JP2014533284A5

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Filing date: 2012-11-12
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Description

本発明の方法のうちのいずれかの幾つかの実施形態では、対象または細胞は、ＰＩ３キナーゼαによって媒介される病状に関連する、ＰＩ３キナーゼαをコードするヌクレオチド配列内における突然変異を含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
対象におけるＰＩ３キナーゼαおよび／または受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に関連する病状を治療するための方法であって、前記対象に、同時にまたは順次に、治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤およびＲＴＫ阻害剤の組み合わせを投与することを含み、前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイによって確認されると、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を示し、前記１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される、方法。
（項目２）
前記組み合わせは、相乗的に有効な治療量のＰＩ３キナーゼα阻害剤およびＲＴＫ阻害剤を含み、前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／または前記ＲＴＫ阻害剤は、治療量より低い量で存在する、項目１に記載の方法。
（項目３）
ＰＩ３キナーゼαおよび／またはＲＴＫに関連する前記病状は、腫瘍病態、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、および腎臓病からなる群から選択される、前述の項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目４）
前記腫瘍病態は、ＮＳＣＬＣ、頭頚部扁平上皮細胞癌、膵臓癌、乳癌、および卵巣癌、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、ならびに子宮内膜癌からなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目５）
細胞中のＡｋｔのリン酸化を阻害する方法であって、細胞を、細胞ベースのアッセイまたは体外キナーゼアッセイによって確認されるとき、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、クラスＩＲＴＫの活性を選択的に阻害する、有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤および受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤と接触させることを含み、前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイによって確認されると、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を示し、前記１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される、方法。
（項目６）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる全ての他のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害する、前述の項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する、前述の項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約５０ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する、前述の項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約２０ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する、前述の項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαを、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する、前述の項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαを、約２００ｎＭ未満であるＩＣ５０値で選択的に阻害し、前記ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い、前述の項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記ＲＴＫ阻害剤は、ＨＥＲ２またはＥＧＦＲに結合し、それらを直接阻害する、前述の項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記ＲＴＫ阻害剤は、体外アッセイ、例えば体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でＨＥＲ２またはＥＧＦＲを阻害する、前述の項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）前記ＲＴＫ阻害剤は、体外アッセイ、例えば体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約５０ｎＭ以下のＩＣ５０値でＨＥＲ２またはＥＧＦＲを阻害する、前述の項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記ＲＴＫ阻害剤は、体外アッセイ、例えば体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約２０ｎＭ以下のＩＣ５０値でＨＥＲ２またはＥＧＦＲを阻害する、前述の項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記ＲＴＫ阻害剤は、体外アッセイ、例えば体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約５０ｎＭ以下のＩＣ５０値でＨＥＲ２またはＥＧＦＲを阻害し、前記ＲＴＫ阻害剤は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である、前述の項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記ＲＴＫ阻害剤は、体外アッセイ、例えば体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でＨＥＲ２およびＥＧＦＲの両方を阻害し、前記ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全てのＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い、前述の項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記ＲＴＫ阻害剤は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲを選択的に阻害する、項目１〜１７のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
前記ＲＴＫ阻害剤は、ラパチニブまたはそれらの類似体である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記ＲＴＫ阻害剤は、ＨＥＲ２を選択的に阻害する、項目１〜１７のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
前記ＲＴＫ阻害剤は、トラスツズマブまたはそれらの類似体もしくはバイオシミラーである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記ＲＴＫ阻害剤は、ＥＧＦＲを選択的に阻害する、項目１〜１７のいずれかに記載の方法。
（項目２３）
前記ＲＴＫ阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、またはそれらの類似体である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、式

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｗ ^１’ は、Ｎ、ＮＲ ^３’ 、またはＣＲ ^３’ であり、Ｗ ^２’ は、Ｎ、ＮＲ ^４’ 、ＣＲ ^４’ 、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ ^３’ は、Ｎ、ＮＲ ^５’ 、またはＣＲ ^５’ であり、Ｗ ^４’ は、Ｎであり、２個を超えるＮ原子および２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ ^５’ は、Ｎであり、
Ｗ ^６’ は、ＮまたはＣＲ ^８’ であり、
Ｗ ^ａ’ およびＷ ^ｂ’ は独立して、ＮまたはＣＲ ^９’ であり、
Ｗ ^ｃ’ およびＷ ^ｄ’ のうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ ^１０’ 、またはＳであり、
Ｒ ^１’ およびＲ ^２’ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ ^３’ およびＲ ^４’ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ ^３’ およびＲ ^４’ が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ ^５’ 、Ｒ ^６’ 、Ｒ ^７’ 、およびＲ ^８’ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ ^９’ は、水素、アルキル、またはハロであり、
Ｒ ^１０’ は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、式、

