JP2023531049A - Sos1阻害剤及びkras g12c阻害剤を含む抗がん剤併用療法 - Google Patents
Sos1阻害剤及びkras g12c阻害剤を含む抗がん剤併用療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023531049A JP2023531049A JP2022579969A JP2022579969A JP2023531049A JP 2023531049 A JP2023531049 A JP 2023531049A JP 2022579969 A JP2022579969 A JP 2022579969A JP 2022579969 A JP2022579969 A JP 2022579969A JP 2023531049 A JP2023531049 A JP 2023531049A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- inhibitor
- sos1
- kras
- neoplastic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、SOS1阻害剤をKRAS G12C阻害剤と組み合わせて使用することを含む抗がん剤療法を記載しており、SOS1阻害剤及びKRAS G12C阻害剤はそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである。【選択図】 なし
Description
本発明により、本明細書に記載のSOS1阻害剤を本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤と組み合わせて使用することを含む抗がん剤療法を記載する。
KRAS(V-Ki-ras2カーステン・ラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ)、NRAS(神経芽腫RASウイルスがん遺伝子ホモログ)及びHRAS(ハーベイマウス肉腫ウイルスがん遺伝子)を含むRasファミリータンパク質並びにこれらのあらゆる変異体は、GTP結合型又はGDP結合型状態のいずれかで細胞内に存在する低分子GTPアーゼである(McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8; Nimnual et al., Sci. STKE., 2002, 2002(145):pe36)。Rasファミリータンパク質は、弱い内因性GTPアーゼ活性及び遅いヌクレオチド交換速度を有する(Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35)。NF1などのGTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)の結合により、Rasファミリータンパク質のGTPアーゼ活性が高まる。SOS1(Son of Sevenless 1)などのグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)の結合により、Rasファミリータンパク質からのGDP放出を促進し、GTPの結合を可能にする(Chardin et al., Science, 1993, 260(5112):1338-43)。GTP結合型状態の場合、Rasファミリータンパク質は活性であり、C-RAF及びホスホイノシチド3キナーゼ(PI3K)を含むエフェクタータンパク質と会合し、RAF/分裂促進因子又は細胞外シグナル制御キナーゼ(MEK/ERK)経路、PI3K/AKT/哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)経路及びRalGDS(Ralグアニンヌクレオチド解離促進因子)経路を促進する(McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8; Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6)。これらの経路は、増殖、生存、代謝、運動、血管新生、免疫及び成長などの多様な細胞プロセスに影響を及ぼす(Young et al., Adv. Cancer Res., 2009, 102:1-17; Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6)。
Rasファミリータンパク質におけるがん関連変異は、該タンパク質の内因性かつGAP誘導性GTPアーゼ活性を抑え、Rasファミリータンパク質のGTP結合型/活性型変異体の集団の増加を引き起こす(McCormick et al., Expert Opin. Ther. Targets., 2015, 19(4):451-4; Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35)。これは、次のRasファミリータンパク質の下流のエフェクター経路(例えば、RAF/MEK/ERK経路、PI3K/AKT/mTOR経路、RalGDS経路)の持続的な活性化を引き起こす。KRAS変異(例えば、アミノ酸G12、G13、Q61、A146)は、肺がん、結腸直腸がん及び膵がんを含む様々なヒトがんに見られる(Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51)。HRASにおける変異(例えば、アミノ酸G12、G13、Q61)及びNRASにおける変異(例えば、アミノ酸G12、G13、Q61、A146)も、様々なヒトがんのタイプに見られるが、典型的には、KRAS変異と比べて頻度が低い(Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51)。Rasファミリータンパク質における変化(例えば、変異、過剰発現、遺伝子増幅)はまた、EGFR抗体であるセツキシマブ及びパニツムマブ(Leto et al., J. Mol. Med. (Berl). 2014 Jul;92(7):709-22)、並びにEGFRチロシンキナーゼ阻害剤であるオシメルチニブ/AZD9291などの抗がん剤に対する耐性機序として説明されている(Ortiz-Cuaran et al., Clin. Cancer Res., 2016, 22(19):4837-47; Eberlein et al., Cancer Res., 2015, 75(12):2489-500)。
Son of Sevenless 1(SOS1)は、最初に同定されたショウジョウバエタンパク質であるSon of Sevenlessのヒトホモログである(Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56; Chardin et al., Cytogenet. Cell. Genet., 1994, 66(1):68-9)。SOS1タンパク質は、1333個のアミノ酸(150kDa)からなる。SOS1は、2つのタンデムN末端ヒストン領域(HD)、続いてDbl相同性領域(DH)、プレクストリン相同性領域(PH)、ヘリックスリンカー(HL)、RAS交換モチーフ(REM)、CDC25相同性領域及びC末端プロリンリッチ領域(PR)を持つマルチドメインタンパク質である。SOS1は、Rasファミリータンパク質に対して2つの結合部位:GDP結合型Rasファミリータンパク質に結合してグアニンヌクレオチドの交換を促進する触媒部位、及びGTP結合型Rasファミリータンパク質に結合し、これによりSOS1の触媒的なGEF機能の更なる増加をもたらすアロステリック部位を有する(Freedman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2006, 103(45):16692-7; Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56)。発表されたデータは、変異KRASの活性化及びがんにおける発がんシグナル伝達において、SOS1の決定的な関与を示す(Jeng et al., Nat. Commun., 2012, 3:1168)。SOS1レベルが涸渇するとは、KRAS変異を有する腫瘍細胞の増殖速度及び生存が低下したのに対し、KRAS野生型細胞株では何ら影響が観察されなかった。SOS1の欠失の影響は、触媒部位が変異したSOS1を導入しても回復できず、これは、KRAS変異型がん細胞におけるSOS1 GEF活性の重要な役割を示す。
SOS1は、Rasファミリータンパク質の変異以外の機序による、がんにおけるRasファミリータンパク質シグナル伝達の活性化に決定的に関与している。SOS1は、アダプタータンパク質Grb2と相互作用し、得られるSOS1/Grb2複合体は、活性化/リン酸化受容体型チロシンキナーゼ(例えば、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL)と結合する(Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56)。SOS1はまた、他のリン酸化細胞表面受容体、例えば、T細胞受容体(TCR)、B細胞受容体(BCR)及び単球コロニー刺激因子受容体に動員される(Salojin et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(8):5966-75)。Rasファミリータンパク質の近位での、SOS1の細胞膜へのこの局在化は、SOS1がRasファミリータンパク質の活性化を促進することを可能にする。Rasファミリータンパク質のSOS1活性化はまた、SOS1/Grb2と慢性骨髄性白血病に通常見られるBCR-ABL腫瘍性タンパク質との相互作用によって媒介することができる(Kardinal et al., 2001, Blood, 98:1773-81; Sini et al., Nat. Cell Biol., 2004, 6(3):268-74)。
さらに、SOS1の変化は、がんに関与している。SOS1変異は、胎児型横紋筋肉腫、セルトリ細胞精巣腫、皮膚の顆粒細胞腫(Denayer et al., Genes Chromosomes Cancer, 2010, 49(3):242-52)及び肺腺がん(Cancer Genome Atlas Research Network., Nature. 2014, 511(7511):543-50)に見られる。一方、SOS1の過剰発現は、膀胱がん(Watanabe et al., IUBMB Life., 2000, 49(4):317-20)及び前立腺がん(Timofeeva et al., Int. J. Oncol., 2009, 35(4):751-60)において報告されている。がんのほか、遺伝性SOS1変異は、例えば、ヌーナン症候群(NS)、心臓-顔-皮膚症候群(CFC)及び遺伝性歯肉線維腫症1型のようなラソパシー(RASopathies)の病因に関与している(Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56)。
SOS1はまた、GTPアーゼRAC1(Ras関連C3ボツリヌス毒素基質1)の活性化のためのGEFである(Innocenti et al., J. Cell Biol., 2002, 156(1):125-36)。RAC1は、RASファミリータンパク質のように、様々なヒトがん及び他の疾患の病因に関与している(Bid et al., Mol. Cancer Ther. 2013, 12(10):1925-34)。
SOS1はまた、GTPアーゼRAC1(Ras関連C3ボツリヌス毒素基質1)の活性化のためのGEFである(Innocenti et al., J. Cell Biol., 2002, 156(1):125-36)。RAC1は、RASファミリータンパク質のように、様々なヒトがん及び他の疾患の病因に関与している(Bid et al., Mol. Cancer Ther. 2013, 12(10):1925-34)。
Son of Sevenless 2(SOS2)は、哺乳類細胞におけるSOS1ホモログであるが、Rasファミリータンパク質の活性化のためのGEFとしても機能する(Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56; Buday et al., Biochim. Biophys. Acta., 2008, 1786(2):178-87)。ノックアウトマウスモデルからの、発表されたデータは、成体マウスの恒常性におけるSOS1及びSOS2の重複した役割を示唆する。一方、マウスにおけるSOS1の生殖細胞系ノックアウトは、胎生妊娠中期(mid-embryonic gestation)に致死を引き起こすが(Qian et al., EMBO J., 2000, 19(4):642-54)、全身性コンディショナルSOS1ノックアウト成体マウスは、生存できる(Baltanas et al., Mol. Cell. Biol., 2013, 33(22):4562-78)。SOS2遺伝子ターゲティングは、マウスにおいて明らかな表現型をもたらさなかった(Esteban et al., Mol. Cell. Biol., 2000, 20(17):6410-3)。これに対して、SOS1及びSOS2の二重ノックアウトは、成体マウスにおいて急速な致死を引き起こす(Baltanas et al., Mol. Cell. Biol., 2013, 33(22):4562-78)。これらの発表されたデータは、個々のSOSアイソフォームの選択的なターゲティング(例えば、選択的SOS1ターゲティング)が、SOS1/Rasファミリータンパク質駆動性のがん(又は他のSOS1/Rasファミリータンパク質の病態)と正常細胞及び組織との間の治療指標を達成することを適切に許容し得ることを示唆する。
SOS1の触媒部位のRasファミリータンパク質への結合を選択的薬理学的に阻害することで、Rasファミリータンパク質のGTP結合型形態へのSOS1媒介型活性化を防止することが期待される。このようなSOS1阻害剤は、Rasファミリータンパク質の下流の細胞でのシグナル伝達(例えば、ERKリン酸化)を結果的に阻害することが期待される。Rasファミリータンパク質への依存に関連するがん細胞(例えば、KRAS変異型がん細胞株)において、SOS1阻害剤は、抗がん効能(例えば、増殖、生存、転移等の阻害)をもたらすことが期待される。SOS1:Rasファミリータンパク質結合の阻害(ナノモル濃度レベルのIC50値)及び細胞におけるERKリン酸化(ナノモル濃度レベルのIC50値)の阻害に対する高い効力は、SOS1阻害剤の望ましい特性である。
