CN117050035A - 一种氢溴酸伏硫西汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种氢溴酸伏硫西汀的制备方法，步骤包括以2‑溴碘苯、2,4‑二甲基苯硫酚、N‑苯氧羰基哌嗪和叔丁醇为原料，定向生成含保护基的伏硫西汀衍生物和伏硫西汀，无需分离该混合产物，向反应体系中加入正丙醇与氢溴酸可直接高收率、高效率制得氢溴酸伏硫西汀粗品，氢溴酸伏硫西汀粗品经四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷体系重结晶制得高纯度氢溴酸伏硫西汀。该方法具有反应周期短，反应条件温和，原子经济性好，产品收率高，产品纯度高、位置异构体清除能力好等特点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种氢溴酸伏硫西汀的制备方法。
背景技术
伏硫西汀(Vortioxetine)是治疗抑郁症的新药，由丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本武田制药(Takeda)联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名Brintellix，用于重型抑郁症(MDD)的治疗。
伏硫西汀主要通过增加中枢神经系统(CNS)的五羟色胺(5-HT)浓度发挥抗抑郁作用，与其他选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIS)或五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIS)相比，伏硫西汀对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎没有影响。多项临床试验表明伏硫西汀对于治疗MDD有较好的有效性、安全性和耐受性。
中国专利文献CN102617513A中报道了一种“一锅法”制备氢溴酸伏硫西汀的方法，2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚和N-Boc-哌嗪在双二亚苄基丙酮钯和rac-BINAP作用下先反应生成中间体，在120℃高温条件下回流24h制备得N-Boc-伏硫西汀，N-Boc-伏硫西汀的甲苯溶液与48％氢溴酸回流反应18h制备得氢溴酸伏硫西汀，反应温度高，反应时间长，不适合工业化生产。
中国专利文献CN102617513A还公开了另一种“一锅法”制备氢溴酸伏硫西汀的方法，2-溴碘苯和哌嗪在双二亚苄基丙酮钯和rac-BINAP作用下先反应30min后再与2,4-二甲基苯硫酚在回流条件下反应5h制得伏硫西汀，通过萃取、成盐制备氢溴酸伏硫西汀。该方法虽路线较短，但存在双卤素竞争的副反应，制得的氢溴酸伏硫西汀纯度极低。专利CN104098530A和CN105367516A中对该原研专利方法有进行过重复，该方法杂质较多，特别是位置异构体含量较高，经多次精制仍无法得到高纯度的氢溴酸伏硫西汀。
中国专利文献CN110105308A公开了一种伏硫西汀的制备方法，2-溴碘苯，N-苯氧羰基哌嗪和叔丁醇缩合生成4-(2-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和1-(2-溴苯基)哌嗪的混合物；混合物与2,4-二甲基苯硫酚缩合生成N-Boc-伏硫西汀和伏硫西汀混合物；N-Boc-伏硫西汀脱除Boc保护基再经碱化生成伏硫西汀粗品；伏硫西汀粗品经成盐纯化再碱化游离得到伏硫西汀。该方法分步骤制备路线复杂，脱除保护基后经过成盐纯化然后再碱化后才得到伏硫西汀，工艺较复杂，保护基的脱除与成盐纯化无法同步实现。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种氢溴酸伏硫西汀的制备方法，以2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚、N-苯氧羰基哌嗪和叔丁醇为原料，缩合产物除N-Boc伏硫西汀外，意外发现可直接制得伏硫西汀，除N-Boc伏硫西汀和伏硫西汀外，其他副产物很少。反应产物无需分离纯化，在氢溴酸/正丙醇条件下可高效率、高收率的制得氢溴酸伏硫西汀粗品，极大地缩短了制备时间，提高了制备效率。起始物料2-溴碘苯与2,4-二甲基苯硫酚中均含有多个位置异构体杂质，这些位置异构体均会参与后续反应导致成品中含有多个位置异构体杂质。氢溴酸伏硫西汀中位置异构体杂质的去除是该项目公认的一个技术难题。本发明通过对氢溴酸成盐条件进行特定筛选，制得的氢溴酸伏硫西汀粗品中位置异构体含量较低。同时为保证氢溴酸伏硫西汀成品能达到较高的纯度，又进行了氢溴酸伏硫西汀精制方法的开发，使用四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷溶剂体系进行重结晶，对氢溴酸伏硫西汀的杂质去除，特别是位置异构体杂质的去除有较好的效果。
