CN116836069B - 一种盐酸左沙丁胺醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种一锅法制备盐酸左沙丁胺醇的制备方法。以5‑乙酰基‑2‑(苄氧基)苯甲酸甲酯为原料经氧化得2‑(苄氧基)‑5‑(2,2‑二羟基乙酰基)苯甲酸甲酯，反应液可直接与叔丁胺反应生成(E)‑2‑(苄氧基)‑5‑(2‑(叔丁基亚氨基)乙酰基)苯甲酸甲酯，滤除反应液中无机盐后直接经一步还原制得氧苄基沙丁胺醇。制得的氧苄基沙丁胺醇可以通过一步拆分、碱化得到左旋氧苄基沙丁胺醇，再经一步脱除苄基后得左旋沙丁胺醇，再与盐酸直接成盐得到高纯度盐酸左沙丁胺醇。本发明所述方法所得产品整体收率高、纯度高，并节省了大量的后处理时间与后处理物料，大大降低了盐酸左沙丁胺醇制备的成本，适合工业化生产。

Description

一种盐酸左沙丁胺醇的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成路线设计领域，具体涉及一种盐酸左沙丁胺醇的制备方法。
背景技术
盐酸左沙丁胺醇是美国Sepracor Inc.公司公司研制，左旋沙丁胺醇为β2-肾上腺素受体激动剂，主要激动呼吸道平滑肌上的β2-肾上腺素受体，导致腺苷酸环化酶激活，增加细胞内的3,5-环-磷酸腺苷(cAMP)的浓度。cAMP的增加激活蛋白激酶A，蛋白激酶A抑制肌球蛋白磷酸化并降低细胞内钙离子浓度，舒张平滑肌。左旋沙丁胺醇可舒张从气管到终末细支气管的所有气道平滑肌。
左旋沙丁胺醇是沙丁胺醇的单一旋光异构体，药效是右旋沙丁胺醇的80倍，副作用减少，疗效也有进一步提高，左旋沙丁胺醇只需消旋体1/4的剂量便可产生相同的疗效，1/2剂量时，其作用优于消旋体。在慢性阻塞性肺疾病中，左旋沙丁胺醇的促炎症反应作用比沙丁胺醇弱。
对于左旋沙丁胺醇的合成，主要有不对称合成和拆分法2类。不对称合成法虽然收率较高，但是手性催化剂或辅基价格昂贵且光学纯度非常低，后续往往需要多次精制才能得到手性纯度较高的目标产物，不具有成本优势。而化学拆分法虽然收率较低，但是操作简便，产物光学纯度高，更适合大规模工业化生产，因此选用拆分法制备盐酸左沙丁胺醇更容易在目前的条件下进行工业化大规模生产。
A.Vanoost、L.Petit等人(Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126)报道以5-乙酰水杨酸甲酯为原料，与溴化苄反应进行羟基保护，经过氢溴酸/DMSO氧化后与叔丁胺形成Schiff碱，再经过硼氢化钠和红铝的两次还原后得到氧苄基沙丁胺醇。
该合成路线使用的氢溴酸/DMSO氧化体系反应过程中会产生二甲硫醚，该气体具有恶臭气味，具有一定的环境和人身的危害性。并且，多步工序使用了多种不同的反应溶剂，每一反应步骤均需要分离纯化；前后使用到两种不同的还原剂进行氧苄基沙丁胺醇的还原制备，生产周期长，能耗高，“三废”产生量大，总收率特别低，导致生产成本非常高，不适于工业化生产。
陈飞亚等人(左旋沙丁胺醇的合成工艺改进及有关物质研究，中南药学，2017，15(10)：13768-1382))报道了使用沙丁胺醇前体化合物，再经L-酒石酸拆分后经碱游离，加盐酸脱保护制得盐酸左旋沙丁胺醇的方案，但该路线收率较低。
美国专利US5545745(Enantioselective Preparation of Optically PureAlbuterol)报道了使用D-二苯甲酰酒石酸、D-对甲基苯甲酰酒石酸拆分氧苄基沙丁胺醇，再经还原催化脱除苄基后与盐酸成盐得盐酸左沙丁胺醇，该路线得到的产品光学纯度较高，但拆分过程收率较低，在工业化生成过程中成本较高。
发明内容
本发明针对现有技术不足，提供了一锅法制备盐酸左沙丁胺醇重要中间体氧苄基沙丁胺醇，再进一步进行拆分、碱化后得左旋氧苄基沙丁胺醇，再经一步脱除苄基后得左旋沙丁胺醇，再与盐酸直接成盐得到高纯度盐酸左沙丁胺醇。
本发明的合成路线为：
本发明技术方案如下：
一种氧苄基沙丁胺醇的制备方法，包括如下步骤：
(1)以5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯为原料与氧化剂在反应溶剂中制得2-(苄氧基)-5-(2,2-二羟基乙酰基)苯甲酸甲酯，所述氧化剂选自二氧化硒、二氧化锰、三氧化铬中的一种或几种，反应溶剂选自1,4-二氧六环、二甲苯、甲苯、氯仿中的一种或几种。
优选的，反应溶剂为1,4-二氧六环。
优选的，步骤(1)所述氧化剂为二氧化硒。
优选的，步骤(1)反应温度为70～110℃，更优选90～100℃。
优选的，步骤(1)中5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯与氧化剂的摩尔比为1:1～2，更优选1:1.5。
(2)步骤(1)的反应液中加入叔丁胺，反应制得(E)-2-(苄氧基)-5-(2-(叔丁基亚氨基)乙酰基)苯甲酸甲酯。
优选的，步骤(2)反应温度为30～70℃，更优选40～50℃。
优选的，步骤(2)中5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯与叔丁胺的投料摩尔比为1:2～4，优选为1:3。
(3)将步骤(2)的反应液滤除无机盐后加入还原剂制得氧苄基沙丁胺醇，所述还原剂选自氢化锂铝、硼氢化钾/氯化锌一种或几种。
优选的，步骤(3)中还原剂为氢化锂铝。
优选的，步骤(3)反应温度为-20～40℃，更优选-10～0℃。
优选的，步骤(3)中5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比为1:3～6，更优选为1:4。
(4)将步骤(3)制得的氧苄基沙丁胺醇，经过拆分剂拆分、碱化得到左旋氧苄基沙丁胺醇，所述拆分剂为D-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸、L-酒石酸、L-酪氨酸中的一种或几种。
优选的，拆分剂为D-二对甲氧基苯甲酰酒石酸。
优选的，氧苄基沙丁胺醇与拆分剂的摩尔比为1：0.8～1.2，更优选为1：1
优选的，溶剂为甲醇/异丙醇混合溶剂，更优选甲醇/异丙醇混合溶剂(体积比甲醇：异丙醇2：1)
优选的，拆分温度为40～70℃，更优选60～70℃。
优选的，进一步使用不同溶剂体系进行重结晶，优选重结晶溶剂为乙酸乙酯/正庚烷混合溶剂。
(5)将步骤(4)制得的左旋氧苄基沙丁胺醇经还原催化剂催化脱除苄基得到左旋沙丁胺醇，所述还原催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C中的一种或几种。
优选的，还原催化剂为5％ Pd/C、10％ Pd/C、10％Pd(OH)2/C中的一种或几种，更优选5％Pd/C。
优选的，上述步骤(5)反应温度为30～60℃，更优选40～50℃。
优选的，上述方法步骤(5)反应溶剂为甲醇/正丙醇混合溶剂(体积比1：2)。
优选的，上述方法左旋氧苄基沙丁胺醇与还原催化剂的质量比为1:0.01～0.05，更优选1:0.03。
本发明另一目的在于提供一种盐酸左沙丁胺醇的制备方法，采用本发明所述方法制得左旋沙丁胺醇与盐酸成盐。
优选的，成盐温度为0～30℃，更优选10～20℃。
优选的，左旋氧苄基沙丁胺醇与盐酸的摩尔比为1:0.70～1.10，更优选为1:0.95。
本发明优点：
