5-基、3-氮杂吡喃-6-基、4-氮杂吡喃-2-基、4-氮杂吡喃-3-基、4-氮杂吡喃-5-基、4-氮杂吡喃-6-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、2-氮杂-四氢呋喃-3-基、2-氮杂-四氢呋喃-4-基、2-氮杂-四氢呋喃-5-基、3-氮杂-四氢呋喃-2-基、3-氮杂-四氢呋喃-4-基、3-氮杂-四氢呋喃-5-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、2-氮杂-四氢吡喃-3-基、2-氮杂-四氢吡喃-4-基、2-氮杂-四氢吡喃-5-基、2-氮杂-四氢吡喃-6-基、3-氮杂-四氢吡喃-2-基、3-氮杂-四氢吡喃-4-基、3-氮杂-四氢吡喃-5-基、3-氮杂-四氢吡喃-6-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噻喃-2-基、噻喃-3-基、噻喃-4-基、2-氮杂噻喃-3-基、2-氮杂噻喃-4-基、2-氮杂噻喃-5-基、2-氮杂噻喃-6-基、3-氮杂噻喃-2-基、3-氮杂噻喃-4-基、3-氮杂噻喃-5-基、3-氮杂噻喃-6-基、4-氮杂噻喃-2-基、4-氮杂噻喃-3-基、4-氮杂噻喃-5-基、4-氮杂噻喃-6-基、硫杂环戊烷-2-基、硫杂环戊烷-3-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、呋咱-3-基、(1,3,4-噁二唑)-2-基、(1,3,4-噁二唑)-5-基、(1,2,4-噁二唑)-3-基、(1,2,4-噁二唑)-5-基；以及四唑-5-基)。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中，R3、R6和R9各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基或者取代或未取代的线性或支化的C1-C6卤代烷基。
28.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，R16不存在，或选自H、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中，R16为H。
30.根据任一前述权利要求所述的化合物，所述化合物选自：
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31.根据任一前述权利要求所述的化合物，所述化合物包括：
-所述化合物的分离的对映异构体，或
-所述化合物的两种或更多种对映异构体的混合物，或
-所述化合物的两种或更多种非对映异构体、和/或差向异构体的混合物，或
-所述化合物的外消旋混合物，或
-所述化合物的互变异构体。
32.根据任一前述权利要求所述的化合物，用于在药物中使用。
33.一种用于在治疗疾病、病症和/或障碍中使用的化合物，所述疾病、病症和/或障碍选自：癌症、传染性疾病、中枢神经系统疾病或障碍、以及疼痛病症，所述化合物是任一前述权利要求中限定的化合物。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中，所述疾病、病症和/或障碍是选自以下的癌症：实体瘤或液体瘤，包括：眼癌、脑癌(诸如，神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤和星形细胞瘤)、脊髓癌、肾癌、嘴癌、唇癌、喉癌、口腔癌、鼻腔癌、小肠癌、结肠癌、甲状旁腺癌、胆囊癌、头颈癌、乳腺癌、骨癌、胆管癌、宫颈癌、心脏癌、下咽腺癌、肺癌、支气管癌、肝癌、皮肤癌、输尿管癌、尿道癌、睾丸癌、阴道癌、肛门癌、喉腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、食管癌、鼻咽腺癌、垂体癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾上腺癌；子宫内膜癌、口部癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、胃癌、多发性血管瘤、成血管细胞瘤、嗜铬细胞瘤、胰腺囊肿、肾细胞癌、维尔姆斯肿瘤、鳞状细胞癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、横纹肌肉瘤、肝细胞癌、PTEN错构瘤肿瘤综合征(PHTS)(诸如，Lhermitte-Duclos病、Cowden综合征、Proteus综合征和Proteus样综合征)、白血病和淋巴瘤(诸如，急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病、幼年型粒单核细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、弥漫性B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤)，优选地其中，所述癌症是选自以下的癌症：食管癌、头颈癌、非小细胞肺癌、肺的鳞状细胞癌、乳腺癌、急性髓细胞性白血病(AML)、小细胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌和皮肤乳头状瘤。
35.根据权利要求32所述的化合物，其中，所述疾病、病症和/或障碍是传染性疾病，所述传染性疾病选自细菌感染和病毒感染，优选呼吸道感染、免疫系统感染、肠道感染或败血病。
36.根据权利要求32所述的化合物，其中，所述疾病、病症和/或障碍是中枢神经系统疾病或障碍，所述中枢神经系统疾病或障碍选自肌萎缩侧索硬化症(AML)、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、疼痛、精神障碍、多发性硬化、帕金森氏病和HIV相关神经认知衰退。