本发明具体技术方案如下：
一种氢溴酸伏硫西汀的制备方法，包括如下步骤：
(1)以2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚、N-苯氧羰基哌嗪和叔丁醇为原料，加入碱，使用钯催化剂和膦配体催化，反应制得N-Boc-伏硫西汀和伏硫西汀。
(2)向步骤(1)的反应液中加入氢溴酸的正丙醇溶液，生成氢溴酸伏硫西汀粗品。
(3)氢溴酸伏硫西汀粗品经四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷体系重结晶制得高纯度氢溴酸伏硫西汀。
其中步骤(1)中N-Boc-伏硫西汀和伏硫西汀的反应历程如下：
步骤(1)中碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂中的一种或几种。优选叔丁醇钠。
步骤(1)中钯催化剂选自双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯(Pd(Oac)2)、四(三苯基膦)钯中的一种或几种。优选三(二亚苄基丙酮)二钯。
步骤(1)中膦配体选自2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯、双(2-二苯基膦苯基)醚、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯中的一种或几种。优选2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯。
步骤(1)中甲苯与叔丁醇的体积比为50:1。
步骤(1)中反应温度为80℃～120℃。优选110℃～120℃。
步骤(1)中2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚、N-苯氧羰基哌嗪和叔丁醇的摩尔比为1:0.98～1.15:1.5～2.5:0.5～4.5。优选为1:1:1.5:1.2。
步骤(1)中所述钯催化剂与2-溴碘苯的摩尔比为0.01～0.1:1，优选为0.01:1；膦配体的与2-溴碘苯的摩尔比为0.02～0.4:1，优选为0.02:1。
步骤(2)中氢溴酸(48％，质量分数)投料量按2-溴碘苯的摩尔投料量1～5倍计。优选2倍计。
步骤(2)中正丙醇与甲苯、叔丁醇的投料体积比为1～5:50:1。优选3:50:1。
步骤(2)中反应温度为50℃～80℃。优选60℃～70℃。
步骤(3)中氢溴酸伏硫西汀粗品:四氢呋喃:水:乙酸乙酯:正己烷(m/v/v/v/v)＝1:2～8:1～5:1～5:5～10。优选氢溴酸伏硫西汀粗品:四氢呋喃:水:乙酸乙酯:正己烷(m/v/v/v/v)＝1:5.5:1:5:8.5。
发明优点：
本发明相对于现有技术，巧妙地利用N-苯氧羰基哌嗪和叔丁醇为原料代替Boc保护的哌嗪，利用副反应可直接得到伏硫西汀，该混合产物体系使用氢溴酸/正丙醇可同步实现保护基脱除及成氢溴酸盐。相对于直接使用N-Boc-哌嗪作为起始物料的合成路线本发明生产周期大大缩短，且产品纯度也有显著提升。起始物料2-溴碘苯与2,4-二甲基苯硫酚中均含有多个位置异构体杂质，这些位置异构体均会参与后续反应导致成品中含有多个位置异构体杂质。氢溴酸伏硫西汀中位置异构体杂质的去除是该项目公认的一个技术难题。本发明通过对氢溴酸成盐条件进行特定筛选，制得的氢溴酸伏硫西汀粗品中位置异构体含量较低。同时为保证氢溴酸伏硫西汀成品能达到较高的纯度，又进行了氢溴酸伏硫西汀精制方法的开发，使用四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷溶剂体系进行重结晶，对氢溴酸伏硫西汀的杂质去除，特别是位置异构体杂质的去除有较好的效果。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围，除特殊说明外，下述实施例中均采用常规现有技术完成。
杂质1、杂质2、杂质3和杂质4均为伏硫西汀的位置异构体杂质。
氢溴酸伏硫西汀纯度的检测方法：
方法依据：高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)
色谱条件：
检测器：紫外检测器
检测波长：228nm
色谱柱：苯基硅烷键合硅胶为填充剂(推荐色谱柱：Waters Xselect HSS PFP，4.6mm×250mm，5μm)
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
进样量：20μl
流动相A：甲醇-0.05mol/L磷酸二氢铵缓冲液(取磷酸二氢铵5.75g，用水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调pH至2.5)(10:90)
