CN110054600A - 一种伏硫西汀的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种伏硫西汀的制备方法。其制备步骤包括：2‑溴碘苯和2,4‑二甲基苯硫酚缩合生成中间体1；中间体1与N‑苯氧羰基哌嗪和叔丁醇缩合生成了中间体2；中间体2中的N‑Boc‑伏硫西汀脱除Boc保护基再经碱化游离生成伏硫西汀粗品；伏硫西汀粗品经成盐纯化再碱化游离得到伏硫西汀。本发明原料简单易得，产品收率高、纯度高，适合工业化生产。

Description

一种伏硫西汀的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种伏硫西汀的制备方法。
背景技术
伏硫西汀(Vortioxetine)是治疗抑郁症的新药，由丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本武田制药(Takeda)联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名Brintellix，用于重型抑郁症(MDD)的治疗。
伏硫西汀主要通过增加中枢神经系统(CNS)的五羟色胺(5-HT)浓度发挥抗抑郁作用，与其他选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIS)或五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIS)相比，沃替西汀对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎没有影响。多项临床试验表明沃替西汀对于治疗MDD有较好的有效性、安全性和耐受性。
根据伏硫西汀的分子结构，采用分子逆合成分析，苯硫基的引入和哌嗪环的形成，以及官能团生产方法和引入次序对整个工艺和后处理影响至关重要。目前，伏硫西汀的主要合成路线，包括以下几种：
1、专利CN102617513B中报道了一种伏硫西汀的制备方法。在钯和膦配体催化下2-溴碘苯与2,4-二甲基苯硫酚反应，再与Boc保护的哌嗪偶联，随后脱保护得到伏硫西汀。该反应两步都使用到了昂贵的钯催化剂和膦配体，虽采购方便，但生产成本较高；偶联步骤反应时间长，且收率较低。
在钯和膦配体催化下2-溴碘苯与2,4-二甲基苯硫酚和Boc保护的哌嗪偶联反应，随后脱保护得到伏硫西汀。偶联步骤反应时间长，且收率较低，副反应杂质较多，产物纯度较低。
2、专利CN102617513B中报道了一种伏硫西汀的制备方法。在钯和膦配体催化下2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚和哌嗪偶联得到伏硫西汀。该反应虽然路线缩短，但苯环上两个不同的卤素除了与2,4-二甲基苯硫酚反应外同时还会与哌嗪发生竞争反应，副反应杂质较多，难以纯化，不可避免地会影响收率。
3、专利CN104011034B中报道了一种伏硫西汀的制备方法。在钯和膦配体催化下2-溴苯硫酚与2,4-二甲基碘苯和哌嗪偶联得到伏硫西汀。2-溴苯硫酚与2,4-二甲基碘苯和哌嗪之间可发生多种取代反应，副反应杂质较多，难以纯化，不可避免地会影响收率。同时，2-溴苯硫酚与2,4-二甲基碘苯价格都特别昂贵，采购困难，工业化成本太高。
4、Journal of Medicinal Chemistry 2011,54,3206-3221中报道了伏硫西汀的一种制备方法。4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯与2,4-二甲基苯硫酚在钯催化剂和膦配体的存在下反应，得到Boc-保护的伏硫西汀。最后使用盐酸脱除Boc保护基，得到伏硫西汀盐酸盐。该路线起始物料采购困难，难以实现工业化。
5、专利CN1319958C中报道了一种伏硫西汀的制备方法。邻二氯苯的环戊二烯铁络合物、树脂负载的哌嗪和2,4-二甲基苯硫酚经亲核取代、光照解络合、树脂裂解等反应得到伏硫西汀。该方法是反应固相合成，反应起始物料较难购买，反应后处理复杂，且收率极低，很难实现工业化。
6、中国医药工业杂志,2014,45(4)报道了伏硫西汀的一种制备方法。以邻氟硝基苯与2,4-二甲基苯硫酚发生亲核取代得2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯，2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯经钯炭催化氢化还原得2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺，2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺和二(2-氯乙基)胺盐酸盐环合生成伏硫西汀盐酸盐。2-卤代硝基苯为原料，与2,4-二甲基苯硫酚在碱性条件下缩合需要较长的时间；采用氢气/金属催化剂还原，安全性较低；环合用到的二(2-卤代)乙胺为基因毒性杂质，增加了成品引入基因毒性杂质的风险。