为了提高反应收率，减少“三废”产生量，提高原子经济性并，缩短生产周期，提高生产效率，节能降耗，本发明以“一锅法”思路为指导，通过对反应体系的研究，筛选了不同溶剂体系与各步反应的相适应，并对氧化剂进行了特异性的筛选，最终得到能适合氧苄基沙丁胺醇各反应步骤的适宜溶剂体系，节省了大量的后处理时间与后处理物料，采用光学拆分法拆分氧苄基沙丁胺醇，产品光学纯度高，降低了盐酸左沙丁胺醇制备的成本，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明所述方法制得的氧苄基沙丁胺醇氢谱(H-NMR)。
图2为本发明所述方法制得的氧苄基沙丁胺醇质谱。
图3为本发明所述方法制得的左旋氧苄基沙丁胺醇氢谱(H-NMR)。
图4为本发明所述方法制得的左旋氧苄基沙丁胺醇质谱。
图5为本发明所述方法制得的盐酸左沙丁胺醇氢谱(H-NMR)。
图6为本发明所述方法制得的盐酸左沙丁胺醇质谱。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围，除特殊说明外，下述实施例中均采用常规现有技术完成。
实施例1不同反应溶剂对氧苄基沙丁胺醇制备的影响
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与600mL的不同的反应溶剂，搅拌下分三批加入二氧化硒117.1g，反应液升温至90～100℃搅拌4h。
(2)反应液降温至40～50℃，保温40～50℃滴加叔丁胺154.4g，保温40～50℃反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入氢化锂铝53.4g，加入过程中控温-10～0℃，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃搅拌2h，滤除无机盐，以反应溶剂100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正庚烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
步骤(1)使用不同种类溶剂对氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表1所示。
表1
实验结果表明，以二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、DMSO、乙酸异丙酯、甲醇为反应溶剂未制备得到目标产物，选用1,4-二氧六环、二甲苯、甲苯、氯仿均能得到目标产物，综合收率、质量等因素，其中使用1,4-二氧六环效果最佳。
实施例2不同氧化剂对氧苄基沙丁胺醇的制备的影响
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与1,4-二氧六环600mL，搅拌下分三批加入不同的氧化剂(1.5当量)，反应液升温至90～100℃搅拌4h。
(2)反应液降温至40～50℃，保温40～50℃滴加叔丁胺154.4g，保温40～50℃反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入氢化锂铝53.4g，加入过程中控温-10～0℃，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃，滤除无机盐，以1,4-二氧六环100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正庚烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
步骤(1)使用不同种类氧化剂对氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响的结果如表2所示
表2
实验结果表明，以钨酸钠、三氧化铁、氧化铜、三氧化二铝作为氧化剂未制备得到目标产物，选用二氧化硒、二氧化锰、三氧化铬均能得到目标产物，综合收率、质量等因素，其中二氧化硒效果最佳。
实施例3步骤(1)反应温度对氧苄基沙丁胺醇制备的影响
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与1，4-二氧六环600mL，搅拌下分三批加入二氧化硒117.1g，反应液升温至一定温度搅拌4h。
(2)反应液降温至40～50℃，保温40～50℃滴加叔丁胺154.4g，保温40～50℃反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入氢化锂铝53.4g，加入过程中控温-10～0℃，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃，滤除无机盐，以1,4-二氧六环100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正庚烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
步骤(1)反应温度对氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表3所示。
表3
序号 温度(℃) 收率(％) 纯度(％)
1 10～20 — —
2 30～40 2.1 68.78
3 50～60 10.2 78.96
4 70～80 24.7 98.43
5 90～100 71.5 99.83
6 100～110 65.6 99.68
实验结果表明，步骤(1)温度为70～110℃范围内均能得到质量较高的目标产物，综合收率、质量等因素，其中最佳条件为90～100℃。
实施例4步骤(1)氧化剂的用量对氧苄基沙丁胺醇制备的影响
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与1，4-二氧六环600mL，搅拌下分三批加入不同当量的二氧化硒，反应液升温至90～100℃搅拌4h。
(2)反应液降温至40～50℃，保温40～50℃滴加叔丁胺154.4g，保温40～50℃反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入氢化锂铝53.4g，加入过程中控温-10～0℃，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃，滤除无机盐，以1,4-二氧六环100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正庚烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
步骤(1)氧化剂的用量对氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表4所示。
表4
序号 氧化剂与5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯投料摩尔比 收率(％) 纯度(％)
1 0.5:1 13.2 73.51
2 1:1 44.7 99.31
3 1.5:1 71.5 99.83
4 2:1 64.3 99.66
5 2.5:1 45.7 83.76
6 3:1 10.2 67.73
实验结果表明，氧化剂与5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯投料摩尔比为1～2:1范围内均能得到质量较高的目标产物，综合收率、质量等因素，其中最佳摩尔比为1.5:1。