流动相B：甲醇
梯度洗脱程序：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 50 | 50 |
| 40 | 50 | 50 |
| 65 | 20 | 80 |
| 75 | 10 | 90 |
| 85 | 10 | 90 |
| 85.1 | 50 | 50 |
| 95 | 50 | 50 |
稀释剂：流动相A-流动相B(50:50)。
实施例1考察正丙醇用量对反应的影响
将2-溴碘苯(50.0g，177.0mmol)溶于1000ml甲苯中，加入20ml叔丁醇，和2,4-二甲基苯硫酚(24.4g，177.0mmol)。氮气置换，加入N-苯氧羰基哌嗪(54.7g，265.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.62g，1.77mmol))、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(2.21g，3.54mmol)和叔丁醇钠。氮气保护下保温110℃～120℃反应5h。降温至40℃，加硅藻土过滤。滤液加入氢溴酸正丙醇溶液，保温60℃～70℃反应至反应完成。降至-5～0℃搅拌2h，过滤，以100ml甲苯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得氢溴酸伏硫西汀粗品。
表1考察正丙醇用量对反应的影响
结果表明使用体积比正丙醇:甲苯:叔丁醇＝3:50:1比例制备所得收率及产品质量最好。
实施例2考察成盐用不同溶剂对反应的影响
将2-溴碘苯(50.0g，177.0mmol)溶于1000ml甲苯中，加入20ml叔丁醇，和2,4-二甲基苯硫酚(24.4g，177.0mmol)。氮气置换，加入N-苯氧羰基哌嗪(54.7g，265.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.62g，1.77mmol))、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(2.21g，3.54mmol)和叔丁醇钠。氮气保护下保温110℃～120℃反应5h。降温至40℃，加硅藻土过滤。滤液加入氢溴酸/醇类混合溶液，保温60℃～70℃反应至反应完成。降至-5～0℃搅拌2h，过滤，以100ml甲苯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得氢溴酸伏硫西汀粗品。
表2考察成盐用不同溶剂对反应的影响
注：结果表明使用氢溴酸正丙醇溶液制备所得氢溴酸伏硫西汀粗品收率及产品质量最好，不加正丙醇或使用其他溶剂制得的粗品质量较差。
实施例3考察氢溴酸(48％)用量对反应的影响
将2-溴碘苯(50.0g，177.0mmol)溶于1000ml甲苯中，加入20ml叔丁醇，和2,4-二甲基苯硫酚(24.4g，177.0mmol)。氮气置换，加入N-苯氧羰基哌嗪(54.7g，265.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.62g，1.77mmol))、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(2.21g，3.54mmol)和叔丁醇钠。氮气保护下保温110℃～120℃反应5h。降温至40℃，加硅藻土过滤。滤液加入氢溴酸/正丙醇(60ml)溶液，保温60℃～70℃反应至反应完成。降至-5～0℃搅拌2h，过滤，以100ml甲苯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得氢溴酸伏硫西汀粗品。氢溴酸伏硫西汀粗品经四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷体系重结晶的氢溴酸伏硫西汀。
表3考察氢溴酸(48％)用量对反应的影响
结果显示使用2-溴碘苯:氢溴酸(48％)＝1:2摩尔比例制备所得收率及产品质量最好。
实施例4考察成盐温度对反应的影响
将2-溴碘苯(50.0g，177.0mmol)溶于1000ml甲苯中，加入20ml叔丁醇，和2,4-二甲基苯硫酚(24.4g，177.0mmol)。氮气置换，加入N-苯氧羰基哌嗪(54.7g，265.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.62g，1.77mmol))、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(2.21g，3.54mmol)和叔丁醇钠。氮气保护下保温110℃～120℃反应5h。降温至40℃，加硅藻土过滤。滤液加入氢溴酸/正丙醇(60ml)溶液，反应至反应完成。降至-5～0℃搅拌2h，过滤，以100ml甲苯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得氢溴酸伏硫西汀粗品。氢溴酸伏硫西汀粗品经四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷体系重结晶的氢溴酸伏硫西汀。