7、专利CN105315184A报道了伏硫西汀的一种制备方法。以邻氯苯腈与2,4-二甲基苯硫酚为起始原料,经亲核取代反应得到2-(2,4-二甲基苯硫基)苯腈,其氰基水解成酰胺后经霍夫曼降解生成2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺,再与二(2-氯乙基)胺盐酸盐环合，最后与氢溴酸成盐得到氢溴酸沃替西汀。该路线中用到了含氰基的化合物，在后处理过程中可能会有氢氰酸生成，具有很高的危险性；霍夫曼降解产物复杂，收率较低。环合步骤时间长，收率低，导致整个路线收率较低；环合用到的二(2-卤代)乙胺为基因毒性杂质，增加了成品引入基因毒性杂质的风险。
8、专利WO2015169130A1报道了伏硫西汀的一种制备方法。以邻位N-取代哌嗪苯胺为原料，经重氮化反应和卤代反应后与2,4-二甲基苯硫酚发生缩合反应，然后脱除氮上保护基得到伏硫西汀。重氮化反应需要较低的反应温度，反应条件苛刻；反应中生成的重氮化合物为易爆化合物，具有很高的危险性；路线较长，收率较低。
综上所述，目前虽然伏硫西汀合成方法众多，但大多存在问题，或路线步骤过长收率较低，或纯度较差、纯化困难，或物料昂贵，或反应过程及其危险或使用到遗传毒性物料等。上述方法各自存在缺陷。
发明内容
本发明针对现有技术中的缺陷，提供了一种原料简单易得，产品收率高、纯度高，适合工业化生产的伏硫西汀的制备方法。
本发明一种伏硫西汀的制备方法，其反应路线如下：
具体制备步骤如下：
1)2-溴碘苯(式II)和2,4-二甲基苯硫酚(式III)缩合生成中间体1，即1-[(2-溴苯基)硫基]-2,4-二甲基苯(式IV)；反应条件为碱性条件，质子溶剂，铜催化；该反应过程中不使用任何配体和相转移催化剂生成中间体1，即1-[(2-溴苯基)硫基]-2,4-二甲基苯(式IV)；
2)中间体1与N-苯氧羰基哌嗪(式V)和叔丁醇(式VI)缩合生成了中间体2，即N-Boc-伏硫西汀(式VII)和伏硫西汀(式I)混合物；反应过程为碱性条件，溶剂为非质子溶剂，催化剂为钯催化剂和膦配体，加热；
3)在酸性条件下，中间体2中的N-Boc-伏硫西汀(式VII)脱除Boc保护基再经碱化游离生成伏硫西汀粗品(式I)；
4)伏硫西汀粗品经与酸成盐纯化再碱化游离得到伏硫西汀(式I)。
上述步骤2)具体的反应历程为中间体1和N-苯氧羰基哌嗪(式V)在钯催化剂、膦配体和碱作用下首先发生偶联反应生成N-苯氧羰基伏硫西汀；N-苯氧羰基伏硫西汀在碱性条件下有两种水解途径，即酰胺键的水解和酯基水解。N-苯氧羰基伏硫西汀酰胺键水解产物就是伏硫西汀(式I)；N-苯氧羰基伏硫西汀酯基水解产物又与叔丁醇在叔丁醇钠作用下发生酯化反应生成N-Boc-伏硫西汀(式VII)，反应历程如下：
优选的，步骤1)中2-溴碘苯，2,4-二甲基苯硫酚，铜催化剂与碱的投料摩尔比为1：1.0～1.5：0.05～0.2：1.0～4.0。
步骤1)中所述的碱选自下列一种或任意几种的组合：叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸铯、碳酸氢钠；所述的质子性溶剂选自下列一种或任意几种的组合：异丙醇、乙醇、叔丁醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正戊醇；所述的铜催化剂选自下列一种或任意几种的组合：碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、硫酸铜。
更优选的，步骤1)中所述的碱为叔丁醇钾；所述的质子性溶剂选自下列一种：异丙醇、乙醇；所述的铜催化剂为碘化亚铜；其中，2-溴碘苯：2,4-二甲基苯硫酚：碘化亚铜：叔丁醇钾＝1：1.2：0.1：2.0。
步骤2)中间体1，N-苯氧羰基哌嗪，钯催化剂，膦配体与碱的投料摩尔比为1：1.0～1.5：0.005～0.035：0.015～0.105：2.0～8.0；所述加热温度范围为95℃～111℃。
步骤2)中的碱选自下列一种或任意几种的组合：叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、叔丁醇铝、叔丁醇钡、叔丁醇锆、叔丁醇锡；所述的非质子性溶剂选自下列一种或任意几种的组合：甲苯、二甲苯、苯；所述的钯催化剂选自下列一种或任意几种的组合：双(二亚芐基丙酮)钯(Pd(dba)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)、醋酸钯(Pd(OAc)2)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PddppfCl2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、双(三苯基膦)氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、氯化钯(PdCl2)；所述膦配体选自下列一种或任意几种的组合：外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(rac-BINAP)、双(2-二苯基膦苯基)醚(DPEphos)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(S-phos)、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(X-phos)、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(Ruphos)、三苯基膦(PPh3)。