いくつかの共有結合性KRAS G12C阻害剤、例えば、AMG 510及びMRTX849は、現在臨床開発中である。KRAS G12C阻害剤の臨床試験からのデータには、これまでNSCLCを有する患者に対する最も高い奏効率が示されているのに対し、CRCを有する患者に対してより低い奏効率が示されている。前臨床的には、CDX及びPDXモデルは、多くの場合、KRAS G12C阻害剤の単剤療法の処置に対して最初に反応するが、その後腫瘍の再燃(relapse)及び増殖が起こる。したがって、KRAS G12C阻害剤の併用療法により、抗腫瘍効能の向上及び腫瘍反応の持続性をもたらすことができ、免疫逃避(adaptive resistance)の機序に対処するか又は遅らせることができる。
いくつかの共有結合性KRAS G12C阻害剤、例えば、AMG 510及びMRTX849は、現在臨床開発中である。KRAS G12C阻害剤の臨床試験からのデータには、これまでNSCLCを有する患者に対する最も高い奏効率が示されているのに対し、CRCを有する患者に対してより低い奏効率が示されている。前臨床的には、CDX及びPDXモデルは、多くの場合、KRAS G12C阻害剤の単剤療法の処置に対して最初に反応するが、その後腫瘍の再燃(relapse)及び増殖が起こる。したがって、KRAS G12C阻害剤の併用療法により、抗腫瘍効能の向上及び腫瘍反応の持続性をもたらすことができ、免疫逃避(adaptive resistance)の機序に対処するか又は遅らせることができる。
治療剤の効能は、他の化合物との併用療法(特に腫瘍学において)の使用、及び/又は投与計画の改善により、改善することができる。いくつかの治療剤を組み合わせることという概念が既に示唆されており、様々な併用療法が研究中及び臨床試験中であるとしても、標準治療より優れた利点、例えば、より良い治療結果、有益な効果、優れた効能、腫瘍反応の持続性の向上及び/又は忍容性の改善(例えば、併用治療の副作用の減少など)等を示す、がん疾患、例えば、固形腫瘍の治療のための新規で効率的な治療概念及び特定の組み合わせの必要性が依然として存在する。特に、例えば、膵がん、肺がん(例えば、NSCLC)、結腸直腸がん又は胆管細胞がんのようながんを有する患者への更なる治療選択肢の必要性が存在する。
したがって、本発明の目的は、現在使用されている及び/又は従来技術において知られている治療又は治療方法と比較して、何らかの利点を提供する併用治療又は併用治療法を提供することである。これらの利点としては、in vivoの効能(例えば、臨床反応の改善、反応の延長、奏効率の向上、反応の持続性、疾患安定化率、安定化の持続期間、疾患進行の時間、無増悪生存期間(PFS)及び/又は全生存期間(OS)、耐性発生の遅延等)、安全かつ良好な忍容性を有する投与、並びに有害事象の頻度及び重症度の減少を挙げることができる。
したがって、本発明の目的は、現在使用されている及び/又は従来技術において知られている治療又は治療方法と比較して、何らかの利点を提供する併用治療又は併用治療法を提供することである。これらの利点としては、in vivoの効能(例えば、臨床反応の改善、反応の延長、奏効率の向上、反応の持続性、疾患安定化率、安定化の持続期間、疾患進行の時間、無増悪生存期間(PFS)及び/又は全生存期間(OS)、耐性発生の遅延等)、安全かつ良好な忍容性を有する投与、並びに有害事象の頻度及び重症度の減少を挙げることができる。
これに関して、本発明の発明者らは、驚くべきことに、SOS1とRasファミリータンパク質との間の相互作用の特異的阻害剤(本明細書において、「SOS1阻害剤」と称する)を特異的KRAS G12C阻害剤と組み合わせて使用することが、SOS1阻害剤又はKRAS G12C阻害剤のいずれかを単独で使用することに比べて、臨床結果を改善する可能性があることを見出した。
SOS1阻害剤による治療は、KRAS活性化を抑制し、活性なGTP-KRAS型から不活性なGDP-KRAS型に平衡状態をシフトすると考えられる。その結果、SOS1阻害剤は、KRAS G12C変異腫瘍を、GDP-KRAS型のみに結合する共有結合性KRAS G12C阻害剤に感作させる可能性がある。さらに、SOS1阻害剤及びKRAS G12C阻害剤の併用治療により、相乗的な増殖抑制効果、MAPK経路の調節及びアポトーシス誘導の増強のみならず、適応フィードバック軽減の遮断(すなわち、両単剤療法と比べて、併用による効能の増強)をもたらすことができ、観察された反応は、持続性がより長く、忍容性がより良い可能性がある。
したがって、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんの治療及び/又は予防のための方法であって、本明細書に記載のSOS1阻害剤及び本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤を組み合わせて投与することを含む前記方法、並びに医薬用途、使用、このような治療剤を含む医薬組成物又は組み合わせ及びキットに関する。
SOS1阻害剤による治療は、KRAS活性化を抑制し、活性なGTP-KRAS型から不活性なGDP-KRAS型に平衡状態をシフトすると考えられる。その結果、SOS1阻害剤は、KRAS G12C変異腫瘍を、GDP-KRAS型のみに結合する共有結合性KRAS G12C阻害剤に感作させる可能性がある。さらに、SOS1阻害剤及びKRAS G12C阻害剤の併用治療により、相乗的な増殖抑制効果、MAPK経路の調節及びアポトーシス誘導の増強のみならず、適応フィードバック軽減の遮断(すなわち、両単剤療法と比べて、併用による効能の増強)をもたらすことができ、観察された反応は、持続性がより長く、忍容性がより良い可能性がある。
したがって、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんの治療及び/又は予防のための方法であって、本明細書に記載のSOS1阻害剤及び本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤を組み合わせて投与することを含む前記方法、並びに医薬用途、使用、このような治療剤を含む医薬組成物又は組み合わせ及びキットに関する。
さらに、本発明は、本明細書に記載のSOS1阻害剤を本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤と組み合わせて使用することを含む抗がん療法に関する。
腫瘍学的な性質の疾患の治療のために、多数の抗がん剤(標的特異性及び標的非特異性抗がん剤を含む)が既に提案されており、該抗がん剤は、単剤療法、若しくは複数の剤を含む併用療法(例えば、二重若しくは三重併用療法)として使用することができ、並びに/又は放射線療法(例えば、放射処理)、放射性免疫療法及び/若しくは手術と組み合わせることができる。
本発明の目的は、様々な悪性腫瘍を治療又は制御するための(例えば、組み合わせに含まれる活性成分の協同効果、相補効果、相互効果又は改善効果に基づく)、本明細書に記載の治療剤での併用療法を提供することである。
腫瘍学的な性質の疾患の治療のために、多数の抗がん剤(標的特異性及び標的非特異性抗がん剤を含む)が既に提案されており、該抗がん剤は、単剤療法、若しくは複数の剤を含む併用療法(例えば、二重若しくは三重併用療法)として使用することができ、並びに/又は放射線療法(例えば、放射処理)、放射性免疫療法及び/若しくは手術と組み合わせることができる。
本発明の目的は、様々な悪性腫瘍を治療又は制御するための(例えば、組み合わせに含まれる活性成分の協同効果、相補効果、相互効果又は改善効果に基づく)、本明細書に記載の治療剤での併用療法を提供することである。
(医薬)用途-治療方法-組み合わせ-組成物-キット
したがって、一態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法であって、本明細書に記載のSOS1阻害剤の治療上有効量及び本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤の治療上有効量を患者に投与することを含む、前記方法に関する。
このような併用治療は、かかる物質の非固定の(例えば、自由な)組み合わせとして、又はキットの部品を含む、固定した組み合わせの形式で提供され得る。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に特に使用するための、本明細書に記載のSOS1阻害剤と本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤との組み合わせに関し、前記方法は、治療上有効量の該組み合わせを患者に投与することを含む。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための本明細書に記載のSOS1阻害剤に関し、前記方法は、SOS1阻害剤を本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤に関し、前記方法は、KRAS G12C阻害剤をSOS1阻害剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
したがって、一態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法であって、本明細書に記載のSOS1阻害剤の治療上有効量及び本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤の治療上有効量を患者に投与することを含む、前記方法に関する。
このような併用治療は、かかる物質の非固定の(例えば、自由な)組み合わせとして、又はキットの部品を含む、固定した組み合わせの形式で提供され得る。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に特に使用するための、本明細書に記載のSOS1阻害剤と本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤との組み合わせに関し、前記方法は、治療上有効量の該組み合わせを患者に投与することを含む。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための本明細書に記載のSOS1阻害剤に関し、前記方法は、SOS1阻害剤を本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤に関し、前記方法は、KRAS G12C阻害剤をSOS1阻害剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
別の態様において、本発明は、
本明細書に記載のSOS1阻害剤を含み、1種以上の医薬上許容される担体、賦形剤及び/若しくはビヒクルを含んでもよい第1の医薬組成物又は剤形と、
本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤を含み、1種以上の医薬上許容される担体、賦形剤及び/若しくはビヒクルを含んでもよい第2の医薬組成物又は剤形と、
を含むキットに関する。
別の態様において、本発明は、
患者における、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんの治療及び/又は予防における同時使用、一斉使用、順次使用、連続使用、交互使用又は個別使用のための、印刷された説明書を含む添付文書を更に含む、前記キットに関する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための前記キットに関する。
別の態様において、本発明は、
本明細書に記載のSOS1阻害剤と、
本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤とを含み、
1種以上の医薬上許容される担体、賦形剤及び/又はビヒクルとを含んでもよい医薬組成物に関する。
本明細書に記載のSOS1阻害剤を含み、1種以上の医薬上許容される担体、賦形剤及び/若しくはビヒクルを含んでもよい第1の医薬組成物又は剤形と、
本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤を含み、1種以上の医薬上許容される担体、賦形剤及び/若しくはビヒクルを含んでもよい第2の医薬組成物又は剤形と、
を含むキットに関する。
別の態様において、本発明は、
患者における、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんの治療及び/又は予防における同時使用、一斉使用、順次使用、連続使用、交互使用又は個別使用のための、印刷された説明書を含む添付文書を更に含む、前記キットに関する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための前記キットに関する。
別の態様において、本発明は、
本明細書に記載のSOS1阻害剤と、
本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤とを含み、
1種以上の医薬上許容される担体、賦形剤及び/又はビヒクルとを含んでもよい医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための医薬の製造のための、本明細書に記載のSOS1阻害剤の使用であって、医薬が、本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤と組み合わせて使用される、前記使用に関する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための医薬の製造のための、本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤の使用であって、医薬が、本明細書に記載のSOS1阻害剤と組み合わせて使用される、前記使用に関する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための医薬の製造のための、本明細書に記載のSOS1阻害剤及び本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤の使用に関する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための、本明細書に記載の、本発明の組み合わせ、医薬組成物、医薬又はキットであって、本明細書に記載のSOS1阻害剤及び本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤を含むか、本明細書に記載のSOS1阻害剤及び本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤からなるか、若しくは本明細書に記載のSOS1阻害剤及び本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤から本質的になる、前記使用のための組み合わせ、医薬組成物、医薬又はキットに関する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための医薬の製造のための、本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤の使用であって、医薬が、本明細書に記載のSOS1阻害剤と組み合わせて使用される、前記使用に関する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための医薬の製造のための、本明細書に記載のSOS1阻害剤及び本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤の使用に関する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための、本明細書に記載の、本発明の組み合わせ、医薬組成物、医薬又はキットであって、本明細書に記載のSOS1阻害剤及び本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤を含むか、本明細書に記載のSOS1阻害剤及び本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤からなるか、若しくは本明細書に記載のSOS1阻害剤及び本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤から本質的になる、前記使用のための組み合わせ、医薬組成物、医薬又はキットに関する。
SOS1阻害剤
好ましくは、本発明及びそのすべての実施形態(治療方法、(医薬)用途、組み合わせ、組成物等を含む)の範囲内のSOS1阻害剤は、国際出願番号PCT/EP2018/086197(WO2019/122129)に記載の化合物例I-1~I-179又はその塩からなる群より選択され、該出願のすべての内容(それぞれの合成及び性質を含む)は、参照として本明細書に含まれる[A0]。
より好ましくは、本発明及びそのすべての実施形態(治療方法、(医薬)用途、組み合わせ、組成物等を含む)の範囲内のSOS1阻害剤は、以下の特定のSOS1阻害剤又はその医薬上許容される塩からなる群より選択される(表A)[A1]。
好ましくは、本発明及びそのすべての実施形態(治療方法、(医薬)用途、組み合わせ、組成物等を含む)の範囲内のSOS1阻害剤は、国際出願番号PCT/EP2018/086197(WO2019/122129)に記載の化合物例I-1~I-179又はその塩からなる群より選択され、該出願のすべての内容(それぞれの合成及び性質を含む)は、参照として本明細書に含まれる[A0]。
より好ましくは、本発明及びそのすべての実施形態(治療方法、(医薬)用途、組み合わせ、組成物等を含む)の範囲内のSOS1阻害剤は、以下の特定のSOS1阻害剤又はその医薬上許容される塩からなる群より選択される(表A)[A1]。
本明細書において使用されている用語「SOS1阻害剤」はまた、上に示したSOS1阻害剤の互変異性体、医薬上許容される塩、水和物、又は溶媒和物の形態を含む(医薬上許容される塩の水和物又は溶媒和物を含む)。該用語はまた、あらゆる固体形態、好ましくは結晶形態のSOS1阻害剤、並びにその医薬上許容される塩、水和物、及び溶媒和物(医薬上許容される塩の水和物又は溶媒和物を含む)のあらゆる結晶形態を含む。
一実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-1又はその医薬上許容される塩である[A2]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-2又はその医薬上許容される塩である[A3]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-3又はその医薬上許容される塩である[A4]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-21又はその医薬上許容される塩である[A5]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-52又はその医薬上許容される塩である[A6]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-53又はその医薬上許容される塩である[A7]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-54又はその医薬上許容される塩である[A8]。
一実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-1又はその医薬上許容される塩である[A2]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-2又はその医薬上許容される塩である[A3]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-3又はその医薬上許容される塩である[A4]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-21又はその医薬上許容される塩である[A5]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-52又はその医薬上許容される塩である[A6]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-53又はその医薬上許容される塩である[A7]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-54又はその医薬上許容される塩である[A8]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-55又はその医薬上許容される塩である[A9]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-58又はその医薬上許容される塩である[A10]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-77又はその医薬上許容される塩である[A11]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-82又はその医薬上許容される塩である[A12]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-97又はその医薬上許容される塩である[A13]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-98又はその医薬上許容される塩である[A14]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-99又はその医薬上許容される塩である[A15]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-102又はその医薬上許容される塩である[A16]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-103又はその医薬上許容される塩である[A17]。
実施形態[A1]~[A17]はすべて、SOS1阻害剤の性質に関して、実施形態[A0]の好ましい実施形態である。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-58又はその医薬上許容される塩である[A10]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-77又はその医薬上許容される塩である[A11]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-82又はその医薬上許容される塩である[A12]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-97又はその医薬上許容される塩である[A13]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-98又はその医薬上許容される塩である[A14]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-99又はその医薬上許容される塩である[A15]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-102又はその医薬上許容される塩である[A16]。
別の実施形態において、SOS1阻害剤は、表Aの化合物I-103又はその医薬上許容される塩である[A17]。
実施形態[A1]~[A17]はすべて、SOS1阻害剤の性質に関して、実施形態[A0]の好ましい実施形態である。
KRAS G12C阻害剤
好ましくは、本発明及びそのすべての実施形態(治療方法、(医薬)用途、組み合わせ、組成物等を含む)の範囲内のKRAS G12C阻害剤は、以下の特定のKRAS G12C阻害剤又はその医薬上許容される塩からなる群より選択される(表B)[B0]。
好ましくは、本発明及びそのすべての実施形態(治療方法、(医薬)用途、組み合わせ、組成物等を含む)の範囲内のKRAS G12C阻害剤は、以下の特定のKRAS G12C阻害剤又はその医薬上許容される塩からなる群より選択される(表B)[B0]。
化合物Bはまた、開発コード(lab code)MRTX849で知られている。国際出願WO2017/201161及びWO2019/099524(並びにこれらのパテントファミリー出願)は、化合物Bを調製するための一般的な反応スキームを説明しており、調製のための詳細な合成経路も提供している。化合物Bの性質はまたこれらの出願などに記載されている。
化合物Cはまた、開発コードAMG510及びINN案(proposed INN)ソトラシブ(sotorasib)で知られている。国際出願WO2018/217651及びWO2020/102730(並びにこれらのパテントファミリー出願)は、化合物Cを調製するための一般的な反応スキームを説明しており、調製のための詳細な合成経路も提供している。化合物Cの性質はまたこれらの出願などに記載されている。
化合物Cはまた、開発コードAMG510及びINN案(proposed INN)ソトラシブ(sotorasib)で知られている。国際出願WO2018/217651及びWO2020/102730(並びにこれらのパテントファミリー出願)は、化合物Cを調製するための一般的な反応スキームを説明しており、調製のための詳細な合成経路も提供している。化合物Cの性質はまたこれらの出願などに記載されている。
本明細書において使用されている用語「KRAS G12C阻害剤」はまた、上に示したKRAS G12C阻害剤互変異性体、医薬上許容される塩、水和物、又は溶媒和物の形態を含む(医薬上許容される塩の水和物又は溶媒和物を含む)。該用語はまた、あらゆる固体形態、好ましくは結晶形態のKRAS G12C阻害剤、並びにその医薬上許容される塩、水和物、及び溶媒和物(医薬上許容される塩の水和物又は溶媒和物を含む)のあらゆる結晶形態を含む。
一実施形態において、KRAS G12C阻害剤は、表Bの化合物B又はその医薬上許容される塩である[B1]。
別の実施形態において、KRAS G12C阻害剤は、表Bの化合物C又はその医薬上許容される塩である[B2]。
実施形態[B1]及び[B2]は、KRAS G12C阻害剤の性質に関して、実施形態[B0]の好ましい実施形態である。
実施形態[A0]~[A17](SOS1阻害剤の性質について)を実施形態[B0]~[B2](KRAS G12C阻害剤の性質に関して)と組み合わせることにより、特定の二重組み合わせ又は二重組み合わせのグループをもたらし、かかる組み合わせはすべて、具体的に開示され、かつ本発明並びにそのすべての組み合わせ、組成物、キット、方法、使用及び使用のための化合物の実施形態とみなされるべきである。実施形態[A]及び[B]の好ましい組み合わせを、表Cに示す。
一実施形態において、KRAS G12C阻害剤は、表Bの化合物B又はその医薬上許容される塩である[B1]。
別の実施形態において、KRAS G12C阻害剤は、表Bの化合物C又はその医薬上許容される塩である[B2]。
実施形態[B1]及び[B2]は、KRAS G12C阻害剤の性質に関して、実施形態[B0]の好ましい実施形態である。
実施形態[A0]~[A17](SOS1阻害剤の性質について)を実施形態[B0]~[B2](KRAS G12C阻害剤の性質に関して)と組み合わせることにより、特定の二重組み合わせ又は二重組み合わせのグループをもたらし、かかる組み合わせはすべて、具体的に開示され、かつ本発明並びにそのすべての組み合わせ、組成物、キット、方法、使用及び使用のための化合物の実施形態とみなされるべきである。実施形態[A]及び[B]の好ましい組み合わせを、表Cに示す。
本明細書において使用されている用語「医薬上許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、かつ、妥当的なベネフィット/リスク比に見合う化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指す。