表4考察氢溴酸(48％)加入后反应温度对反应的影响
结果显示加入氢溴酸(48％)后反应温度在60℃～70℃时制备所得产品收率和质量最好。
实施例5考察重结晶溶剂对产品质量的影响
表5考察重结晶溶剂对产品质量的影响
结果表明使用伏硫西汀氢溴酸盐:四氢呋喃:水:乙酸乙酯:正己烷＝1:5.5:1:5:8.5(m/v/v/v/v)混合体系制备所得产品收率最高，对杂质特别是位置异构体杂质去除效果最好。
实施例6考察不同碱试剂对反应的影响
将2-溴碘苯(50.0g，177.0mmol)溶于1000ml甲苯中，加入20ml叔丁醇，和2,4-二甲基苯硫酚(24.4g，177.0mmol)。氮气置换，加入N-苯氧羰基哌嗪(54.7g，265.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(2.21g，3.54mmol)和碱试剂。氮气保护下110℃～120℃反应。降温至40℃，加硅藻土过滤。滤液加入氢溴酸/正丙醇溶液60g/60ml，保温60℃～70℃反应0.5h。降至-5～0℃搅拌2h，过滤，以100ml甲苯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得氢溴酸伏硫西汀粗品。氢溴酸伏硫西汀粗品经四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷体系重结晶的氢溴酸伏硫西汀。
表6考察不同碱试剂对反应的影响
结果显示本发明一锅法制得的产品纯度较高，不同的碱试剂均可用，其中叔丁醇钠的效果最好。
实施例7考察不同钯催化剂及钯催化剂用量对反应的影响
将2-溴碘苯(50.0g，177.0mmol)溶于1000ml甲苯中，加入20ml叔丁醇，和2,4-二甲基苯硫酚(24.4g，177.0mmol)。氮气置换，加入N-苯氧羰基哌嗪(54.7g，265.5mmol)、钯催化剂、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(2.21g，3.54mmol)和叔丁醇钠。氮气保护下110℃～120℃反应。降温至40℃，加硅藻土过滤。滤液加入氢溴酸/正丙醇溶液60g/60ml，保温60℃～70℃反应0.5h。降至-5～0℃搅拌2h，过滤，以100ml甲苯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得氢溴酸伏硫西汀粗品。氢溴酸伏硫西汀粗品经四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷体系重结晶的氢溴酸伏硫西汀。
表7考察不同钯催化剂对反应的影响
表8考察三(二亚苄基丙酮)二钯用量对反应的影响
结果显示不同的催化剂均可用催化反应，其中三(二亚苄基丙酮)二钯的效果最好，用量为0.01当量时产品收率及产品质量最好。
实施例8考察不同膦配体及膦配体用量对反应的影响
将2-溴碘苯(50.0g，177.0mmol)溶于1000ml甲苯中，加入20ml叔丁醇，和2,4-二甲基苯硫酚(24.4g，177.0mmol)。氮气置换，加入N-苯氧羰基哌嗪(54.7g，265.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.62g，1.77mmol))、膦配体和叔丁醇钠。氮气保护下110℃～120℃反应。降温至40℃，加硅藻土过滤。滤液加入氢溴酸/正丙醇溶液60g/60ml，保温60℃～70℃反应0.5h。降至-5～0℃搅拌2h，过滤，以100ml甲苯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得氢溴酸伏硫西汀粗品。氢溴酸伏硫西汀粗品经四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷体系重结晶的氢溴酸伏硫西汀。
表9考察不同膦配体对反应的影响
表10考察外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯用量对反应的影响
结果显示不同的催化剂均可用催化反应，其中外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯的效果最好，用量为0.02当量时产品收率及产品质量最好。
实施例9考察步骤(1)不同反应温度对反应的影响
