CN111187181B - 一种2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法 - Google Patents
一种2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种2‑(4‑氨基苯基)‑2‑甲基丙腈化合物的制备方法。本发明以2,2‑二甲基‑N‑苯基‑丙酰胺为初始原料,在过渡金属钌、镍等催化剂的作用下,与偶氮二异丁腈发生C‑H活化反应得到中间产物N‑[4‑(氰基‑二甲基‑甲基)‑苯基]‑2,2‑二甲基‑丙酰胺。然后经过盐酸等酸性溶液条件下水解,得到2‑(4‑氨基苯基)‑2‑甲基丙腈产物,反应总收率高于70%。本发明中原料廉价易得,反应条件温和,实验操作过程简单,为对丙腈苯胺类化合物的工业化生产提供新的制备途径。
Description
技术领域 本发明属于药物有机中间体合成,涉及一种由2,2-二甲基-N-苯基-丙酰胺合成2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法。
背景技术 2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈是一种药物中间体,用于合成喹啉(喹唑啉)类的PI3K/mTOR蛋白酶双重抑制剂等,在肿瘤预防和肿瘤靶向治疗中应用广泛。已知文献和专利中报导的2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈的合成方法均由对硝基苯乙腈和碘甲烷为原料(如:US2009/137595A1,US2012/108583A1,CN104744302A),在强碱如NaH条件下得到中间产物2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙腈,然后经过Pd/C、SnCl2、Fe/NH4Cl等还原条件下将硝基还原成氨基,关键步骤是硝基的还原步骤。该方法两步反应过程中第一步使用了易燃的强碱NaH等,第二步中金属用量为大过量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由2,2-二甲基N-苯基-丙酰胺合成2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的新的制备方法。利用本发明的方法,可以由2,2-二甲基-N-苯基-丙酰胺和偶氮二异丁腈为原料,在过渡金属催化剂[Ru(p-Cymene)Cl2]2、NiSO4、Ni(dppf)Cl2、Cu(OAc)2等存在下,发生区域选择性的对位C-H活化反应而获得关键中间产物N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺。该中间产物随后经过酰胺键的酸性溶液条件下水解,得到目标化合物2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈。本发明第一次报导由2,2-二甲基-N-苯基-丙酰胺为原料合成目标产物,反应过程总共两步,反应条件温和,操作方便安全,原料廉价易得,金属催化用量少,符合原子经济性的绿色有机化学过程,适合工业化生产。
本发明的方法可以用下述的反应式表示:
以2,2-二甲基-N-苯基-丙酰胺(化合物1)和偶氮二异丁腈(化合物2)为原料,在过渡金属催化剂[Ru(p-Cymene)Cl2]2、NiSO4、Ni(dppf)Cl2、Cu(OAc)2等存在下,在氧化剂和添加物等弱酸或弱碱性条件下,在有机溶剂中发生区域选择性的苯环对位C-H活化反应而合成关键中间产物N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺(化合物3)。该中间产物随后经过酰胺键的酸性条件下水解,合成制备目标化合物2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(化合物4)。
本发明的合成方法包括如下步骤:A
将化合物1(1.0equiv)和2(1.0-4.0eq)、催化剂[M](0.05-0.15eq)、氧化剂K2S2O8或者Na2S2O8等(1.0-4.0eq)、添加物PivOH或者HOAc(0.1-1.0eq)等,溶于合适的CH3CN或者DMSO等溶剂中,置于耐高温耐高压的玻璃封管或反应釜中,于80-120℃下搅拌约24h。TLC检测原料消失。冷却后,加入水适量,并用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取液,并用无水硫酸镁干燥,过滤,有机层在减压条件下浓缩。用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶。或者以石油醚和乙酸乙酯为展开剂,通过柱层析硅胶柱法分离纯化获得中间体化合物3,为白色固体。
本发明的合成方法包括如下步骤:B
将化合物3(1.0eq)溶于适量乙醇溶剂中,再加入0.5-3.0M浓度的盐酸或者醋酸等酸性溶液适量于圆底烧瓶中。将混合物在60-120℃回流12-20h。TLC检测反应完后加入水适量,并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液有机相,并分别用饱和碳酸氢钠和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁或者硫酸钠干燥有机相。过滤后,有机层在减压条件下浓缩。以乙醇溶剂对浓缩物重结晶获得目标产物,或者以乙酸乙酯和石油醚为展开剂,硅胶色谱柱分离纯化获得目标产物4,为淡黄色固体。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于本发明,但不限制于本发明的内容。
实施例1 N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺的合成方法
将化合物1(35mg,0.2mmol)和2(132mg,0.8mmol,4.0eq)、催化剂[Ru(p-Cymene)Cl2]2(6.1mg,0.01mmol,0.05eq)、氧化剂K2S2O8(108mg,0.4mmol,2.0eq)、添加物PivOH(4.1mg,0.04mmol,0.2eq),溶于2ml CH3CN溶剂中,置于耐高温耐高压的玻璃封管中或者50mL的圆底中都可以,于100℃下搅拌约24h至TLC检测原料消失。冷却后,加入水5ml,并用二氯甲烷3×5mL萃取。合并二氯甲烷萃取液,并用无水硫酸镁干燥,过滤,有机层在减压条件下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为展开剂,中间体化合物3通过柱层析硅胶柱法分离纯化获得,得到白色固体41mg,收率83%。