更优选的，步骤2)中所述的碱为叔丁醇钠；所述的非质子性溶剂为甲苯；所述的钯催化剂选自下列一种：双(二亚芐基丙酮)钯(Pd(dba)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)；所述膦配体为外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(rac-BINAP)；其中，按照摩尔比，中间体1：N-苯氧羰基哌嗪：双(二亚芐基丙酮)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯：外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯：叔丁醇钠＝1：1.3：0.0075：0.0225：6.0；所述加热温度范围为105℃～111℃。
步骤3)中的酸选自下列一种或任意几种的组合：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸；碱化游离所用的碱选自下列一种或任意几种的组合：氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠。
更优选的，步骤3)中的酸选自下列任意一种：盐酸、氢溴酸；碱化游离所用的碱为氢氧化钠。
步骤4)中所述的酸选自下列任意一种：庚二酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、己二酸、戊二酸、丙二酸；碱化游离所用的碱选自下列一种或任意几种的组合：叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠。
更优选的，步骤4)中所述的酸为庚二酸，碱化游离所用的碱为氢氧化钠。
与现有技术相比，本发明存在以下优点：
(1)起始物料2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚和叔丁醇均为常见物料，N-苯氧羰基哌嗪制备工艺也极为简单。
(2)通过特定碱和特定溶剂的使用中间2定向生成了N-Boc-伏硫西汀(式VI)和伏硫西汀(式I)混合物。反应时间短、收率高、副产物少，大大提高了原子经济性。
(3)成盐工艺对粗品的纯化效果异常明显，产品纯度高。
(4)工艺可操作性强，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明中伏硫西汀产品的氢核磁共振谱(1H NMR)；
图2为本发明中伏硫西汀产品的碳核磁共振谱(13C NMR)。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围，除特殊说明外，下述实施例中均采用常规现有技术完成。
实施例1
将2-溴碘苯(式II)(50.0g，177mmol)溶于异丙醇500ml中，加入2,4-二甲基苯硫酚(式III)(29.3g，212mmol)，碘化亚铜(3.37g，17.7mmol)、叔丁醇钾(39.7g，354mmol)。氮气保护下加热至回流，反应12h。反应结束后冷却至室温，过滤。减压脱除异丙醇，加入1000ml二氯甲烷、1000ml纯化水搅拌萃取，水层用1000ml二氯甲烷萃取一次。合并二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤、干燥。减压脱除二氯甲烷，得中间体1(式IV)49.6g，收率98.2％。
将中间体1(式IV)(29.2g，100mmol)、N-苯氧羰基哌嗪(式V)(26.8g、130mmol)和叔丁醇(式VI)(12ml)溶于甲苯600ml中，在室温(25℃)条件下氮气保护搅拌10分钟。向混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.69g，0.75mmol)、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(1.40g，2.25mmol)、叔丁醇钠(57.7g，0.6mol)，重新进行氮气置换。氮气保护下加热110℃，反应8h。反应结束后冷却至室温，加硅藻土过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，减压脱除甲苯，得中间体2(式VII和式I混合物)35.0g。
将中间体2(35.0g)中加入350ml甲醇、6N盐酸180ml，加热回流2h。减压脱除甲醇，加入500ml纯化水、500ml甲苯，用1N氢氧化钠调节pH至13～14。水层用甲苯萃取一次，合并甲苯层用饱和食盐水洗涤、干燥。减压脱除甲苯，得伏硫西汀粗品(式I)27.1g。
将伏硫西汀粗品(27.1g，91mmol)溶于乙酸乙酯(100ml)和甲醇(100ml)混合溶液中，加热至50℃溶解。再将庚二酸(14.4g，91mmol)的乙酸乙酯(100ml)/甲醇(100ml)混合溶液滴加至反应液中，有固体析出。降至-10～0℃，搅拌析晶2h。过滤，得伏硫西汀庚二酸盐(式VIII)37.2g，收率81.1％。