本明細書において使用されている「医薬上許容される塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることにより修飾される開示化合物の誘導体を指す。医薬上許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、このような塩としては、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、4-メチル-ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸由来の塩が挙げられる。
また、医薬上許容される塩は、アンモニア、L-アルギニン、カルシウム、2,2’-イミノビスエタノール、L-リジン、マグネシウム、N-メチル-D-グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン由来のカチオンで生成することができる。
医薬上許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から慣用の化学的方法により合成することができる。一般的には、このような塩は、水中で又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はこれらの混合物のような有機希釈剤中で、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を、十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。
本明細書において使用されている「医薬上許容される塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることにより修飾される開示化合物の誘導体を指す。医薬上許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、このような塩としては、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、4-メチル-ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸由来の塩が挙げられる。
また、医薬上許容される塩は、アンモニア、L-アルギニン、カルシウム、2,2’-イミノビスエタノール、L-リジン、マグネシウム、N-メチル-D-グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン由来のカチオンで生成することができる。
医薬上許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から慣用の化学的方法により合成することができる。一般的には、このような塩は、水中で又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はこれらの混合物のような有機希釈剤中で、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を、十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。
本発明の目的のための「治療上有効量」は、病気の症状を避けることができか、又はこれらの症状を予防若しくは軽減することができるか、或いは治療を受けた患者の生存を延長する物質の量を意味する。
治療に使用するために、SOS1阻害剤及びKRAS G12C阻害剤は、動物又はヒトへの投与を容易にするのに適した医薬組成物に別々に又は一緒に含まれる。
SOS1阻害剤及びKRAS G12C阻害剤を別々に又は一緒に投与するための典型的な医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤(例えば、注射液(s.c.、i.v.、i.m.)及び輸液)、エリキシル剤、乳剤又は分散性粉末が挙げられる。医薬上活性な1以上の化合物の含有量は、組成物全体の0.1~90質量%の範囲内、好ましくは40~60質量%の範囲内であってもよく、例えば、所望の投与量範囲を達成するのに十分な量である。必要に応じて、単回投与量を1日に数回投与し、所望の1日総投与量を送達し得る。
治療に使用するために、SOS1阻害剤及びKRAS G12C阻害剤は、動物又はヒトへの投与を容易にするのに適した医薬組成物に別々に又は一緒に含まれる。
SOS1阻害剤及びKRAS G12C阻害剤を別々に又は一緒に投与するための典型的な医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤(例えば、注射液(s.c.、i.v.、i.m.)及び輸液)、エリキシル剤、乳剤又は分散性粉末が挙げられる。医薬上活性な1以上の化合物の含有量は、組成物全体の0.1~90質量%の範囲内、好ましくは40~60質量%の範囲内であってもよく、例えば、所望の投与量範囲を達成するのに十分な量である。必要に応じて、単回投与量を1日に数回投与し、所望の1日総投与量を送達し得る。
典型的な錠剤は、例えば、1以上の活性物質場合により組み合わせて、を既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース又はラクトースなどの不活性希釈剤、コーンスターチ、アルギン酸若しくはクロスポビドンなどの崩壊剤、デンプン若しくはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルクなどの滑沢剤、及び/又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくはポリ酢酸ビニルなどの遅延放出用剤と混合することにより得ることができる。錠剤は、通常のプロセスにより、例えば、直接圧縮又はローラー圧縮などにより調製することができる。錠剤はまた、いくつかの層を含んでもよい。
コーティング錠は、錠剤と同様に作られたコアを、錠剤コーティングに通常用いられる物質、例えば、コリドン(collidone)若しくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることにより調製され得る。遅延放出の達成又は不適合性の防止のために、コアはまた、複数の層からなってもよい。同様に、錠剤コーティングは、場合によっては、上記で述べた錠剤用賦形剤を使用して、遅延放出を達成するための複数の層からなってもよい。
コーティング錠は、錠剤と同様に作られたコアを、錠剤コーティングに通常用いられる物質、例えば、コリドン(collidone)若しくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることにより調製され得る。遅延放出の達成又は不適合性の防止のために、コアはまた、複数の層からなってもよい。同様に、錠剤コーティングは、場合によっては、上記で述べた錠剤用賦形剤を使用して、遅延放出を達成するための複数の層からなってもよい。
1以上の活性物質を含むシロップ剤又はエリキシル剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖などの甘味料、及び風味増強剤、例えば、バニリン又はオレンジ抽出物などの香料を更に含んでもよい。活性物質を含むシロップ剤又はエリキシル剤はまた、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁補助剤若しくは増粘剤、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合物等、又はp-ヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤を含んでもよい。
注射液及び輸液は、通常の方法、例えば、等張化剤、p-ヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を添加することにより調製される。乳化剤及び/又は分散剤を使用してもよい。一方、水を希釈剤として使用する場合、例えば、有機溶媒を、溶媒和剤又は溶解補助剤として使用し、注射バイアル若しくはアンプル又は輸液ボトル内に移してもよい。
1以上の活性物質を含むカプセル剤は、例えば、1以上の活性物質をラクトース又はソルビトールなどの不活性担体と混合し、これらをゼラチンカプセル内に充填することにより調製され得る。
注射液及び輸液は、通常の方法、例えば、等張化剤、p-ヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を添加することにより調製される。乳化剤及び/又は分散剤を使用してもよい。一方、水を希釈剤として使用する場合、例えば、有機溶媒を、溶媒和剤又は溶解補助剤として使用し、注射バイアル若しくはアンプル又は輸液ボトル内に移してもよい。
1以上の活性物質を含むカプセル剤は、例えば、1以上の活性物質をラクトース又はソルビトールなどの不活性担体と混合し、これらをゼラチンカプセル内に充填することにより調製され得る。
典型的な坐剤は、例えば、1以上の活性物質をこの目的のために提供される担体、例えば、中性脂肪若しくはポリエチレングリコール又はその誘導体と混合することにより作製され得る。
使用され得る賦形剤としては、例えば、水、パラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油若しくはゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール若しくはグリセロール)などの医薬上許容される有機溶媒、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高分散ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)、並びに滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
使用され得る賦形剤としては、例えば、水、パラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油若しくはゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール若しくはグリセロール)などの医薬上許容される有機溶媒、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高分散ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)、並びに滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
したがって、本発明及びそのすべての実施形態のSOS1阻害剤及びKRAS G12C阻害剤は、本明細書に記載の医薬組成物の形態で投与されてもよい。
本発明及びそのすべての実施形態のSOS1阻害剤及びKRAS G12C阻害剤は、通常の方法により、好ましくは経口又は非経口経路により、最も好ましくは経口経路により投与される。経口投与について、錠剤は、上述した担体のほか、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムなどの添加剤を、様々な添加剤、例えば、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等と一緒に含んでもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤は、打錠プロセスと同時に使用され得る。水性懸濁液の場合、活性物質は、上述した賦形剤以外の様々な風味増強剤又は着色剤と組み合わせてもよい。
非経口使用について、適切な液状担体を有する、活性物質の溶液を使用してもよい。
本発明及びそのすべての実施形態のSOS1阻害剤及びKRAS G12C阻害剤は、通常の方法により、好ましくは経口又は非経口経路により、最も好ましくは経口経路により投与される。経口投与について、錠剤は、上述した担体のほか、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムなどの添加剤を、様々な添加剤、例えば、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等と一緒に含んでもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤は、打錠プロセスと同時に使用され得る。水性懸濁液の場合、活性物質は、上述した賦形剤以外の様々な風味増強剤又は着色剤と組み合わせてもよい。
非経口使用について、適切な液状担体を有する、活性物質の溶液を使用してもよい。
SOS1阻害剤、特に表AのSOS1阻害剤の経口使用のための投与量は、1回あたり1mg~2000mg(例えば、1回あたり10mg~1000mg;より好ましい実施形態において、1回あたり200mg~600mg;最も好ましいのが、1回あたり400mg~500mg)である。一実施形態において、単回投与量は、50mgのSOS1阻害剤を含む。別の実施形態において、単回投与量は、100mgのSOS1阻害剤を含む。別の実施形態において、単回投与量は、200mgのSOS1阻害剤を含む。別の実施形態において、単回投与量は、400mgのSOS1阻害剤を含む。別の実施形態において、単回投与量は、800mgのSOS1阻害剤を含む。別の実施形態において、単回投与量は、1600mgのSOS1阻害剤を含む。別の実施形態において、単回投与量は、2000mgのSOS1阻害剤を含む。示した量はすべて、SOS1阻害剤の遊離塩基を指し、医薬上許容される塩又は他の固体形態を使用する場合、比例して高くなる可能性がある。
一実施形態において、SOS1阻害剤、特に表AのSOS1阻害剤は、1日1回投与される(q.d.)。
一実施形態において、SOS1阻害剤、特に表AのSOS1阻害剤は、1日1回投与される(q.d.)。
KRAS G12C阻害剤である化合物Bの経口使用のための投与量は、1回あたり10mg~1000mg(例えば、1回あたり400mg~800mg)である。一実施形態において、単回投与量は、600mgの化合物Bを含む。示した量はすべて、化合物Bの遊離塩基を指し、医薬上許容される塩又は他の固体形態を使用する場合、比例して高くなる可能性がある。