实施例2 N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺的合成方法
将化合物1(35g,0.2mol)和2(131g,0.8mol,4.0eq)、催化剂[Ru(p-Cymene)Cl2]2(6.1g,0.01mol,0.05eq)、氧化剂Na2S2O8(95g,0.4mol,2.0eq)、添加物HOAc(2.4g,0.04mol,0.2eq),溶于1000ml DMSO溶剂中,置于耐高温耐高压的反应釜中或者50mL的圆底中,于80℃下搅拌约24h至TLC检测原料消失。冷却后,加入水1000mL,并用二氯甲烷3×500mL萃取。合并二氯甲烷萃取液,并用无水硫酸钠干燥,过滤,有机层在减压条件下浓缩。浓缩物用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶获得中间体化合物3白色固体37g,收率75%。
实施例3 N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺的合成方法
将化合物1(708g,4mol,1.0eq)和2(1312g,8mol,2.0eq)、催化剂Ni(dppf)Cl2(12g,0.2mol,0.05eq)、氧化剂K2S2O8(108g,4mol,1.0eq)、添加物PivOH(81g,0.8mol,0.2eq),溶于5L CH3CN溶剂中,置于耐高温耐高压的玻璃封管中,于120℃下搅拌约24h至TLC检测原料消失。冷却后,加入水5L,并用二氯甲烷3×1000mL萃取。合并二氯甲烷萃取液,并用无水硫酸镁干燥,过滤,有机层在减压条件下浓缩。用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶,或者以石油醚和乙酸乙酯为展开剂,通过柱层析硅胶柱法分离纯化获得中间体化合物3,为白色固体761g,收率78%。
实施例4 2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(化合物4)的合成方法
将化合物3(49mg,0.2mmol)溶于装有5mL乙醇的圆底烧瓶中,再加入2M浓度的盐酸2mL。将混合物在80℃回流12h。TLC检测反应完后,加入5mL水,并用3×10mL乙酸乙酯萃取。合并萃取液有机相,并分别用5mL饱和碳酸氢钠和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥有机相。过滤后,有机层在减压条件下浓缩。以乙酸乙酯和石油醚为展开剂,硅胶色谱柱分离纯化获得目标产物4,为淡黄色固体31mg,收率95%。
实施例5 2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(化合物4)的合成方法
将化合物3(732g,3mol)溶于装有3L乙醇的反应釜中,再加入冰醋酸(244g,232mL,4mol)。将混合物在60℃回流12h。TLC检测反应完后,加入2L水,并用5×500mL乙酸乙酯萃取。合并萃取液有机相,并分别用3×500mL饱和碳酸氢钠和3×500mL饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥有机相。过滤后,有机层在减压条件下浓缩。以乙醇溶剂对浓缩物重结晶获得目标产物4,为淡黄色固体432g,收率90%。
实施例1、2和3得到的产物为化合物3,其核磁波谱数据如下:1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ:7.56(d,J=8Hz,2H,Ar-H),7.43(d,J=8Hz,2H,Ar-H),7.35(s,1H,NH),1.70(s,6H,2×CH3in(CH3)2C-CN),1.32(s,9H,3×CH3in(CH3)3C);13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ:176.69,137.60,137.11,125.70,124.51,120.30,39.64,36.74,29.17,27.60.
附图说明
实施例4和5得到的产物为化合物4,其核磁波谱数据如下:1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ:7.29(d,J=8Hz,2H,Ar-H),6.72(d,J=8Hz,2H,Ar-H),3.78(s,2H,NH2),1.71(s,6H,2×CH3);13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ:145.91,131.27,127.63,126.08,115.17,36.33,29.24.
图1:实施例1、2和3中产物的1H-NMR谱图;
图2:实施例1、2和3中产物的13C-NMR谱图;
图3:实施例4和5中产物的1H-NMR谱图;
图4:实施例4和5中产物的13C-NMR谱图。
Claims (4)
1.一种2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法,包括以2,2-二甲基-N-苯基-丙酰胺和偶氮二异丁腈为原料,在过渡金属催化剂和氧化剂作用下以及溶剂存在下,得到关键中间产物N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺,该中间产物随后经过酰胺键的水解断裂,获得目标化合物2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈,其中,所述过渡金属催化剂来自于下列集合:[Ru(p-Cymene)Cl2]2,Ni(dppf)Cl2;所述氧化剂来自于下列集合:过硫酸钾,过硫酸钠,过硫酸铵;所述溶剂来自于下列集合:乙腈,二甲基亚砜。
2.如权利要求1中所述方法,其特征在于:过渡金属催化剂[Ru(p-Cymene)Cl2]2或Ni(dppf)Cl2分别与原料化合物2,2-二甲基-N-苯基-丙酰胺的摩尔比为0.01-0.15∶1。
3.如权利要求1中所述方法,其特征在于:所述中间产物N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺在酸性条件下的水解获得目标化合物2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈。
4.如权利要求1中所述方法,其特征在于:关键中间产物N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺合成过程中,添加物来自于下列集合:醋酸,特戊酸,甲酸,丙酸,金刚烷酸;或者碳酸钾,碳酸钠,碳酸氢钾,碳酸氢钠,碳酸铯,氟化钾,碳酸银,醋酸铜,硝酸银,碘化亚铜,氯化亚铜,溴化亚铜。
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