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｗ ^１は、Ｎ、ＮＲ ^３、またはＣＲ ^３であり、Ｗ ^２は、Ｎ、ＮＲ ^４、ＣＲ ^４、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ ^３は、Ｎ、ＮＲ ^５、またはＣＲ ^５であり、Ｗ ^４は、ＮまたはＮＲ ^６であり、
２個を超えるＮ原子および２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ ^５は、ＮまたはＮＲ ^７であり、
Ｗ ^６は、ＮまたはＣＲ ^８であり、
Ｗ ^ａおよびＷ ^ｂは独立して、ＮまたはＣＲ ^９であり、
Ｗ ^ｃおよびＷ ^ｄのうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ ^１０、またはＳであり、
Ｒ ^１およびＲ ^２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ ^３およびＲ ^４は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ ^３およびＲ ^４が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ ^５、Ｒ ^６、Ｒ ^７、およびＲ ^８は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ ^９は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ ^１０は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、式、

の化合物である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
Ｗ ^２は、ＣＲ ^４であり、Ｒ ^４は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
Ｒ ^４は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’で更に置換され、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、式

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、ＯまたはＳまたはＮであり、
Ｗ ^１’ は、Ｓ、Ｎ、ＮＲ ^３’ 、またはＣＲ ^３’ であり、Ｗ ^２’ は、ＮまたはＣＲ ^４’ であり、Ｗ ^３’ は、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ ^５’ であり、Ｗ ^４’ は、ＮまたはＣであり、Ｗ ^７’ は、ＮまたはＣであり、２個を超えるＮ原子および２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ ^５’ は、ＮまたはＣＲ ^７’ であり、
Ｗ ^６’ は、ＮまたはＣＲ ^８’ であり、
Ｒ ^１’ およびＲ ^２’ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ ^３’ およびＲ ^４’ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ ^３’ およびＲ ^４’ が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ ^５’ 、Ｒ ^７’ 、およびＲ ^８’ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、項目１〜１７、１９、および２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、式、

の化合物であり、式中、
Ｗ ^１は、Ｓ、Ｎ、ＮＲ ^３、またはＣＲ ^３であり、Ｗ ^２は、ＮまたはＣＲ ^４であり、Ｗ ^３は、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ ^５であり、Ｗ ^４は、ＮまたはＣであり、２個を超えるＮ原子および２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ ^５は、ＮまたはＣＲ ^７であり、
Ｗ ^６は、ＮまたはＣＲ ^８であり、
Ｒ ^１およびＲ ^２は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ ^３およびＲ ^４は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ ^３およびＲ ^４が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ ^５、Ｒ ^７、およびＲ ^８は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記化合物は、式