实施例5步骤(2)反应温度对氧苄基沙丁胺醇制备的影响
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与1，4-二氧六环600mL，搅拌下分三批加入二氧化硒117.1g，反应液升温至90～100℃搅拌4h。
(2)反应液降温至一定温度下滴加叔丁胺154.4g，保温反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入氢化锂铝53.4g，加入过程中控温-10～0℃，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃，滤除无机盐，以1,4-二氧六环100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正庚烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
步骤(2)反应温度。对氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表5所示。
表5
序号 温度(℃) 收率(％) 纯度(％)
1 10～20 16.3 87.95
2 20～30 34.2 92.72
3 30～40 69.6 99.68
4 40～50 71.5 99.83
5 50～60 62.3 98.78
6 60～70 45.3 97.83
7 70～80 25.7 81.20
8 80～90 13.5 78.93
实验结果表明，步骤(2)温度为30～70℃范围内均能得到质量较高的目标产物，综合收率、质量等因素，其中最佳条件为40～50℃。
实施例6步骤(2)叔丁胺用量对氧苄基沙丁胺醇制备的影响
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与1,4-二氧六环600mL，搅拌下分三批加入二氧化硒117.1g，反应液升温至90～100℃搅拌4h。
(2)反应液降温至40～50℃，保温40～50℃滴加不同当量的叔丁胺，保温40～50℃反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入氢化锂铝53.4g，加入过程中控温-10～0℃，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃，滤除无机盐，以1,4-二氧六环100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正庚烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
步骤(2)叔丁胺的用量对氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表6所示。
表6
实验结果表明，叔丁胺与5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯投料摩尔比为2～4:1范围内均能得到质量较高的目标产物，综合收率、质量等因素，其中最佳摩尔比为3:1。
实施例7步骤(3)还原剂种类对氧苄基沙丁胺醇制备的影响
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与1,4-二氧六环600mL，搅拌下分三批加入二氧化硒117.1g，反应液升温至90～100℃搅拌4h。
(2)反应液降温至40～50℃，保温40～50℃滴加叔丁胺154.4g，保温40～50℃反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入不同的还原剂(还原剂与5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯投料摩尔比4:1)，加入过程中控温-10～0℃，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃，滤除无机盐，以1,4-二氧六环100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正庚烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
步骤(3)还原剂种类对氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表7所示。
表7
序号 还原剂 收率(％) 纯度(％)
1 氢化锂铝 71.5 99.83
2 硼氢化钾/氯化锌 13.5 71.22
实验结果表明，还原剂使用氢化锂铝、硼氢化钠/氯化锌，均能得到目标产物，综合收率、质量等因素，其中使用氢化锂铝效果最佳。
实施例8、步骤(3)反应温度对氧苄基沙丁胺醇制备的影响
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与1,4-二氧六环600mL，搅拌下分三批加入二氧化硒117.1g，反应液升温至90～100℃搅拌4h。
(2)反应液降温至40～50℃，保温40～50℃滴加叔丁胺154.4g，保温40～50℃反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入氢化锂铝53.4g，加入过程中控温，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃，滤除无机盐，以1,4-二氧六环100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正庚烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
步骤(3)反应温度对氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表8所示。
表8
序号 温度(℃) 收率(％) 纯度(％)
1 -20～-10 68.6 99.75
2 -10～0 71.5 99.83
3 0～10 70.3 98.93
4 10～20 68.7 98.48
5 20～30 65.4 94.11
6 30～40 57.3 92.71
实验结果表明，步骤(3)反应温度为-20～40℃范围内均能得到目标产物，综合收率、质量、能耗等因素，其中最佳条件为-10～0℃。
实施例9步骤(3)还原剂用量对氧苄基沙丁胺醇制备的影响
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与1,4-二氧六环600mL，搅拌下分三批加入二氧化硒117.1g，反应液升温至90～100℃搅拌4h。
(2)反应液降温至40～50℃，保温40～50℃滴加叔丁胺154.4g，保温40～50℃反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入不同当量的氢化锂铝，加入过程中控温-10～0℃，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃，滤除无机盐，以1,4-二氧六环100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正庚烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126.