将伏硫西汀庚二酸盐(36.0g，78mmol)溶于甲苯(450ml)中，加入4％氢氧化钠水溶液300g，加热回流30分钟。分出甲苯层干燥，减压脱除甲苯，得伏硫西汀(式I)22.9g，收率98.0％，纯度99.9％。
对所得的伏硫西汀产品进行检测，伏硫西汀结构确证：ESI-MS[M+1]＝299.1，其氢核磁共振谱(1H NMR)如图1所示，1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.13–7.04(m,3H),6.91–6.85(m,1H),6.38(d,J＝7.8Hz,1H),2.88(d,J＝3.6Hz,4H),2.86–2.81(m,4H),2.32(s,3H),2.23(s,3H)；碳核磁共振谱(13C NMR)如图2所示，13C NMR(150MHz,DMSO)δ150.24,142.12,139.49,136.21,133.84,132.12,128.44,127.98,126.27,126.05,124.52,120.52,53.22,46.45,21.19,20.57。通过上述核磁共振检测可知，实施例1中方法所得最终产物确实为伏硫西汀。
实施例2
将2-溴碘苯(式II)(100.0g，354mmol)溶于异丙醇1000ml中，加入2,4-二甲基苯硫酚(式III)(58.6g，424mmol)，碘化亚铜(6.74g，35.4mmol)、叔丁醇钾(79.4g，0.71mol)。氮气保护下加热至回流，反应12h。反应结束后冷却至室温，过滤。减压脱除异丙醇，加入1500ml二氯甲烷、1500ml纯化水搅拌萃取，水层用1000ml二氯甲烷萃取一次。合并二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤、干燥。减压脱除二氯甲烷，得中间体1(式IV)98.4g，收率95.0％。
将中间体1(式IV)(29.3g，100mmol)、N-苯氧羰基哌嗪(式V)(26.8g、130mmol)溶于甲苯600ml中，在室温(25℃)条件下氮气保护搅拌10分钟。向混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.69g，0.75mmol)、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(1.40g，2.25mmol)、叔丁醇钠(19.2g，0.2mol)，重新进行氮气置换。氮气保护下加热110℃，反应8h。反应结束后冷却至室温，加硅藻土过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，减压脱除甲苯，得中间体(式VII、式I和N-苯氧羰基伏硫西汀混合物)55.0g。
将中间体(式VII、式I和N-苯氧羰基伏硫西汀混合物)55.0g先溶于550ml叔丁醇中，加入叔丁醇钠(48.1g)加热回流4h。减压浓缩至干，加入800ml纯化水、300ml甲苯萃取。水层用200ml甲苯萃取一次，合并甲苯层用饱和食盐水洗涤。减压脱除甲苯，得浓缩物45.5g，向浓缩物中加入450ml甲醇、6N盐酸230ml，加热回流2h。减压脱除甲醇，加入500ml纯化水、500ml甲苯，用1N氢氧化钠调节pH至13～14。水层用甲苯萃取一次，合并甲苯层用饱和食盐水洗涤、干燥。减压脱除甲苯，得伏硫西汀粗品(式I)35.8g。
将伏硫西汀粗品(35.8g，0.12mol)溶于乙酸乙酯(130ml)和甲醇(130ml)混合溶液中，加热至50℃溶解。再将庚二酸(19.0g，0.12mol)的乙酸乙酯(130ml)/甲醇(130ml)混合溶液滴加至反应液中，有固体析出。降至-10～0℃，搅拌析晶2h。过滤，得伏硫西汀庚二酸盐(式VIII)35.0g，收率76.7％。
将伏硫西汀庚二酸盐(34.0g，74.5mmol)溶于甲苯(425ml)中，加入4％氢氧化钠水溶液300g，加热回流30分钟。分出甲苯层干燥，减压脱除甲苯，得伏硫西汀(式I)21.6g，收率97.2％，纯度99.2％。对所得的伏硫西汀进行检测，所得结果与实施例1的1H NMR和13C NMR相同。可知，实施例2中方法所得最终产物确实为伏硫西汀。
实施例3
将实施例2方式得到的中间体1(式IV)(29.3g，100mmol)、N-苯氧羰基哌嗪(式V)(26.8g、130mmol)和叔丁醇(式VI)(200ml)溶于甲苯400ml中，在室温(25℃)条件下氮气保护搅拌10分钟。向混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.69g，0.75mmol)、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(1.40g，2.25mmol)、叔丁醇钠(57.7g，0.6mol)，重新进行氮气置换。氮气保护下加热110℃，反应8h。反应结束后冷却至室温，加硅藻土过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，减压脱除甲苯，得中间体2(式VII和式I混合物)30.2g。
将中间体2(30.2g)中加入300ml甲醇、6N盐酸150ml，加热回流2h。减压脱除甲醇，加入500ml纯化水、500ml甲苯，用1N氢氧化钠调节pH至13～14。水层用甲苯萃取一次，合并甲苯层用饱和食盐水洗涤、干燥。减压脱除甲苯，得伏硫西汀粗品(式I)25.0g。