将2-溴碘苯(50.0g，177.0mmol)溶于1000ml甲苯中，加入20ml叔丁醇，和2,4-二甲基苯硫酚(24.4g，177.0mmol)。氮气置换，加入N-苯氧羰基哌嗪(54.7g，265.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.62g，1.77mmol))、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(2.21g，3.54mmol)和叔丁醇钠。氮气保护下保温反应。降温至40℃，加硅藻土过滤。滤液加入氢溴酸/正丙醇溶液60g/60ml，保温60℃～70℃反应0.5h。降至-5～0℃搅拌2h，过滤，以100ml甲苯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得氢溴酸伏硫西汀粗品。氢溴酸伏硫西汀粗品经四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷体系重结晶的氢溴酸伏硫西汀。
表11考察不同反应温度对反应的影响
结果显示反应温度为110℃～120℃时产品收率及产品质量最好。
实施例10考察不同哌嗪类原料或其类似物对反应的影响
将2-溴碘苯(50.0g，177.0mmol)溶于1000ml甲苯中，加入20ml叔丁醇，和2,4-二甲基苯硫酚(24.4g，177.0mmol)。氮气置换，加入N-苯氧羰基哌嗪或其类似物、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.62g，1.77mmol))、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(2.21g，3.54mmol)和叔丁醇钠。氮气保护下保温110℃～120℃反应。降温至40℃，加硅藻土过滤。滤液加入氢溴酸/正丙醇溶液60g/60ml，保温60℃～70℃反应0.5h。降至-5～0℃搅拌2h，过滤，以100ml甲苯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得氢溴酸伏硫西汀粗品。氢溴酸伏硫西汀粗品经四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷体系重结晶的氢溴酸伏硫西汀。
表12考察N-苯氧羰基哌嗪或其类似物对反应的影响
结果显示使用N-苯氧羰基哌嗪时产品收率及产品质量最好。
考察哌嗪对反应的影响:
将2-溴碘苯(50.0g，177.0mmol)溶于1000ml甲苯中，加入2,4-二甲基苯硫酚(24.4g，177.0mmol)。氮气置换，加入哌嗪、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.62g，1.77mmol))、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(2.21g，3.54mmol)和叔丁醇钠。氮气保护下保温110℃反应。降温至40℃，加硅藻土过滤。滴加氢溴酸/正丙醇溶液60g/60ml，保温50℃～60℃反应0.5h。降至-5～0℃搅拌2h，过滤，以100ml甲苯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得氢溴酸伏硫西汀粗品。氢溴酸伏硫西汀粗品经四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷体系重结晶的氢溴酸伏硫西汀。
表13考察哌嗪对反应的影响
结果显示使用哌嗪时产品纯度较差。
综上，该条件下，使用N-苯氧羰基哌嗪时制备所得氢溴酸伏硫西汀产品收料最高，质量最好。
实施例11考察2,4-二甲基苯硫酚、N-苯氧羰基哌嗪和叔丁醇的用量对反应的影响
将2-溴碘苯(50.0g，177.0mmol)溶于1000ml甲苯中，加入叔丁醇，和2,4-二甲基苯硫酚。氮气置换，加入N-苯氧羰基哌嗪、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.62g，1.77mmol))、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(2.21g，3.54mmol)和叔丁醇钠。氮气保护下保温110℃～120℃反应。降温至40℃，加硅藻土过滤。滤液加入氢溴酸/正丙醇溶液60g/60ml，保温60℃～70℃反应0.5h。降至-5～0℃搅拌2h，过滤，以100ml甲苯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得氢溴酸伏硫西汀粗品。氢溴酸伏硫西汀粗品经四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷体系重结晶的氢溴酸伏硫西汀。