步骤(3)还原剂氢化锂铝用量对氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表9所示。
表9
序号 氢化锂铝与5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯投料摩尔比 收率(％) 纯度(％)
1 3:1 42.3 87.43
2 4:1 71.5 99.83
3 5:1 68.5 98.96
4 6:1 65.7 91.66
实验结果表明，氢化锂铝与5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯投料摩尔比3～6:1范围内均能得到目标产物，综合收率、质量、后处理操作难度等因素，其中最佳摩尔比为4:1。
实施例10步骤(4)不同拆分剂对左旋氧苄基沙丁胺醇制备的影响
向500mL三口瓶中加入氧苄基沙丁胺醇14.8g，甲醇/异丙醇混合溶剂(体积比2：1)100mL，升温至60～70℃，加入不同的拆分剂氧苄基沙丁胺醇与拆分剂的投料摩尔比为1:1)，继续保温反应2h，降温至室温，过滤，以甲醇20mL×2次洗涤滤饼，产品湿品加入500mL三口瓶中，加入乙酸乙酯300mL，10％碳酸钠溶液50mL，室温下搅拌至溶清，分液，有机相减压蒸除溶剂至干，加入乙酸乙酯15mL，搅拌下升温至回流，滴加正庚烷30mL，滴加完成后继续保温搅拌2h，降温至0～10℃继续搅拌2h，过滤烘干得左旋左旋氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：
有关物质方法：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
异构体纯度方法：USP-NF2023(Levosalbutamol Hydrochloride)。
不同拆分剂对左旋氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表10所示。
表10
序号 拆分剂 收率(％) 有关物质纯度(％) 异构体纯度(％)
1 D-二对甲基苯甲酰酒石酸 43.7 99.87 74.31
2 L-酒石酸 23.8 99.79 69.96
3 L-酪氨酸 33.8 99.90 84.87
4 D-二对甲氧基苯甲酰酒石酸 45.7 99.94 99.90
5 D-二苯甲酰酒石酸 34.6 99.90 98.41
实验结果表明，使用D-二苯甲酰酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、L-酒石酸、L-酪氨酸均能够得到目标产物，综合收率、质量、物料成本等因素，使用D-二对甲氧基苯甲酰酒石酸的效果最佳。
实施例11不同拆分剂当量对左旋氧苄基沙丁胺醇制备的影响
向500mL三口瓶中加入氧苄基沙丁胺醇14.8g，甲醇/异丙醇混合溶剂(体积比2：1)100mL，升温至60～70℃，加入不同当量的D-二对甲氧基苯甲酰酒石酸，继续保温反应2h，降温至室温，过滤，以甲醇20mL×2次洗涤滤饼，产品湿品加入500mL三口瓶中，加入乙酸乙酯300mL，10％碳酸钠溶液50mL，室温下搅拌至溶清，分液，有机相减压蒸除溶剂至干，加入乙酸乙酯15mL，搅拌下升温至回流，滴加正庚烷30mL，滴加完成后继续保温搅拌2h，降温至0～10℃继续搅拌2h，过滤烘干得左旋氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：
有关物质方法：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126
异构体纯度方法：USP-NF2023(Levosalbutamol Hydrochloride)
不同拆分剂当量对左旋氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表11所示
表11
实验结果表明，拆分剂与氧苄基沙丁胺醇与的投料摩尔比为0.8-1.2:1范围内均能得到质量较高的目标产物，综合收率、质量、工艺安全性等因素，其中最佳摩尔比为1.0:1。
实施例12步骤(4)不同溶剂对左旋氧苄基沙丁胺醇制备的影响
向500mL三口瓶中加入氧苄基沙丁胺醇14.8g，100mL不同的溶剂，升温至60～70℃，加入18.8g的D-二对甲氧基苯甲酰酒石酸，继续保温反应2h，降温至室温，过滤，以甲醇20mL×2次洗涤滤饼，产品湿品加入500mL三口瓶中，加入乙酸乙酯300mL，10％碳酸钠溶液50mL，室温下搅拌至溶清，分液，有机相减压蒸除溶剂至干，使用不同溶剂体系重结晶，滴加完成后继续保温搅拌2h，降温至0～10℃继续搅拌2h，过滤烘干得左旋氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：
有关物质方法：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
异构体纯度方法：USP-NF2023(Levosalbutamol Hydrochloride)。
步骤(4)不同溶剂对左旋氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表12所示。
表12
序号 溶剂 收率(％) 有关物质纯度(％) 异构体纯度(％)
1 甲醇 40.7 99.82 99.87