一実施形態において、KRAS G12C阻害剤である化合物Bは、1日1回投与される(q.d.)。好ましい実施形態において、化合物Bは、1日2回投与される(b.i.d.)。
KRAS G12C阻害剤である化合物Cの経口使用のための投与量は、1回あたり100mg~1500mg(例えば、1回あたり300mg~1000mg)である。一実施形態において、単回投与量は、360mgの化合物Cを含む。別の実施形態において、単回投与量は、720mgの化合物Cを含む。別の実施形態において、単回投与量は、960mgの化合物Cを含む。示した量はすべて、化合物Cの遊離塩基を指し、医薬上許容される塩又は他の固体形態を使用する場合、比例して高くなる可能性がある。
一実施形態において、KRAS G12C阻害剤である化合物Cは、1日1回投与される(q.d.)。
しかしながら、時には、体重、投与経路、薬物に対する個々の反応、製剤の性質、及び薬物が投与される時間又は間隔によって、指定量から逸脱する必要がある場合がある。したがって、ある場合において、上記の最小投与量未満の量を使用することで十分である場合があるが、他の場合において、上限を超える必要がある場合もある。大量を投与する場合、1日に数回に分けて少量ずつ投与するのが望ましい場合がある。
一実施形態において、KRAS G12C阻害剤である化合物Bは、1日1回投与される(q.d.)。好ましい実施形態において、化合物Bは、1日2回投与される(b.i.d.)。
KRAS G12C阻害剤である化合物Cの経口使用のための投与量は、1回あたり100mg~1500mg(例えば、1回あたり300mg~1000mg)である。一実施形態において、単回投与量は、360mgの化合物Cを含む。別の実施形態において、単回投与量は、720mgの化合物Cを含む。別の実施形態において、単回投与量は、960mgの化合物Cを含む。示した量はすべて、化合物Cの遊離塩基を指し、医薬上許容される塩又は他の固体形態を使用する場合、比例して高くなる可能性がある。
一実施形態において、KRAS G12C阻害剤である化合物Cは、1日1回投与される(q.d.)。
しかしながら、時には、体重、投与経路、薬物に対する個々の反応、製剤の性質、及び薬物が投与される時間又は間隔によって、指定量から逸脱する必要がある場合がある。したがって、ある場合において、上記の最小投与量未満の量を使用することで十分である場合があるが、他の場合において、上限を超える必要がある場合もある。大量を投与する場合、1日に数回に分けて少量ずつ投与するのが望ましい場合がある。
併用療法
本発明の範囲内で、本発明の組み合わせ、組成物、キット、方法、使用又は使用のための化合物は、活性成分(active ingredients or components)の同時投与、一斉投与、順次投与、連続投与、交互投与又は個別投与を想定できることを理解されたい。本明細書に記載のSOS1阻害剤及び本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤を、従属的に投与・調製するか、又は独立に投与・調製することができ、例えば、SOS1阻害剤及びKRAS G12C阻害剤を、同一の医薬組成物/剤形の一部として投与するか、又は好ましくは別々の医薬組成物/剤形で投与することができると理解されるであろう。
これに関して、本発明の意味の中での「組み合わせ、併用」又は「組み合わせて、組み合わせる」は、複数の活性成分を混合するか又は組み合わせることにより得られる製品を含むが、これに限定されず、成分(the components or ingredients)の固定した組み合わせ及び非固定の(例えば、自由な)組み合わせ(キットを含む)と使用(例えば、同時使用、一斉使用、順次使用、連続使用、交互使用又は個別使用)の両方も含む。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分の両方を、単一の実体又は単回投与の形態で、同時に患者に投与することを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、活性成分の両方を、別々の実体として、同時、一斉又は具体的な時間制限なしに順次に患者に投与することを意味し、このような投与により、患者の体内で両化合物の治療上有効レベルを提供する。
SOS1阻害剤及びKRAS G12C阻害剤の投与は、活性成分を同時投与することにより、例えば、単一の製剤若しくは剤形又は2以上の別々の製剤又は剤形で、活性成分を同時又は一斉に投与することにより行われてもよい。或いは、SOS1阻害剤及びKRAS G12C阻害剤の投与は、活性成分を順次又は交互に投与することにより、例えば、2以上の別々の製剤又は剤形で行われてもよい。
本発明の範囲内で、本発明の組み合わせ、組成物、キット、方法、使用又は使用のための化合物は、活性成分(active ingredients or components)の同時投与、一斉投与、順次投与、連続投与、交互投与又は個別投与を想定できることを理解されたい。本明細書に記載のSOS1阻害剤及び本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤を、従属的に投与・調製するか、又は独立に投与・調製することができ、例えば、SOS1阻害剤及びKRAS G12C阻害剤を、同一の医薬組成物/剤形の一部として投与するか、又は好ましくは別々の医薬組成物/剤形で投与することができると理解されるであろう。
これに関して、本発明の意味の中での「組み合わせ、併用」又は「組み合わせて、組み合わせる」は、複数の活性成分を混合するか又は組み合わせることにより得られる製品を含むが、これに限定されず、成分(the components or ingredients)の固定した組み合わせ及び非固定の(例えば、自由な)組み合わせ(キットを含む)と使用(例えば、同時使用、一斉使用、順次使用、連続使用、交互使用又は個別使用)の両方も含む。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分の両方を、単一の実体又は単回投与の形態で、同時に患者に投与することを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、活性成分の両方を、別々の実体として、同時、一斉又は具体的な時間制限なしに順次に患者に投与することを意味し、このような投与により、患者の体内で両化合物の治療上有効レベルを提供する。
SOS1阻害剤及びKRAS G12C阻害剤の投与は、活性成分を同時投与することにより、例えば、単一の製剤若しくは剤形又は2以上の別々の製剤又は剤形で、活性成分を同時又は一斉に投与することにより行われてもよい。或いは、SOS1阻害剤及びKRAS G12C阻害剤の投与は、活性成分を順次又は交互に投与することにより、例えば、2以上の別々の製剤又は剤形で行われてもよい。
例えば、同時投与は、実質的に同じ時間に投与することを含む。この投与形態はまた、「一緒に」投与することを指す場合がある。一斉投与は、同じ一般的な期間に、例えば、同日であるが、必ずしも同時ではなく、活性成分を投与することを含む。交互投与は、ある期間に、例えば、数日又は1週間のコースにわたってある剤を投与した後、その次の期間に、例えば、数日又は1週間のコースにわたって別の剤を投与し、続いてそのパターンを1サイクル以上繰り返すことを含む。順次又は連続投与は、第1の期間に(例えば、数日又は1週間のコースにわたって)、1以上の投与量を使用して1つの剤を投与した後、第2及び/又は追加の期間に(例えば、数日又は1週間のコースにわたって)、1以上の投与量を使用してもう1つの剤を投与することを含む。また、重複するスケジュールを使用してもよく、該スケジュールは、規則的な順番に従う必要がなく、治療期間にわたって異なる日に活性薬剤を投与することを含む。また、これらの一般的なガイドラインのバリエーション(例えば、使用する薬剤及び対象の状態に従って)を使用してもよい。
本発明の組み合わせの要素は、当業者の慣用的な方法により、例えば、経口、腸管内、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮若しくは皮下注射、又は移植)、経鼻、腟内、直腸内或いは局所経路の投与により、従属的に又は独立して投与することができ、各投与経路に適した、従来の非毒性の医薬上許容される担体、賦形剤及び又はビヒクルを含む適切な単位剤形の製剤に、単独で又は一緒に製剤化することができる。
本発明の組み合わせの要素は、当業者の慣用的な方法により、例えば、経口、腸管内、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮若しくは皮下注射、又は移植)、経鼻、腟内、直腸内或いは局所経路の投与により、従属的に又は独立して投与することができ、各投与経路に適した、従来の非毒性の医薬上許容される担体、賦形剤及び又はビヒクルを含む適切な単位剤形の製剤に、単独で又は一緒に製剤化することができる。
よって、本発明の一態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法であって、本明細書に記載のSOS1阻害剤の治療上有効量及び本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤の治療上有効量を患者に投与することを含み、SOS1阻害剤が、KRAS G12C阻害剤と同時、一斉、順次、連続的、交互又は個別に投与される、前記方法を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用する本明細書に記載のSOS1阻害剤であって、前記方法が、SOS1阻害剤を本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤と組み合わせて投与することを含み、SOS1阻害剤が、KRAS G12C阻害剤と同時、一斉、順次、連続的、交互又は個別に投与される、前記SOS1阻害剤を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤であって、前記方法が、KRAS G12C阻害剤を本明細書に記載のSOS1阻害剤と組み合わせて投与することを含み、KRAS G12C阻害剤が、SOS1阻害剤と同時、一斉、順次、連続的、交互又は個別に投与される、前記KRAS G12C阻害剤を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための医薬の製造のための、本明細書に記載のSOS1阻害剤の使用であって、医薬が、本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤と組み合わせて使用され、医薬が、KRAS G12C阻害剤と同時、一斉、順次、連続的、交互又は個別に投与される、前記使用を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用する本明細書に記載のSOS1阻害剤であって、前記方法が、SOS1阻害剤を本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤と組み合わせて投与することを含み、SOS1阻害剤が、KRAS G12C阻害剤と同時、一斉、順次、連続的、交互又は個別に投与される、前記SOS1阻害剤を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤であって、前記方法が、KRAS G12C阻害剤を本明細書に記載のSOS1阻害剤と組み合わせて投与することを含み、KRAS G12C阻害剤が、SOS1阻害剤と同時、一斉、順次、連続的、交互又は個別に投与される、前記KRAS G12C阻害剤を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための医薬の製造のための、本明細書に記載のSOS1阻害剤の使用であって、医薬が、本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤と組み合わせて使用され、医薬が、KRAS G12C阻害剤と同時、一斉、順次、連続的、交互又は個別に投与される、前記使用を提供する。
別の態様において、本発明は、
SOS1阻害剤を含み、1種以上の医薬上許容される担体、賦形剤及び/若しくはビヒクルを含んでもよい第1の医薬組成物又は剤形と、
KRAS G12C阻害剤を含み、1種以上の医薬上許容される担体、賦形剤及び/若しくはビヒクルを含んでもよい第2の医薬組成物又は剤形とを含み、
本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するためのキットであって、第1の医薬組成物又は剤形が、第2の医薬組成物又は剤形と同時、一斉、順次、連続的、交互又は個別に投与される、前記キットを提供する。
本発明の更なる実施形態において、本発明の組み合わせ、キット、使用、方法、及び使用のための化合物(すべての実施形態を含む)の構成要素(すなわち、組み合わせのパートナー)は、同時に投与される。
本発明の更なる実施形態において、本発明の組み合わせ、キット、使用、方法、及び使用のための化合物(すべての実施形態を含む)の構成要素(すなわち、組み合わせのパートナー)は、一斉に投与される。
本発明の更なる実施形態において、本発明の組み合わせ、キット、使用、方法、及び使用のための化合物(すべての実施形態を含む)の構成要素(すなわち、組み合わせのパートナー)は、順次に投与される。
本発明の更なる実施形態において、本発明の組み合わせ、キット、使用、方法、及び使用のための化合物(すべての実施形態を含む)の構成要素(すなわち、組み合わせのパートナー)は、連続的に投与される。
本発明の更なる実施形態において、本発明の組み合わせ、キット、使用、方法、及び使用のための化合物(すべての実施形態を含む)の構成要素(すなわち、組み合わせのパートナー)は、交互に投与される。
本発明の更なる実施形態において、本発明の組み合わせ、キット、使用、方法、及び使用のための化合物(すべての実施形態を含む)の構成要素(すなわち、組み合わせのパートナー)は、個別に投与される。
SOS1阻害剤を含み、1種以上の医薬上許容される担体、賦形剤及び/若しくはビヒクルを含んでもよい第1の医薬組成物又は剤形と、
KRAS G12C阻害剤を含み、1種以上の医薬上許容される担体、賦形剤及び/若しくはビヒクルを含んでもよい第2の医薬組成物又は剤形とを含み、