表14 2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚、N-苯氧羰基哌嗪和叔丁醇的摩尔比对反应的影响
结果显示2-溴碘苯:2,4-二甲基苯硫酚:N-苯氧羰基哌嗪:叔丁醇＝1:1.0:1.5:1.2(摩尔比)时产品收率及产品质量最好。
对比例1(CN102617513B实施例21)
将102g的2-溴-碘代苯(362mmol)和50g的2,4-二甲基苯硫酚(362mmol)溶解于1000ml的甲苯中。向该溶液中加入81gBOC-哌嗪(434mmol)，然后加入2.08gPddba2(1mol％)和4.51g rac-BINAP(2mol％)。将所得混合物用氮气吹扫5分钟，然后加入87gNaOBut(905mmol)在300ml甲苯中的浆料。将所得的悬浮液在氮气下加热至100℃过夜。GCMS分析表明，所述浆料完全转化成中间产物(1-(2-溴-苯基硫烷基)-2,4-二甲基-苯)，并将温度升高(120℃)至再回流24小时。HPLC分析表明完全转化成中间体(1-BOC-4-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪)。将反应混合物在冰上冷却1小时，然后过滤该混合物。将滤饼用2×200ml的甲苯洗涤，并向合并的滤液中加入80ml 48-wt％的HBr(aq.)，然后加热至回流18小时，此时HPLC检测到完全脱保护。将混合物在冰上冷却2小时，并过滤。将褐色固体与活性木炭(25g)一起在1000ml沸腾的H2O中溶解1小时，并在保持热的同时进行过滤，并使其冷却。通过过滤收集沉淀，并在40℃下真空干燥过夜，从而生成49g 4-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪氢溴酸盐(36％)的白色固体。
对比例2(CN110105308A实施例1)
将N-苯氧羰基哌嗪(60.1g，291mmol)和叔丁醇20ml溶于1000ml甲苯中，然后依次加入2-溴碘苯(75g，265mmol)，DPEPhos(17.1g，31.8mmol)，Pd2(dba)3(7.3g，8mmol)和叔丁醇钠(36.0g，375mmol)。氮气保护下加热至110℃，反应10h。反应结束后冷却至室温，过滤。减压脱除溶剂，加入1000ml二氯甲烷、1000ml纯化水搅拌萃取，水层用1000ml二氯甲烷萃取一次。合并二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤、干燥。减压脱除二氯甲烷，得中间体1(式V和式VI混合物)128.1g。
将中间体I 128.1g、DPEPhos(28.5g，53mmol)、Pd2(dba)3(12.1g，13.25mmol)、2,4-二甲基苯硫酚(55.0g，398mmol)，叔丁醇钾(59.5g，530mmol)溶于甲苯500ml中，氮气保护下加热回流反应12h。反应结束后冷却至室温，过滤，硅藻土助滤，滤液用纯化水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经干燥后，减压蒸除甲苯，得中间体2(式I和式VIII混合物)146.2g。
将146.2g中间体2溶于2000ml甲醇中，加入6N盐酸水溶液400ml，加热至回流反应1.5h。反应结束后冷却至室温，减压蒸除甲醇，加入乙酸乙酯2000ml，20％NaOH溶液500ml，搅拌至溶清后分出有机相，将有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得伏硫西汀粗品78.1g。
将伏硫西汀粗品(78.1g)溶于700ml乙酸乙酯与700ml甲醇混合溶液中，加热至60℃，向反应体系中加入庚二酸(42g，262mmol)，60℃搅拌0.5h。反应液冷却至-5～0℃搅拌2h，过滤，以200ml乙酸乙酯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得伏硫西汀庚二酸盐55.3g。
将伏硫西汀庚二酸盐(54.0g)加入800ml甲苯中，加入4％NaOH水溶液5000g，反应液升温至70℃，搅拌至溶清，反应液冷却至室温，分出有机相，经干燥后，减压蒸除甲苯，得伏硫西汀33.6g，收率95.7％，纯度99.8％。
本发明技术方案