将伏硫西汀粗品(25.0g，84mmol)溶于乙酸乙酯(90ml)和甲醇(90ml)混合溶液中，加热至50℃溶解。再将庚二酸(13.3g，84mmol)的乙酸乙酯(90ml)/甲醇(90ml)混合溶液滴加至反应液中，有固体析出。降至-10～0℃，搅拌析晶2h。过滤，得伏硫西汀庚二酸盐(式VIII)34.4g，收率75.4％。
将伏硫西汀庚二酸盐(33.0g，72mmol)溶于甲苯(410ml)中，加入4％氢氧化钠水溶液300g，加热回流30分钟。分出甲苯层干燥，减压脱除甲苯，得伏硫西汀(式I)21.1g，收率97.8％，纯度99.5％。可知，实施例3中方法所得最终产物确实为伏硫西汀。
实施例4
将实施例2方式得到的中间体1(式IV)(29.3g，100mmol)、N-苯氧羰基哌嗪(式V)(26.8g、130mmol)和叔丁醇(式VI)(6ml)溶于甲苯600ml中，在室温(25℃)条件下氮气保护搅拌10分钟。向混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.69g，0.75mmol)、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(1.40g，2.25mmol)、叔丁醇钠(57.7g，0.6mol)，重新进行氮气置换。氮气保护下加热110℃，反应8h。反应结束后冷却至室温，加硅藻土过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，减压脱除甲苯，得中间体2(式VII和式I混合物)34.5g。
将中间体2(34.5g)中加入350ml甲醇、6N盐酸180ml，加热回流2h。减压脱除甲醇，加入500ml纯化水、500ml甲苯，用1N氢氧化钠调节pH至13～14。水层用甲苯萃取一次，合并甲苯层用饱和食盐水洗涤、干燥。减压脱除甲苯，得伏硫西汀粗品(式I)26.5g。
将伏硫西汀粗品(26.5g，89mmol)溶于乙酸乙酯(100ml)和甲醇(100ml)混合溶液中，加热至50℃溶解。再将庚二酸(14.1g，89mmol)的乙酸乙酯(100ml)/甲醇(100ml)混合溶液滴加至反应液中，有固体析出。降至-10～0℃，搅拌析晶2h。过滤，得伏硫西汀庚二酸盐(式VIII)36.5g，收率80.0％。
将伏硫西汀庚二酸盐(35.0g，77mmol)溶于甲苯(450ml)中，加入4％氢氧化钠水溶液300g，加热回流30分钟。分出甲苯层干燥，减压脱除甲苯，得伏硫西汀(式I)22.4g，收率97.9％，纯度99.5％。可知，实施例4中方法所得最终产物确实为伏硫西汀。
对比例(原研)
将实施例1方式得到的中间体1(式IV)(10.0g，34mmol)、N-Boc-哌嗪(7.0g、38mmol)溶于甲苯50ml中，在室温(25℃)条件下氮气保护搅拌10分钟。向混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(312mg，0.34mmol)、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(637mg，1.02mmol)、叔丁醇钠(3.9g，41mmmol)，重新进行氮气置换。氮气保护下加热至回流，反应12h。反应结束后冷却至室温，加硅藻土过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，减压脱除甲苯，得到褐色的油状物(N-Boc-伏硫西汀)14.2g。
向N-Boc-伏硫西汀14.2g中加入20ml甲醇、6N盐酸20ml，加热回流2h。减压脱除甲醇，加入100ml纯化水、100ml乙酸乙酯，用1N氢氧化钠调节pH至13～14。乙酸乙酯层用30m饱和食盐水洗涤、干燥、过滤。富马酸(5.2g,44mmol)溶于30ml甲醇中，过滤制得富马酸甲醇溶液，将富马酸甲醇溶液加入到乙酸乙酯滤液中，加热至回流然后冷却析晶，用20ml的乙酸乙酯和20ml的丙酮混合溶液洗涤，真空干燥，得到伏硫西汀富马酸盐9.3g，总收率为66％，纯度为99.5％。
由以上实施例可以看出，本发明方法反应时间短、收率高、副产物少，大大提高了原子经济性。成盐工艺对粗品的纯化效果异常明显，产品纯度高。工艺可操作性强，适合工业化生产。

Claims (10)

1.一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，其反应路线如下：
其制备步骤包括：
1)2-溴碘苯(式II)和2,4-二甲基苯硫酚(式III)缩合生成中间体1，即1-[(2-溴苯基)硫基]-2,4-二甲基苯(式IV)；反应条件为碱性条件，质子溶剂，铜催化；该反应过程中不使用任何配体和相转移催化剂生成中间体1，即1-[(2-溴苯基)硫基]-2,4-二甲基苯(式IV)；
2)中间体1与N-苯氧羰基哌嗪(式V)和叔丁醇(式VI)缩合生成了中间体2，即N-Boc-伏硫西汀(式VII)和伏硫西汀(式I)混合物；反应过程为碱性条件，溶剂为非质子溶剂，催化剂为钯催化剂和膦配体，加热；
3)在酸性条件下，中间体2中的N-Boc-伏硫西汀(式VII)脱除Boc保护基再经碱化游离生成伏硫西汀粗品(式I)。