2 乙醇 42.5 99.79 99.84
3 异丙醇 46.1 99.64 99.63
4 甲醇/乙醇(体积比2：1) 40.9 99.80 99.86
5 甲醇/异丙醇(体积比2：1) 45.7 99.94 99.90
6 甲醇/异丙醇(体积比1：1) 45.9 99.73 99.79
7 甲醇/异丙醇(体积比1：2) 45.7 99.70 99.73
实验结果表明，使用甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇/乙醇混合体系、甲醇/异丙醇混合体系(不同比例)均能够得到目标产物，综合收率、质量、物料成本等因素，其中使用甲醇/异丙醇混合体系(体积比2：1)的效果最佳。
实施例13步骤(4)不同温度对左旋氧苄基沙丁胺醇制备的影响
向500mL三口瓶中加入氧苄基沙丁胺醇14.8g，甲醇/异丙醇混合溶剂(体积比2：1)100mL，升温至一定温度，滴加18.8g的D-二对甲氧基苯甲酰酒石酸，继续保温反应2h，降温至室温，过滤，以甲醇20mL×2次洗涤滤饼，产品湿品加入500mL三口瓶中，加入乙酸乙酯300mL，10％碳酸钠溶液50mL，室温下搅拌至溶清，分液，有机相减压蒸除溶剂至干，加入乙酸乙酯15mL，搅拌下升温至回流，滴加正庚烷30mL，滴加完成后继续保温搅拌2h，降温至0～10℃继续搅拌2h，过滤烘干得左旋氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：
有关物质方法：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
异构体纯度方法：USP-NF2023(Levosalbutamol Hydrochloride)。
步骤(4)不同拆分温度对左旋氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表13所示
表13
序号 温度(℃) 收率(％) 有关物质纯度(％) 异构体纯度(％)
1 30～40 17.6 99.83 99.63
2 40～50 37.9 99.87 99.81
3 50～60 44.6 99.90 99.84
4 60～70 45.7 99.94 99.90
实验结果表明，温度范围为40～70℃范围内均能得到质量较高的目标产物，综合收率、质量、工艺安全性等因素，其中最佳条件为60～70℃。
实施例14步骤(4)不同重结晶溶剂对左旋氧苄基沙丁胺醇制备的影响
向500mL三口瓶中加入氧苄基沙丁胺醇14.8g，甲醇/异丙醇混合溶剂(体积比2：1)100mL，L，升温至60～70℃，加入18.8g的D-二对甲氧基苯甲酰酒石酸，继续保温反应2h，降温至室温，过滤，以甲醇20mL×2次洗涤滤饼，产品湿品加入500mL三口瓶中，加入乙酸乙酯300mL，10％碳酸钠溶液50mL，室温下搅拌至溶清，分液，有机相减压蒸除溶剂至干，使用不同溶剂体系重结晶，滴加完成后继续保温搅拌2h，降温至0～10℃继续搅拌2h，过滤烘干得左旋氧苄基沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：
有关物质方法：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
异构体纯度方法：USP-NF2023(Levosalbutamol Hydrochloride)。
步骤(4)不同重结晶溶剂对左旋氧苄基沙丁胺醇收率和纯度的影响如表14所示。
表14
序号 溶剂 收率(％) 有关物质纯度(％) 异构体纯度(％)
1 甲苯/正庚烷 26.3 99.84 99.87
2 二氯甲烷/正庚烷 47.6 99.61 96.47
3 乙酸乙酯/正庚烷 45.7 99.94 99.90
实验结果表明，使用甲苯/正庚烷、二氯甲烷/正庚烷、乙酸乙酯/正庚烷混合体系进行重结晶均能够得到目标产物，综合收率、质量、物料成本等因素，其中使用乙酸乙酯/正庚烷混合体系的效果最佳。
实施例15步骤(5)不同还原催化剂对盐酸左沙丁胺醇制备的影响
向500mL三口瓶中加入左旋氧苄基沙丁胺醇20.0g，甲醇/正丙醇混合溶剂(体积比1：2)200.0g，氮气置换三次后加入还原催化剂(0.03质量比)，氮气置换三次后，氢气置换三次，升温至40～50℃反应6h，反应完成后过滤，滤液转入500L三口瓶中，降温至10～20℃滴加36％盐酸5.9g，滴加完成后保温10～20℃搅拌6h，过滤烘干得盐酸左沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
有关物质方法：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
异构体纯度方法：USP-NF2023(Levosalbutamol Hydrochloride)。
步骤(5)不同还原催化剂对盐酸左沙丁胺醇收率和纯度的影响如表15所示。
表15
序号 还原催化剂 收率(％) 有关物质纯度(％) 异构体纯度(％)
1 10％铂碳 — — —
2 5％钯碳 90.3 99.98 99.93
3 10％钯碳 84.7 99.76 99.68
4 10％氢氧化钯碳 71.2 97.49 99.68
5 5％氢氧化钯碳 51.3 92.43 99.90