本明細書に記載の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するためのキットであって、第1の医薬組成物又は剤形が、第2の医薬組成物又は剤形と同時、一斉、順次、連続的、交互又は個別に投与される、前記キットを提供する。
本発明の更なる実施形態において、本発明の組み合わせ、キット、使用、方法、及び使用のための化合物(すべての実施形態を含む)の構成要素(すなわち、組み合わせのパートナー)は、同時に投与される。
本発明の更なる実施形態において、本発明の組み合わせ、キット、使用、方法、及び使用のための化合物(すべての実施形態を含む)の構成要素(すなわち、組み合わせのパートナー)は、一斉に投与される。
本発明の更なる実施形態において、本発明の組み合わせ、キット、使用、方法、及び使用のための化合物(すべての実施形態を含む)の構成要素(すなわち、組み合わせのパートナー)は、順次に投与される。
本発明の更なる実施形態において、本発明の組み合わせ、キット、使用、方法、及び使用のための化合物(すべての実施形態を含む)の構成要素(すなわち、組み合わせのパートナー)は、連続的に投与される。
本発明の更なる実施形態において、本発明の組み合わせ、キット、使用、方法、及び使用のための化合物(すべての実施形態を含む)の構成要素(すなわち、組み合わせのパートナー)は、交互に投与される。
本発明の更なる実施形態において、本発明の組み合わせ、キット、使用、方法、及び使用のための化合物(すべての実施形態を含む)の構成要素(すなわち、組み合わせのパートナー)は、個別に投与される。
本発明の組み合わせは、1日1回の又は1日数回に分けた治療上有効量で投与され得る。該組み合わせの活性成分は、単剤療法において治療上有効な量で投与されるか、又は単剤療法に使用される量よりも低いか高いが、組み合わせると、所望(一緒)の治療上有効量をもたらす量で投与されてもよい。
本明細書に記載のSOS1阻害剤及び本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤を含む、本発明の組み合わせ、組成物、キット、(医薬)用途、方法、及び使用のための化合物(すべての実施形態を含む)は、1種以上の追加の治療剤を含んでもよい。
本明細書に記載のSOS1阻害剤及び本明細書に記載のKRAS G12C阻害剤を含む、本発明の組み合わせ、組成物、キット、(医薬)用途、方法、及び使用のための化合物(すべての実施形態を含む)は、1種以上の追加の治療剤を含んでもよい。
腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患-がん
本発明の組み合わせ、組成物、キット、使用、方法、及び使用のための化合物(すべての実施形態を含む)は、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患の治療及び/又は予防に有用である。
ある実施形態において、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、がんである。
ある実施形態において、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、G12C変異KRAS遺伝子を有する腫瘍細胞を有するがんである。
ある実施形態において、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、膵がん、肺がん、結腸直腸がん、胆管細胞がん、虫垂がん、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病、膀胱がん、尿路上皮がん、胃がん、子宮頸がん、頭頸部扁平上皮がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、食道がん、慢性リンパ球性白血病、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠芽腫、腎がん及び肉腫からなる群より選択されるがんであり、任意であるが、好ましくはがんが、G12C変異KRAS遺伝子を持っている腫瘍細胞によって特徴付けられる。
ある実施形態において、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、膵がん、肺がん(好ましくは非小細胞肺がん(NSCLC))、結腸直腸がん及び胆管細胞がんからなる群より選択されるがんであり、任意であるが、好ましくはがんが、G12C変異KRAS遺伝子を有する腫瘍細胞によって特徴付けられる。
本発明の組み合わせ、組成物、キット、使用、方法、及び使用のための化合物(すべての実施形態を含む)は、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患の治療及び/又は予防に有用である。
ある実施形態において、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、がんである。
ある実施形態において、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、G12C変異KRAS遺伝子を有する腫瘍細胞を有するがんである。
ある実施形態において、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、膵がん、肺がん、結腸直腸がん、胆管細胞がん、虫垂がん、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病、膀胱がん、尿路上皮がん、胃がん、子宮頸がん、頭頸部扁平上皮がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、食道がん、慢性リンパ球性白血病、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠芽腫、腎がん及び肉腫からなる群より選択されるがんであり、任意であるが、好ましくはがんが、G12C変異KRAS遺伝子を持っている腫瘍細胞によって特徴付けられる。
ある実施形態において、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、膵がん、肺がん(好ましくは非小細胞肺がん(NSCLC))、結腸直腸がん及び胆管細胞がんからなる群より選択されるがんであり、任意であるが、好ましくはがんが、G12C変異KRAS遺伝子を有する腫瘍細胞によって特徴付けられる。
ある実施形態において、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、非小細胞肺がん(NSCLC)(例えば、局所進行NSCLC又は転移性NSCLC(ステージIIIB/IV)、NSCLC腺がん、扁平上皮の組織像を有するNSCLC、非扁平上皮の組織像を有するNSCLCが挙げられる)であり、任意であるが、好ましくは非小細胞肺がんが、G12C変異KRAS遺伝子を有する腫瘍細胞によって特徴付けられる。
ある実施形態において、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、非小細胞肺がん(NSCLC)、特にNSCLC腺がんであり、任意であるが、好ましくは非小細胞肺がんが、G12C変異KRAS遺伝子を有する腫瘍細胞によって特徴付けられる。
ある実施形態において、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、結腸直腸がんであり、任意であるが、好ましくは結腸直腸がんが、G12C変異KRAS遺伝子を有する腫瘍細胞によって特徴付けられる。
ある実施形態において、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、膵がんであり、任意であるが、好ましくは膵がんが、G12C変異KRAS遺伝子を有する腫瘍細胞によって特徴付けられる。
ある実施形態において、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、胆管細胞がんであり、任意であるが、好ましくは胆管細胞がんが、G12C変異KRAS遺伝子を有する腫瘍細胞によって特徴付けられる。
特に好ましい実施形態において、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、
・ KRAS G12C変異を有する肺腺がん;
・ KRAS G12C変異を有する結腸直腸腺がん;及び
・ KRAS G12C変異を有する膵腺がん
からなる群より選択される。
ある実施形態において、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、非小細胞肺がん(NSCLC)、特にNSCLC腺がんであり、任意であるが、好ましくは非小細胞肺がんが、G12C変異KRAS遺伝子を有する腫瘍細胞によって特徴付けられる。
ある実施形態において、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、結腸直腸がんであり、任意であるが、好ましくは結腸直腸がんが、G12C変異KRAS遺伝子を有する腫瘍細胞によって特徴付けられる。
ある実施形態において、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、膵がんであり、任意であるが、好ましくは膵がんが、G12C変異KRAS遺伝子を有する腫瘍細胞によって特徴付けられる。
ある実施形態において、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、胆管細胞がんであり、任意であるが、好ましくは胆管細胞がんが、G12C変異KRAS遺伝子を有する腫瘍細胞によって特徴付けられる。
特に好ましい実施形態において、腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、
・ KRAS G12C変異を有する肺腺がん;
・ KRAS G12C変異を有する結腸直腸腺がん;及び
・ KRAS G12C変異を有する膵腺がん
からなる群より選択される。
加えて、以下のがん、腫瘍並びに他の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患は、本発明の組み合わせ、組成物、キット、使用、方法、及び使用のための化合物(すべての実施形態を含む)で治療することができ、任意であるが、好ましくはがん、腫瘍及並びに他の腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患が、G12C変異KRAS遺伝子を有する腫瘍細胞によって特徴付けられる:
・ 頭頸部のがん/腫瘍/がん腫:例えば、鼻腔、副鼻腔、鼻咽腔、口腔(唇、歯肉、歯槽堤、臼後三角、口腔底、舌、硬口蓋、頬粘膜を含む)、中咽頭(舌根、扁桃、扁桃柱、軟口蓋、扁桃窩、咽頭壁を含む)、中耳、喉頭(声門上、声門、声門下、声帯)、下咽頭、唾液腺(小唾液腺を含む)の腫瘍/がん腫/がん;
・ 肺のがん/腫瘍/がん腫:例えば、非小細胞肺がん(NSCLC)(扁平上皮がん、紡錘細胞がん、腺がん、大細胞がん、淡明細胞がん、気管支肺胞上皮がん)、小細胞肺がん(SCLC)(燕麦細胞がん、中間細胞がん(intermediate cell cancer)、混合型燕麦細胞がん);
・ 縦隔腫瘍:例えば、神経原性腫瘍(神経線維腫、神経鞘腫、悪性シュワン細胞腫、神経肉腫、神経節芽腫、神経節細胞腫、神経芽腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む)、生殖細胞腫瘍(セミノーマ、奇形腫、非セミノーマを含む)、胸腺腫瘍(胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺がん、胸腺カルチノイドを含む)、間葉系腫瘍(線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管周皮腫、リンパ管腫、リンパ管周皮腫(lymphangiopericytoma)、リンパ管筋腫を含む);
・ 頭頸部のがん/腫瘍/がん腫:例えば、鼻腔、副鼻腔、鼻咽腔、口腔(唇、歯肉、歯槽堤、臼後三角、口腔底、舌、硬口蓋、頬粘膜を含む)、中咽頭(舌根、扁桃、扁桃柱、軟口蓋、扁桃窩、咽頭壁を含む)、中耳、喉頭(声門上、声門、声門下、声帯)、下咽頭、唾液腺(小唾液腺を含む)の腫瘍/がん腫/がん;
・ 肺のがん/腫瘍/がん腫:例えば、非小細胞肺がん(NSCLC)(扁平上皮がん、紡錘細胞がん、腺がん、大細胞がん、淡明細胞がん、気管支肺胞上皮がん)、小細胞肺がん(SCLC)(燕麦細胞がん、中間細胞がん(intermediate cell cancer)、混合型燕麦細胞がん);
・ 縦隔腫瘍:例えば、神経原性腫瘍(神経線維腫、神経鞘腫、悪性シュワン細胞腫、神経肉腫、神経節芽腫、神経節細胞腫、神経芽腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む)、生殖細胞腫瘍(セミノーマ、奇形腫、非セミノーマを含む)、胸腺腫瘍(胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺がん、胸腺カルチノイドを含む)、間葉系腫瘍(線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管周皮腫、リンパ管腫、リンパ管周皮腫(lymphangiopericytoma)、リンパ管筋腫を含む);
・ 消化管(GI)のがん/腫瘍/がん腫:例えば、食道、胃(胃がん)、膵、肝及び胆管の腫瘍/がん腫/がん(肝細胞がん(HCC)(例えば、小児HCC、線維層板型HCC、混合型HCC、紡錘細胞型HCC、淡明細胞型HCC、巨細胞型HCC、癌肉腫HCC、硬化型HCC);肝芽腫;胆管細胞がん;胆管細胞がん;肝嚢胞腺がん;血管肉腫、血管内皮腫、平滑筋肉腫、悪性シュワン細胞腫、線維肉腫、クラッキン腫瘍を含む)、胆嚢、肝外胆管、小腸(十二指腸、空腸、回腸を含む)、大腸(盲腸、結腸、直腸、肛門を含む;結腸直腸がん、消化管間質腫瘍(GIST))、泌尿生殖器系(腎(例えば、腎盂);腎細胞がん(RCC)、腎芽腫(ウィルムス腫瘍)、副腎腫、グラヴィッツ腫瘍;尿管;膀胱(例えば、尿膜管がん、尿路上皮がん);尿道(例えば、遠位、球状膜(bulbomembranous)、前立腺部);前立腺(アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、去勢抵抗性、ホルモン非依存性、ホルモン不応性)、陰茎)の腫瘍/がん腫/がん;