将2-溴碘苯(50.0g，177.0mmol)溶于1000ml甲苯中，加入20ml叔丁醇，和2,4-二甲基苯硫酚(24.4g，177.0mmol)。氮气置换，加入N-苯氧羰基哌嗪(54.7g，265.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.62g，1.77mmol))、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(2.21g，3.54mmol)和碱试剂。氮气保护下110℃反应5h。降温至40℃，加硅藻土过滤。滤液加入氢溴酸/正丙醇溶液60g/60ml，保温50℃～60℃反应0.5h。降至-5～0℃搅拌2h，过滤，以100ml甲苯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得氢溴酸伏硫西汀粗品。氢溴酸伏硫西汀粗品经四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷体系重结晶的氢溴酸伏硫西汀。
表15对比例和本发明技术方案制备时间的对比
表16对比例和本发明技术方案产品质量的对比
经比较，对比例1制备至氢溴酸伏硫西汀周期约4天时间，对比例2制备至伏硫西汀周期约3天时间，而本发明制备至氢溴酸伏硫西汀时间约1天，极大的缩短了制备时间。
成盐制备步骤中有正丙醇参与，对产品质量的提升及位置异构体的去除有一定的作用，加上使用四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷体系对氢溴酸伏硫西汀进行重结晶，进步一提升了产品质量，同时对位置异构体的去除有良好的作用。
Claims (11)
1.一种氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚、N-苯氧羰基哌嗪和叔丁醇为原料，加入碱，使用钯催化剂和膦配体催化，反应制得N-Boc-伏硫西汀和伏硫西汀，
(2)向步骤(1)的反应液中加入氢溴酸的正丙醇溶液，生成氢溴酸伏硫西汀粗品，
(3)氢溴酸伏硫西汀粗品经四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷体系重结晶制得高纯度氢溴酸伏硫西汀。
2.根据权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中甲苯与叔丁醇的体积比为50:1。
3.根据权利要求2所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中正丙醇与甲苯、叔丁醇的投料体积比为1～5:50:1。
4.根据权利要求3所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中正丙醇与甲苯、叔丁醇的体积比为3:50:1。
5.根据权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中氢溴酸投料量按2-溴碘苯的摩尔投料量1～5倍计。
6.根据权利要求5所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中氢溴酸投料量按2-溴碘苯的摩尔投料量2倍计。
7.根据权利要求5所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为50℃～80℃。
8.根据权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(3)中氢溴酸伏硫西汀粗品:四氢呋喃:水:乙酸乙酯:正己烷的比例(m/v/v/v/v)为1:2～8:1～5:1～5:5～10。
9.根据权利要求8所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(3)中氢溴酸伏硫西汀粗品:四氢呋喃:水:乙酸乙酯:正己烷(m/v/v/v/v)＝1:5.5:1:5:8.5。
10.根据权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂中的一种或几种，钯催化剂选自双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯中的一种或几种，膦配体选自外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯、双(2-二苯基膦苯基)醚、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯中的一种或几种。
11.根据权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，钯催化剂与2-溴碘苯的摩尔比为0.01～0.1:1，膦配体与2-溴碘苯的摩尔比为0.02～0.4:1，反应温度为80℃～120℃，2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚、N-苯氧羰基哌嗪和叔丁醇的摩尔比为1:0.98～1.15:1.5～2.5:0.5～4.5。
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