2.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，其制备步骤还包括：4)伏硫西汀粗品经与酸成盐纯化再碱化游离得到伏硫西汀(式I)。
3.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤1)中2-溴碘苯，2,4-二甲基苯硫酚，铜催化剂与碱的投料摩尔比为1：1.0～1.5：0.05～0.2：1.0～4.0。
4.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的碱选自下列一种或任意几种的组合：叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸铯、碳酸氢钠；所述的质子性溶剂选自下列一种或任意几种的组合：异丙醇、乙醇、叔丁醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正戊醇；所述的铜催化剂选自下列一种或任意几种的组合：碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、硫酸铜。
5.根据权利要求1或3或4所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的碱为叔丁醇钾；所述的质子性溶剂选自下列一种：异丙醇、乙醇；所述的铜催化剂为碘化亚铜；其中，2-溴碘苯：2,4-二甲基苯硫酚：碘化亚铜：叔丁醇钾＝1：1.2：0.1：2.0。
6.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤2)中间体1，N-苯氧羰基哌嗪，钯催化剂，膦配体与碱的投料摩尔比为1：1.0～1.5：0.005～0.035：0.015～0.105：2.0～8.0；所述加热温度范围为95℃～111℃。
7.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤2)中的碱选自下列一种或任意几种的组合：叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、叔丁醇铝、叔丁醇钡、叔丁醇锆、叔丁醇锡；所述的非质子性溶剂选自下列一种或任意几种的组合：甲苯、二甲苯、苯；所述的钯催化剂选自下列一种或任意几种的组合：双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)氯化钯、氯化钯；所述膦配体选自下列一种或任意几种的组合：外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯、双(2-二苯基膦苯基)醚、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、三苯基膦。
8.根据权利要求1或6或7所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的碱为叔丁醇钠；所述的非质子性溶剂为甲苯；所述的钯催化剂选自下列一种：双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯；所述膦配体为外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯；其中，按照摩尔比，中间体1：N-苯氧羰基哌嗪：双(二亚芐基丙酮)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯：外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯：叔丁醇钠＝1：1.3：0.0075：0.0225：6.0；所述加热温度范围为105℃～111℃。
9.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤3)中的酸选自下列一种或任意几种的组合：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸；碱化游离所用的碱选自下列一种或任意几种的组合：氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠。
10.根据权利要求2所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述的酸选自下列任意一种：庚二酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、己二酸、戊二酸、丙二酸；碱化游离所用的碱选自下列一种或任意几种的组合：叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110452188A (zh) * 2019-09-12 2019-11-15 蚌埠学院 一种伏硫西汀的制备方法
CN117050035A (zh) * 2023-08-09 2023-11-14 山东锐顺药业有限公司 一种氢溴酸伏硫西汀的制备方法
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