・ 精巣のがん/腫瘍/がん腫、例えば、セミノーマ、非セミノーマ;
・ 婦人科がん/腫瘍/がん腫:例えば、卵巣、卵管、腹膜、子宮頸部、外陰部、膣、子宮体部(子宮内膜、子宮底を含む)の腫瘍/がん腫/がん;
・ 乳房のがん/腫瘍/がん腫:例えば、乳がん(浸潤性乳管乳がん、膠質性乳がん、浸潤性小葉乳がん、管状がん、腺様嚢胞がん、乳頭がん、髄様がん、粘液がん)、ホルモン受容体陽性乳がん(エストロゲン受容体陽性乳がん、プロゲステロン受容体陽性乳がん)、Her2陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がん、乳房パジェット病;
・ 精巣のがん/腫瘍/がん腫、例えば、セミノーマ、非セミノーマ;
・ 婦人科がん/腫瘍/がん腫:例えば、卵巣、卵管、腹膜、子宮頸部、外陰部、膣、子宮体部(子宮内膜、子宮底を含む)の腫瘍/がん腫/がん;
・ 乳房のがん/腫瘍/がん腫:例えば、乳がん(浸潤性乳管乳がん、膠質性乳がん、浸潤性小葉乳がん、管状がん、腺様嚢胞がん、乳頭がん、髄様がん、粘液がん)、ホルモン受容体陽性乳がん(エストロゲン受容体陽性乳がん、プロゲステロン受容体陽性乳がん)、Her2陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がん、乳房パジェット病;
・ 内分泌系のがん/腫瘍/がん腫:例えば、内分泌腺、甲状腺(甲状腺がん/腫瘍;乳頭がん、濾胞がん、未分化がん、髄様がん)、副甲状腺(副甲状腺がん/腫瘍)、副腎皮質(副腎皮質がん/腫瘍)、脳下垂体(プロラクチン産生腫瘍、頭蓋咽頭腫を含む)、胸腺、副腎、松果体、頸動脈小体、傍神経節の腫瘍/がん腫/がん、膵島腫瘍、膵内分泌腫瘍(PET;非機能性PET、PP産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、膵島細胞腺腫、VIP産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、ソマトスタチン産生腫瘍、GRF産生腫瘍、ACTH産生腫瘍)、カルチノイド腫瘍;
・ 軟部組織肉腫:例えば、線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロムス腫瘍、血管周皮腫、滑膜肉腫、腱鞘の巨細胞腫瘍、胸膜及び腹膜の孤在性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、顆粒細胞腫、淡明細胞肉腫、色素細胞性シュワン細胞腫、神経叢肉腫(plexosarcoma)、神経芽腫、神経節芽腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、傍神経節腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、線維形成性小細胞腫瘍;
・ 軟部組織肉腫:例えば、線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロムス腫瘍、血管周皮腫、滑膜肉腫、腱鞘の巨細胞腫瘍、胸膜及び腹膜の孤在性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、顆粒細胞腫、淡明細胞肉腫、色素細胞性シュワン細胞腫、神経叢肉腫(plexosarcoma)、神経芽腫、神経節芽腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、傍神経節腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、線維形成性小細胞腫瘍;
・ 骨の肉腫:例えば、骨髄腫、細網肉腫、軟骨肉腫(中枢性、末梢性、淡明細胞、間葉性軟骨肉腫を含む)、骨肉腫(傍骨性、骨膜性、高悪性度表在性、小細胞、放射線誘発骨肉腫、パジェット肉腫を含む)、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫瘍、アダマンチノーマ、(線維性)組織球腫、線維肉腫、脊索腫、小円形細胞肉腫、血管内皮腫、血管周皮腫、骨軟骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、軟骨芽細胞腫;
・ 中皮腫:例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫;
・ 皮膚がん:例えば、基底細胞がん、扁平上皮がん、メルケル細胞がん、黒色腫(皮膚性、表在拡大型、悪性黒子由来、末端黒子型、結節性、眼球内黒色腫を含む)、日光角化症、眼瞼がん;
・ 中枢神経系及び脳の腫瘍:例えば、星細胞腫(大脳性、小脳性、びまん性、線維性、未分化、毛様細胞性、原形質性、大円形細胞性)、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起神経膠腫、乏突起星細胞腫、上衣腫、上衣芽腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、シュワン細胞腫、血管芽腫、血管腫、血管周皮腫、神経腫、神経節細胞腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫(例えば、聴覚性)、脊髄軸腫瘍;
・ 中皮腫:例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫;
・ 皮膚がん:例えば、基底細胞がん、扁平上皮がん、メルケル細胞がん、黒色腫(皮膚性、表在拡大型、悪性黒子由来、末端黒子型、結節性、眼球内黒色腫を含む)、日光角化症、眼瞼がん;
・ 中枢神経系及び脳の腫瘍:例えば、星細胞腫(大脳性、小脳性、びまん性、線維性、未分化、毛様細胞性、原形質性、大円形細胞性)、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起神経膠腫、乏突起星細胞腫、上衣腫、上衣芽腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、シュワン細胞腫、血管芽腫、血管腫、血管周皮腫、神経腫、神経節細胞腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫(例えば、聴覚性)、脊髄軸腫瘍;
・ リンパ腫及び白血病:例えば、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)(小リンパ球性リンパ腫(SLL)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大細胞型リンパ腫(DLCL)、バーキットリンパ腫(BL)を含む)、T細胞非ホジキンリンパ腫(未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、皮膚性T細胞リンパ腫(CTCL)、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)を含む)、リンパ芽球性T細胞リンパ腫(T-LBL)、成人T細胞リンパ腫、リンパ芽球性B細胞リンパ腫(B-LBL)、免疫細胞腫、慢性B細胞リンパ球性白血病(B-CLL)、慢性T細胞リンパ球性白血病(T-CLL)、B細胞小リンパ球性リンパ腫(B-SLL)、皮膚性T細胞リンパ腫(CTLC)原発性中枢神経系リンパ腫(PCNSL)、免疫芽細胞腫(immunoblastoma)、ホジキン病(HD)(結節性リンパ球優位型HD(NLPHD)、結節硬化型HD(NSHD)、混合細胞型HD(MCHD)、リンパ球豊富型古典的HD、リンパ球減少型HD(LDHD)を含む)、大型顆粒リンパ球性白血病(LGL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性/骨髄球性白血病(AML)、急性リンパ性/リンパ芽球性白血病(ALL)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ球性/リンパ性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄性/骨髄球性白血病(CML)、骨髄腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫(MM)、形質細胞腫、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML);
・ 原発部位不明のがん(CUP)。
・ 原発部位不明のがん(CUP)。
体内の特定の位置/起源によって特徴付けられる、上述したがん/腫瘍/がん腫はすべて、原発性腫瘍及びそれに由来する転移性腫瘍の両方を含むことを意味する。
上述したがん/腫瘍/がん腫はすべて、それらの組織病理学的分類により更に区別され得る:
上皮がん、例えば、扁平上皮がん(SCC)(上皮内がん、表在型浸潤性、疣状がん、偽肉腫、未分化、移行細胞、リンパ上皮)、腺がん(AC)(高分化型、粘液性、乳頭状、多形性巨細胞、管状、小細胞、印環細胞、紡錘細胞、淡明細胞、燕麦細胞、膠質、腺扁平上皮、粘膜表皮性、腺様嚢胞)、粘液性嚢胞腺がん、膵腺房細胞がん、大細胞がん、小細胞がん、神経内分泌腫瘍(小細胞がん、傍神経節腫、カルチノイド);膨大細胞がん;
非上皮がん、例えば、肉腫(線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫)、リンパ腫、黒色腫、生殖細胞腫瘍、血液腫瘍、混合型がん及び未分化型がん。
上述したがん/腫瘍/がん腫はすべて、それらの組織病理学的分類により更に区別され得る:
上皮がん、例えば、扁平上皮がん(SCC)(上皮内がん、表在型浸潤性、疣状がん、偽肉腫、未分化、移行細胞、リンパ上皮)、腺がん(AC)(高分化型、粘液性、乳頭状、多形性巨細胞、管状、小細胞、印環細胞、紡錘細胞、淡明細胞、燕麦細胞、膠質、腺扁平上皮、粘膜表皮性、腺様嚢胞)、粘液性嚢胞腺がん、膵腺房細胞がん、大細胞がん、小細胞がん、神経内分泌腫瘍(小細胞がん、傍神経節腫、カルチノイド);膨大細胞がん;
非上皮がん、例えば、肉腫(線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫)、リンパ腫、黒色腫、生殖細胞腫瘍、血液腫瘍、混合型がん及び未分化型がん。
本発明の併用療法の治療的な適用は、患者の治療のファストライン、セカンドライン、サードライン又は更なるラインを含み得る。がんは、1種以上の抗がん剤治療に対して、転移性、再発性(recurrent)、再燃性(relapsed)、耐性又は不応性であり得る。したがって、患者は、治療を受けたことがない場合があり、又は1種以上の以前の抗がん剤治療を受けているが、疾患がまだ完治していない場合もある。
1種以上の抗がん剤(例えば、組み合わせの単一成分又は標準的化学療法)に対して再燃性及び/又は抵抗性を有する患者はまた、本発明による併用治療、例えば、アドオン組み合わせ又は代替療法として、例えば、セカンド又はサードラインの治療サイクルを受けることができる(1種以上の他の抗がん剤と更に組み合わせてもよい)。
したがって、開示された本発明のいくつかの併用療法は、がんが再燃している対象、がんが薬剤抵抗性若しくは多剤抵抗性となった対象、又はがんが、1種以上の抗がん剤(例えば、組み合わせの単一成分又は標準的化学療法)での単剤療法若しくは併用療法の1ライン、2ライン若しくはそれ以上に失敗した対象の治療に有効である。
1種以上の抗がん剤(例えば、組み合わせの単一成分又は標準的化学療法)に対して再燃性及び/又は抵抗性を有する患者はまた、本発明による併用治療、例えば、アドオン組み合わせ又は代替療法として、例えば、セカンド又はサードラインの治療サイクルを受けることができる(1種以上の他の抗がん剤と更に組み合わせてもよい)。
したがって、開示された本発明のいくつかの併用療法は、がんが再燃している対象、がんが薬剤抵抗性若しくは多剤抵抗性となった対象、又はがんが、1種以上の抗がん剤(例えば、組み合わせの単一成分又は標準的化学療法)での単剤療法若しくは併用療法の1ライン、2ライン若しくはそれ以上に失敗した対象の治療に有効である。
最初は抗がん剤に反応したがんが、例えば、抗がん剤の投与量を増やしたにもかかわらず、がんを有する対象の治療にもはや効果がない場合、再燃して該抗がん剤に対して耐性を獲得することがある。2種以上の抗がん剤に対して耐性を獲得したがんは、多剤耐性と称される。
したがって、本発明の併用治療のいくつかの方法において、患者が最初に又は以前に投与された1種以上の剤に対して耐性を有するか、又は耐性を獲得した場合、2番目又は3番目に投与される本発明による併用による治療を開始する。患者は、各剤による治療の単一のコースを受けるか、又は1、2若しくはより多くの剤による複数のコースを受けることができる。
そのため、場合によって、本発明の併用療法は、最初又はアドオン組み合わせ、代替療法又は維持療法を含んでもよい。
したがって、本発明の併用治療のいくつかの方法において、患者が最初に又は以前に投与された1種以上の剤に対して耐性を有するか、又は耐性を獲得した場合、2番目又は3番目に投与される本発明による併用による治療を開始する。患者は、各剤による治療の単一のコースを受けるか、又は1、2若しくはより多くの剤による複数のコースを受けることができる。
そのため、場合によって、本発明の併用療法は、最初又はアドオン組み合わせ、代替療法又は維持療法を含んでもよい。
Claims (18)
- SOS1阻害剤が、KRAS G12C阻害剤と同時、一斉、順次、連続的、交互又は個別に投与される、請求項1に記載の使用のためのSOS1阻害剤。
- 治療及び/又は予防される腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患が、膵がん、肺がん、結腸直腸がん、胆管細胞がん、虫垂がん、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病、膀胱がん、尿路上皮がん、胃がん、子宮頸がん、頭頸部扁平上皮がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、食道がん、慢性リンパ球性白血病、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠芽腫、腎がん及び肉腫からなる群より選択されるがんである、請求項1又は2に記載の使用のためのSOS1阻害剤。