实验结果表明，以10％铂碳为还原催化剂未能得到目标产物，使用5％钯碳、10％钯碳、10％氢氧化钯碳和5％氢氧化钯碳均能够得到目标产物，综合收率、质量、物料成本等因素，其中使用5％钯碳的效果最佳。
实施例16步骤(5)反应温度对盐酸左沙丁胺醇制备的影响
向500mL三口瓶中加入左旋氧苄基沙丁胺醇20.0g，甲醇/正丙醇混合溶剂(体积比1：2)200.0g，氮气置换三次后加入5％钯碳0.6g，氮气置换三次后，氢气置换三次，升温至一定温度反应6h，反应完成后过滤，滤液转入500L三口瓶中，降温至10～20℃滴加36％盐酸5.9g，滴加完成后保温10～20℃搅拌6h，过滤烘干得盐酸左沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
有关物质方法：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
异构体纯度方法：USP-NF2023(Levosalbutamol Hydrochloride)。
步骤(5)反应温度对盐酸左沙丁胺醇收率和纯度的影响如表16所示。
表16
实验结果表明，步骤(5)温度为30～60℃范围内均能得到质量较高的目标产物，综合收率、质量、工艺安全性等因素，其中最佳条件为40～50℃。
实施例17步骤(5)反应溶剂对盐酸左沙丁胺醇制备的影响
向500mL三口瓶中加入氧苄基沙丁胺醇20.0g，200.0g溶剂，氮气置换三次后加入5％钯碳0.6g，氮气置换三次后，氢气置换三次，升温至40～50℃反应6h，反应完成后过滤，滤液转入500mL三口瓶中，降温至0～10℃滴加36％盐酸5.9g，滴加完成后保温10～20℃搅拌6h，过滤烘干得8.0g，总收率45.7％，纯度99.85％。
检测方法：高效液相色谱法
有关物质方法：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
异构体纯度方法：USP-NF2023(Levosalbutamol Hydrochloride)。
步骤(5)反应溶剂对盐酸左沙丁胺醇收率和纯度的影响如表17所示。
表17
序号 溶剂 收率(％) 有关物质纯度(％) 异构体纯度(％)
1 甲醇 85.2 99.96 99.89
2 乙醇 87.7 99.94 99.91
3 异丙醇 90.2 99.89 99.85
4 甲醇/异丙醇(体积比1：2) 87.8 99.84 99.90
5 甲醇/正丙醇(体积比1：2) 90.3 99.98 99.93
6 甲醇/正丙醇(体积比1：1) 90.2 99.89 99.90
7 甲醇/正丙醇(体积比2：1) 90.5 99.83 99.80
实验结果表明，选用的甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇/异丙醇混合溶剂、甲醇/正丙醇混合溶剂均能得到目标产物，综合收率、质量、物料成本等因素，其中最佳条件为甲醇/正丙醇混合溶剂(体积比1：2)。
实施例18步骤(5)5％钯碳用量对盐酸左沙丁胺醇制备的影响
向500mL三口瓶中加入左旋氧苄基沙丁胺醇20.0g，甲醇/正丙醇混合溶剂(体积比1：2)200.0g，氮气置换三次后加入不同量的5％钯碳，氮气置换三次后，氢气置换三次，升温至40～50℃反应6h，反应完成后过滤，滤液转入500mL三口瓶中，降温至0～10℃滴加36％盐酸5.9g，滴加完成后保温10～20℃搅拌6h，滤烘干得盐酸左沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
有关物质方法：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
异构体纯度方法：USP-NF2023(Levosalbutamol Hydrochloride)。
步骤(5)5％钯碳用量对盐酸左沙丁胺醇收率和纯度的影响如表18所示。
表18
实验结果表明，5％钯碳与左旋氧苄基沙丁胺醇质量比为0.01～0.05:1范围内均能得到质量较高的目标产物，综合收率、质量、物料成本等因素，其中5％钯碳与左旋氧苄基沙丁胺醇质量比为0.03:1效果最佳。
实施例19步骤(5)成盐温度对盐酸左沙丁胺醇制备的影响
向500mL三口瓶中加入左旋氧苄基沙丁胺醇20.0g，甲醇/正丙醇混合溶剂(体积比1：2)200.0g，氮气置换三次后加入5％钯碳0.6g，氮气置换三次后，氢气置换三次，升温至40～50℃反应6h，反应完成后过滤，滤液转入500mL三口瓶中，在一定温度下滴加36％盐酸5.9g，滴加完成后保温搅拌6h，过滤烘干得盐酸左沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
有关物质方法：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126。
异构体纯度方法：USP-NF2023(Levosalbutamol Hydrochloride)。
成盐温度对盐酸左沙丁胺醇收率和纯度的影响如表19所示。
表19
实验结果表明，成盐温度为0～30℃范围内均能得到质量较高的目标产物，综合收率、质量等因素，最佳条件为10～20℃。
实施例20盐酸的用量对盐酸左沙丁胺醇制备的影响
向500mL三口瓶中加入左旋氧苄基沙丁胺醇20.0g，甲醇/正丙醇混合溶剂(体积比1：2)200.0g，氮气置换三次后加入5％钯碳0.6g，氮气置换三次后，氢气置换三次，升温至40～50℃反应6h，反应完成后过滤，滤液转入500mL三口瓶中，降温至10～20℃滴加不同当量的盐酸，滴加完成后保温10～20℃搅拌6h，过滤烘干得盐酸左沙丁胺醇。