37.一种药物组合物，包含权利要求1至31中任一项限定的化合物。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，还包含药学上可接受的添加剂和/或赋形剂，和/或其中，所述化合物为以下形式：所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、酸、酯或其它替代形式。
39.根据权利要求37或权利要求38所述的药物组合物，所述组合物用于治疗权利要求33至36中任一项限定的疾病、病症或障碍。
40.根据权利要求39所述的用于治疗癌症的药物组合物，还包含用于治疗癌症的其它试剂；优选地其中，所述用于治疗癌症的其它试剂选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、抗衰老剂、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、DNA损伤修复通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂(诸如，抗肿瘤疫苗，溶瘤病毒，免疫刺激性抗体诸如抗-CTLA4、抗-PD1、抗-PDL-1、抗-OX40、抗-41BB、抗-CD27、抗-CD40、抗-LAG3、抗-TIM3和抗-GITR，新佐剂，肽，细胞因子，嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)，小分子免疫调节剂诸如IDO或TDO抑制剂或模式识别受体激动剂诸如STING、TLR-9或RIG-I解旋酶激动剂，肿瘤微环境调节剂和抗血管生成剂)、受体酪氨酸激酶抑制剂、细胞生长抑制剂诸如Ras和Raf抑制剂、促凋亡剂和细胞周期信号转导抑制剂。
41.根据权利要求39或权利要求40所述的药物组合物，还包含选自以下的试剂：抗肿瘤疫苗；癌症免疫疗法治疗(诸如，免疫检查点调节剂诸如抗-CTLA4、抗-PD1、抗PDL-1、抗-LAG3或抗-TIM3试剂，以及CD40、OX40、41BB或GITR激动剂，IDO或TDO抑制剂)；免疫调节剂诸如模式识别受体激动剂诸如STING、TLR-9或RIG-I解旋酶；免疫抑制剂；细胞因子疗法；酪氨酸激酶抑制剂；以及嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)。
42.一种用于治疗癌症的药物试剂盒，所述药物试剂盒包含：
(a)权利要求1至31中任一项限定的化合物；和
(b)用于治疗癌症的其它试剂；优选地其中，所述用于治疗癌症的其它试剂选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、抗衰老剂、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、DNA损伤修复通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂(诸如，抗肿瘤疫苗，溶瘤病毒，免疫刺激性抗体诸如抗-CTLA4、抗-PD1、抗-PDL-1、抗-OX40、抗-41BB、抗-CD27、抗-CD40、抗-LAG3、抗-TIM3和抗-GITR，新佐剂，肽，细胞因子，嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)，小分子免疫调节剂诸如模式识别受体激动剂诸如STING、TLR-9或RIG-I解旋酶激动剂，肿瘤微环境调节剂和抗血管生成剂)、受体酪氨酸激酶抑制剂、细胞生长抑制剂诸如Ras和Raf抑制剂、促凋亡剂和细胞周期信号转导抑制剂；
其中，所述化合物和所述其它试剂适合于同时地、顺序地或分开地施用。
43.一种治疗疾病和/或病症和/或障碍的方法，所述方法包括向患者施用任一前述权利要求中限定的化合物或组合物或试剂盒。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，所述疾病或所述病症或所述障碍是权利要求33至36中任一项限定的疾病、病症或障碍。
45.根据权利要求43所述的用于治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用权利要求1至31中任一项限定的化合物或组合物和权利要求36至38中任一项限定的用于治疗癌症的其它试剂；优选地其中，同时地、顺序地或分开地施用所述化合物或组合物和所述其它试剂。
46.根据权利要求43至45中任一项所述的方法，其中，所述患者是动物，优选哺乳动物，诸如人、犬科动物或猫科动物。
47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述患者是人。
48.一种合成权利要求1至31中任一项限定的化合物的方法，所述方法包括：在(i)具有一部分取代基团R1的包含环A和B的第一反应物和(ii)包含其余取代基团R1的第二反应物之间进行反应以形成所述PARP7抑制剂化合物。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，所述第一反应物包括以下通式的化合物：
并且所述第二反应物包括以下通式的化合物：
其中，R13和R14各自独立地为在所述反应期间除去的取代基团；并且其中，X1、Y、Z1、Z3、R2、R4、R5、Q、m、n和p在权利要求1至30任一项中限定。
50.根据权利要求48或权利要求49所述的方法，其中，所述反应在适合于酰胺形成、亲核置换或迈克尔加成反应的条件下进行，任选地具有一个或多个另外的取代步骤。
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