- 治療及び/又は予防される腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患が、肺がん、好ましくは非小細胞肺がん(NSCLC)、特にNSCLC腺がん、結腸直腸がん、膵がん及び胆管細胞がんから選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のためのSOS1阻害剤。
- 治療及び/又は予防されるがんが、KRAS G12C変異を持っている、請求項1~4のいずれか1項に記載の使用のためのSOS1阻害剤。
- 請求項1に記載のSOS1阻害剤又はその医薬上許容される塩と、
請求項1に記載のKRAS G12C阻害剤又はその医薬上許容される塩とを含み、
1種以上の医薬上許容される担体、賦形剤及び/又はビヒクルとを含んでもよい、医薬組成物。 - 腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための、請求項6に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載のSOS1阻害剤を含み、1種以上の医薬上許容される担体、賦形剤及び/若しくはビヒクルを含んでもよい第1の医薬組成物又は剤形と、
請求項1に記載のKRAS G12C阻害剤を含み、1種以上の医薬上許容される担体、賦形剤及び/若しくはビヒクルを含んでもよい第2の医薬組成物又は剤形と
を含む、キット。 - 腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための、請求項8に記載のキット。
- 第1の医薬組成物又は剤形が、第2の医薬組成物又は剤形と同時、一斉、順次、連続的、交互又は個別に投与される、請求項9に記載の使用のためのキット。
- 患者における腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんの治療及び/又は予防における同時使用、一斉使用、順次使用、連続使用、交互使用又は個別使用のための、印刷された説明書を含む添付文書を更に含む、請求項8に記載のキット。
- 腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法であって、治療上有効量の請求項1に記載のSOS1阻害剤と、治療上有効量の請求項1に記載のKRAS G12C阻害剤とを患者に投与することを含む、前記方法。
- SOS1阻害剤が、KRAS G12C阻害剤と同時、一斉、順次、連続的、交互又は個別に投与される、請求項12に記載の方法。
- 腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患、特にがんを治療及び/又は予防する方法に使用するための医薬の製造のための、請求項1に記載のSOS1阻害剤の使用であって、医薬が、請求項1に記載のKRAS G12C阻害剤と組み合わせて使用される、前記使用。
- 医薬が、KRAS G12C阻害剤と同時、一斉、順次、連続的、交互又は個別に投与される、請求項14に記載の使用。
- 治療及び/又は予防される腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患が、膵がん、肺がん、結腸直腸がん、胆管細胞がん、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病、膀胱がん、尿路上皮がん、胃がん、子宮頸がん、頭頸部扁平上皮がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、食道がん、慢性リンパ球性白血病、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠芽腫、腎がん及び肉腫からなる群より選択されるがんである、請求項12又は13に記載の方法、請求項14又は15に記載のSOS1阻害剤の使用、請求項7に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項9又は10に記載の使用のためのキット。
- 治療及び/又は予防される腫瘍性及び/又は過剰増殖性疾患が、肺がん、好ましくは非小細胞肺がん(NSCLC)、特にNSCLC腺がん、結腸直腸がん、膵がん及び胆管細胞がんから選択される、請求項12、13又は16のいずれか1項に記載の方法、請求項14~16のいずれか1項に記載のSOS1阻害剤の使用、請求項7又は16に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項9、10又は16のいずれか1項に記載の使用のためのキット。
- 治療及び/又は予防されるがんが、KRAS G12C変異を持っている、請求項12、13、16又は17のいずれか1項に記載の方法、請求項14~17のいずれか1項に記載のSOS1阻害剤の使用、請求項7、16又は17のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項9、10、16又は17のいずれか1項に記載の使用のためのキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063043333P | 2020-06-24 | 2020-06-24 | |
US63/043,333 | 2020-06-24 | ||
PCT/EP2021/067089 WO2021259972A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-06-23 | Anticancer combination therapy comprising a sos1 inhibitor and a kras g12c inhibitor |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023531049A true JP2023531049A (ja) | 2023-07-20 |
Family
ID=76807604
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022579969A Pending JP2023531049A (ja) | 2020-06-24 | 2021-06-23 | Sos1阻害剤及びkras g12c阻害剤を含む抗がん剤併用療法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230233568A1 (ja) |
EP (1) | EP4171570A1 (ja) |
JP (1) | JP2023531049A (ja) |
CN (1) | CN115942936A (ja) |
WO (1) | WO2021259972A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116723843A (zh) | 2021-01-19 | 2023-09-08 | 鲁宾有限公司 | 用于治疗和/或预防癌症的sos1抑制剂的药物组合 |
CN113200981A (zh) * | 2021-02-10 | 2021-08-03 | 杭州英创医药科技有限公司 | 作为sos1抑制剂的杂环化合物 |
CA3227026A1 (en) * | 2021-08-03 | 2023-02-09 | Evopoint Biosciences Co., Ltd. | Fused ring compound, pharmaceutical composition, and application thereof |
WO2023041049A1 (zh) * | 2021-09-17 | 2023-03-23 | 江苏先声药业有限公司 | 作为sos1抑制剂的杂环化合物及其用途 |
CN115724844A (zh) * | 2021-11-22 | 2023-03-03 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途 |
WO2024008185A1 (zh) * | 2022-07-07 | 2024-01-11 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 包含sos1抑制剂的药物组合物 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2018013983A (es) | 2016-05-18 | 2019-08-16 | Mirati Therapeutics Inc | Inhibidores g12c de kras. |
CN110167928A (zh) * | 2016-12-22 | 2019-08-23 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 作为sos1抑制剂的新型经苄基氨基取代的喹唑啉和衍生物 |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
ES2944547T3 (es) | 2017-11-15 | 2023-06-22 | Mirati Therapeutics Inc | Inhibidores de KRas G12C |
CN111372932B (zh) | 2017-12-21 | 2023-11-21 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 作为sos1抑制剂的新颖苄氨基取代吡啶并嘧啶酮及衍生物 |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
-
2021
- 2021-06-23 JP JP2022579969A patent/JP2023531049A/ja active Pending
- 2021-06-23 US US18/002,570 patent/US20230233568A1/en active Pending
- 2021-06-23 CN CN202180044417.6A patent/CN115942936A/zh active Pending
- 2021-06-23 EP EP21739026.9A patent/EP4171570A1/en not_active Withdrawn
- 2021-06-23 WO PCT/EP2021/067089 patent/WO2021259972A1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4171570A1 (en) | 2023-05-03 |
CN115942936A (zh) | 2023-04-07 |
WO2021259972A1 (en) | 2021-12-30 |
US20230233568A1 (en) | 2023-07-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2023531049A (ja) | Sos1阻害剤及びkras g12c阻害剤を含む抗がん剤併用療法 | |
JP6282296B2 (ja) | Egfrを標的とする癌の組み合わせ治療方法 | |
EP3442529B1 (en) | Combination therapy with notch and cdk4/6 inhibitors for the treatment of lung cancer | |
JP2022520079A (ja) | Tno155及びkrasg12c阻害剤を含む医薬組合せ | |
JP2014533284A5 (ja) | ||
PT2068880E (pt) | Método para tratamento do cancro apresentando mutações no egfr | |
TW202019409A (zh) | Bcl-2抑制劑與利妥昔單抗和/或苯達莫司汀或bcl-2抑制劑與chop聯合用藥的協同抗腫瘤作用 | |
WO2021245499A1 (en) | Novel small molecules for targeted degradation of untargetable kras in cancer therapy | |
JP2021502415A (ja) | 癌の処置のためのアパチニブを用いる併用療法 | |
JP2016106092A (ja) | 組合せ | |
JP2016520665A (ja) | Mps−1キナーゼ阻害剤および有糸分裂阻害剤を含む、癌の治療のための組合わせ | |
EP3458064A1 (en) | Anticancer combination therapy | |
JP2022516252A (ja) | がんを処置するための薬学的組合せ | |
TW201343169A (zh) | 使用奧諾拉(aurora)激酶抑制劑治療癌症的方法 | |
BR112020026382A2 (pt) | combinações de poziotinibe com um anticorpo anti-her1, her2 ou her4 e métodos de uso das mesmas | |
WO2020005932A1 (en) | Combination of poziotinib with cytotoxic agent and/or other molecularly targeted agent and use thereof | |
TWI814504B (zh) | 治療癌症之方法 | |
JP7201400B2 (ja) | Ezh2阻害剤組合せ療法 | |
JP5890310B2 (ja) | 組合せ | |
US20230000876A1 (en) | Treating cancers with a cyclin-dependent kinase inhibitor | |
US20230136997A1 (en) | Targeting abcb5 in glioblastoma multiforme | |
WO2023138576A1 (zh) | 螺环芳基磷氧化物与抗egfr抗体的药物组合 | |
JP2022507686A (ja) | 薬学的方法 | |
NZ786604A (en) | Combination therapy with notch and cdk4/6 inhibitors for the treatment of |