检测方法：高效液相色谱法
有关物质方法：Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126
异构体纯度方法：USP-NF2023(Levosalbutamol Hydrochloride)。
盐酸的用量对盐酸左沙丁胺醇收率和纯度的影响如表20所示。
表20
序号 盐酸与左旋氧苄基沙丁胺醇摩尔比 收率(％) 有关物质纯度(％) 异构体纯度(％)
1 0.70:1 54.2 99.81 99.82
2 0.75:1 66.3 99.81 99.85
3 0.80:1 85.6 99.83 99.86
4 0.85:1 88.7 99.84 99.85
5 0.90:1 88.9 99.87 99.87
6 0.95:1 90.3 99.98 99.93
7 1.00:1 89.4 97.56 99.87
8 1.05:1 85.2 96.43 99.82
9 1.10:1 84.9 95.22 99.72
实验结果表明，盐酸与左旋氧苄基沙丁胺醇摩尔比为0.70～1.10:1范围内均能得到质量较高的目标产物，综合收率、质量等因素，其中最佳条件为盐酸左与氧苄基沙丁胺醇摩尔比为0.95:1。
实施例21本发明最优技术方案下盐酸左沙丁胺醇的制备
(1)向1L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g与1,4-二氧六环600mL，搅拌下分三批加入二氧化硒117.1g，反应液升温至90～100℃搅拌4h。
(2)反应液降温至40～50℃，保温40～50℃滴加叔丁胺154.4g，保温40～50℃反应2h，过滤除去无机盐，滤液转入3L三口瓶中。
(3)反应液搅拌下加入氢化锂铝53.4g，加入过程中控温-10～0℃，加入完毕后保温反应2h，向反应液分别滴加纯化水53.4g、15％氢氧化钠溶液53.4g，滴加过程中控内温≤20℃，反应液升温至20～30℃，滤除无机盐，以1,4-二氧六环100mL×2次洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得氧苄基沙丁胺醇粗品，向粗品中加入乙酸乙酯150g，搅拌下反应液升温至回流，滴加正庚烷750.0g，回流2h后降温至0～10℃搅拌6h，过滤烘干得氧苄基沙丁胺醇。
(4)向2L三口瓶中加入氧苄基沙丁胺醇100g，甲醇/异丙醇混合溶剂(体积比2：1)
678mL，，升温至60～70℃，滴加127.0g的D-二对甲氧基苯甲酰酒石酸，继续保温反60～70℃反应2h，降温至室温，过滤，以甲醇135mL×2次洗涤滤饼，产品湿品加入5L三口瓶中，加入乙酸乙酯2030mL，10％碳酸钠溶液338mL，室温下搅拌至溶清，分液，有机相减压蒸除溶剂至干，加入乙酸乙酯101mL，搅拌下升温至回流，滴加正庚烷202mL，滴加完成后继续保温搅拌2h，降温至0～10℃继续搅拌2h，过滤烘干得左旋氧苄基沙丁胺醇。
(5)向500mL三口瓶中加入左旋氧苄基沙丁胺醇20.0g，甲醇/正丙醇混合溶剂(体积比1：2)200.0g，氮气置换三次后加入5％钯碳0.6g，氮气置换三次后，氢气置换三次，升温至40～50℃反应6h，反应完成后过滤，滤液转入500mL三口瓶中，降温至10～20℃滴加36％盐酸5.9g，滴加完成后保温10～20℃搅拌6h，过滤烘干得盐酸左沙丁胺醇。
对比实施例
1、A.Vanoost、L.Petit等人(Tetrahedron Letters,2020,61(28):152126)报道文献报道氧苄基沙丁胺醇制备实施例与美国专利US5545745(EnantioselectivePreparation of Optically Pure Albuterol)报道盐酸左沙丁胺醇实施例
向5L三口瓶中加入5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯200.0g，加入760mLDMSO，，反应液升温至35～45℃，滴加氢溴酸237.2g，滴加完成后反应液升温至55～65℃反应3h。反应液降温至20～30℃减压蒸馏1h，向反应液中加入2L水、1L乙酸异丙酯后搅拌10min，分液，将乙酸异丙酯层转入2L三口瓶中，反应液升温至35～45℃，滴加叔丁胺56.4g，保温反应2h后降至室温，反应液加水160mL，分液，有机相减压蒸馏至无液滴滴下，向残余物中加入甲醇440mL，升温至甲醇回流，溶清后降温至20～30℃，过滤，以甲醇112mL洗涤两次，烘干后得黄色固体98.7g，收率39.7％，纯度96.43％。
向1L三口瓶中加入上步产物98.7g，甲醇494mL，分批加入硼氢化钠，加入过程中控温35℃以下，反应液20～30℃搅拌2h后降温至3～8℃，低温搅拌1h后过滤，以甲醇100mL洗涤两次，烘干后得淡黄色固体81.6g，收率81.8％，纯度98.31％
向5L三口瓶加入上步产物81.6g，甲苯816mL,反应液升温至55～65℃，滴加红铝283.9g，滴加过程中控温55～65℃，反应液反应1h后降温至15～25℃，向反应液滴加丙酮816mL，加入完成后向反应液中加入326.4g饱和食盐水溶液，反应液搅拌10min后分液，有机相减压蒸除溶剂，向反应液残余物中加入乙酸乙酯243.9mL，反应液搅拌0.5h后过滤，以乙酸乙酯82mL洗涤两次，烘干后得类白色固体氧苄基沙丁胺醇59.4g，收率79.0％，纯度99.78％，三步总收率25.6％。