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｗ ^１は、Ｓ、Ｎ、ＮＲ ^３、またはＣＲ ^３である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
Ｗ ^１は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２のアミドであり、式中、前記（Ｒ） _２基が一緒になって、４−、５−、６−、または７−員環を形成する、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／または前記ＲＴＫ阻害剤は、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与される、前述の項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／または前記ＲＴＫ阻害剤は、前記対象に同じ製剤中で共投与される、前述の項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／または前記ＲＴＫ阻害剤は、前記対象に異なる製剤中で共投与される、前述の項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
ＰＩ３キナーゼα阻害剤のある量およびＲＴＫ阻害剤のある量の組み合わせを含む、薬学的組成物であって、前記組み合わせは、治療を必要とする対象における相乗治療効果を提供する、薬学的組成物。
（項目３７）
経口投薬形態において製剤化される、項目３６に記載の薬学的組成物。
（項目３８）
前記量のうちの少なくとも１つは、治療量より低い量として投与される、項目３６に記載の薬学的組成物。
（項目３９）
錠剤またはカプセルに製剤化される、項目３６に記載の薬学的組成物。
（項目４０）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および前記ＲＴＫ阻害剤は、別個の錠剤としてパッケージ化される、項目３６に記載の薬学的組成物。
（項目４１）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および前記ＲＴＫ阻害剤は、単一の経口剤形として製剤化される、項目３６に記載の薬学的組成物。
（項目４２）
方法であって、（ａ）ＰＩ３キナーゼαによって媒介される病状に関連する、対象におけるＰＩ３キナーゼαの突然変異の存在を決定することと、（ｂ）前記対象に、項目３６に記載の薬学的組成物を投与することと、を含む、方法。
（項目４３）
前記突然変異は、ＰＩ３キナーゼαをコードするヌクレオチド配列内にある、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記突然変異は、ＰＩ３キナーゼαのアミノ酸配列内にある、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
前記対象または細胞は、ＰＩ３キナーゼαによって媒介される病状に関連する、ＰＩ３キナーゼαをコードする前記ヌクレオチド配列における突然変異を含む、項目１〜３４に記載の方法。
（項目４６）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαおよびＰＩ３キナーゼβを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する、項目１〜１１に記載の方法。
（項目４７）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαおよびＰＩ３キナーゼβを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する、項目１〜１１に記載の方法。
（項目４８）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する、項目１〜１１に記載の方法。

Claims

対象におけるＰＩ３キナーゼαおよび／または受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に関連する疾患を治療する必要のある対象において前記疾患を治療するための組み合わせ物であって、治療上有効量のＲＴＫ阻害剤および治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤を含み、
前記ＲＴＫ阻害剤はラパチニブであり、
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、
式ＶＩ−Ｂ

の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｗ ^１は、ＣＲ ^３であり、
Ｒ ^１は、水素であり、
Ｒ ^２は、ＮＨ _２であり、かつ
Ｒ ^３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒであり、式中、
Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、環炭素を通じて結合されたヘテロアリールおよび環炭素を通じて結合された複素脂環式からなる群から選択され、この部分の各々は、任意に置換されているか、またはＲ ^３は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２であり、前記（Ｒ） _２基は、それが結合する窒素と一緒になって、任意に置換された４、５、６または７員環を形成する、組み合わせ物。
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、

である、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／または前記ＲＴＫ阻害剤は、治療量より低い量で存在する、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
ＰＩ３キナーゼαおよび／またはＲＴＫに関連する前記疾患は、腫瘍病態、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、または腎臓病から選択される、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
前記腫瘍病態は、肺癌、頭頚部扁平上皮細胞癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、または子宮内膜癌である、請求項４に記載の組み合わせ物。
前記肺癌は、非小細胞肺癌である、請求項５に記載の組み合わせ物。
前記肺癌は、小細胞肺癌である、請求項５に記載の組み合わせ物。
前記腫瘍病態は、胃癌である、請求項５に記載の組み合わせ物。
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／または前記ＲＴＫ阻害剤は、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ物。
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／または前記ＲＴＫ阻害剤は、前記対象に同じ製剤中で共投与されることを特徴とする、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／または前記ＲＴＫ阻害剤は、前記対象に異なる製剤中で共投与されることを特徴とする、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
ＰＩ３キナーゼα阻害剤の治療上有効量およびＲＴＫ阻害剤の治療上有効量を含む、薬学的組み合わせ物であって、前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、

であり、
前記ＲＴＫ阻害剤は、ラパチニブであり、かつ
前記組み合わせ物は、治療を必要とする対象における相乗治療効果を提供する、薬学的組み合わせ物。
経口投薬形態において製剤化される、請求項１２に記載の薬学的組み合わせ物。
前記量のうちの少なくとも１つは、治療量より低い量として投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的組み合わせ物。
錠剤またはカプセルとして製剤化される、請求項１２に記載の薬学的組み合わせ物。
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および前記ＲＴＫ阻害剤は、別個の錠剤としてパッケージ化される、請求項１２に記載の薬学的組み合わせ物。
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および前記ＲＴＫ阻害剤は、単一の経口剤形として製剤化される、請求項１２に記載の薬学的組み合わせ物。