向500mL三口瓶中加入氧苄基沙丁胺醇29.6g、乙醇180mL，搅拌下加入D-二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)32.2g，回流15min后降温至室温，降温过程约40min，加入左旋氧苄基沙丁胺醇D-DBTA盐晶种，反应液降温至5～10℃析晶1h后过滤，真空干燥得左旋氧苄基沙丁胺醇D-DBTA盐粗品。向500mL三口瓶中加入乙醇240mL，升温至50～60℃后加入左旋氧苄基沙丁胺醇D-DBTA盐粗品，溶解后降温至室温，继续搅拌2h后过滤，真空干燥得左旋氧苄基沙丁胺醇D-DBTA盐。向2L三口瓶中加入左旋氧苄基沙丁胺醇D-DBTA盐、204mL10％碳酸钠溶液与570mL乙酸乙酯，搅拌至溶解后分离有机相，有机相减压蒸除溶剂后以乙酸乙酯30mL、正庚烷30mL重结晶得左旋氧苄基沙丁胺醇9.6g，收率32.4％，纯度99.64％，异构体纯度99.54％；
向100mL三口瓶中加入左旋氧苄基沙丁胺醇6.0g，乙醇45mL，氮气置换三次后加入10％钯碳1.2g，氮气置换三次，氢气置换三次后，继续室温反应6h，反应完成后过滤，滤液减压浓缩至干，加入乙醇17mL，搅拌至溶解后降温至0～5℃，滴加氯化氢乙醚溶液(1.0M，17.8mL)，滴加完成后室温搅拌0.5h后降温至0～5℃搅拌2h，过滤得盐酸左沙丁胺醇粗品湿品，将湿品用47mL乙醇、23mL甲基叔丁基醚重结晶，过滤烘干得盐酸左沙丁胺醇3.8g，收率76.0％，纯度99.57，异构体纯度99.46％
实施例21与对比实施例的收率和产率比较如表22所示。
表22
实验结果表明，本发明报道的一锅法制备氧苄基沙丁胺醇、盐酸左沙丁胺醇与现有技术相比，收率和纯度均有明显提高。本发明减少了“三废”产生量，提高了原子经济性并，缩短了生产周期，提高了生产效率，大大降低了盐酸左沙丁胺醇制备的成本，适合工业化生产。

Claims (6)

1.一种左旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)以5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯为原料与氧化剂二氧化硒在反应溶剂1,4-二氧六环中制得2-(苄氧基)-5-(2,2-二羟基乙酰基)苯甲酸甲酯，5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯与氧化剂的投料摩尔比为1:1~2，反应温度为70~110℃；
(2)步骤(1)的反应液中加入叔丁胺，5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯与叔丁胺的摩尔比为1:2~4，反应制得(E)-2-(苄氧基)-5-(2-(叔丁基亚氨基)乙酰基)苯甲酸甲酯，反应温度为30~70℃；
(3)将步骤(2)的反应液滤除无机盐后加入还原剂制得氧苄基沙丁胺醇，所述还原剂选自氢化锂铝，5-乙酰基-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比为1:3~6，反应温度为-20~40℃；
（4）将步骤(3)制得的氧苄基沙丁胺醇溶于溶剂，经过拆分剂拆分、碱化得到左旋氧苄基沙丁胺醇，所述拆分剂为D-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸、L-酒石酸、L-酪氨酸中的一种或几种；
（5）将步骤(4)制得的左旋氧苄基沙丁胺醇经还原催化剂催化脱除苄基得到左旋沙丁胺醇，所述还原催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的左旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于步骤（4）溶剂为甲醇/异丙醇混合溶剂、甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇/乙醇混合溶剂中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的左旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于步骤（4）氧苄基沙丁胺醇与拆分剂的投料摩尔比为1：0.8~1.2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（4）还包括对左旋氧苄基沙丁胺醇重结晶的步骤，重结晶溶剂选自乙酸乙酯/正庚烷混合体系。
5.根据权利要求1所述的左旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于步骤（5）反应溶剂为甲醇/正丙醇混合溶剂、甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇/异丙醇中的一种或几种。
6.一种盐酸左沙丁胺醇的制备方法，其特征在于采用权利要求1-5任一项所述的方法制得左旋沙丁胺醇与盐酸成盐。
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