CN110734382A - 一种合成特布他林的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种合成特布他林的方法，包括化合物I与二氧化硒反应，得到化合物II；化合物II与叔丁胺反应，得到化合物III；化合物III与还原剂反应得到化合物IV；化合物IV与催化剂反应脱除苄氧基，得到特布他林。该合成方法避免了杂质α‑溴代‑3,5‑二苄氧基苯乙酮的产生。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种合成特布他林的方法。
背景技术
特布他林，化学名：5-(1-羟基-2-叔丁基氨基乙基)苯-1,3-二酚，临床用于治疗支气管哮喘，喘息性支气管炎，肺气肿等的药物。该品为β2-受体兴奋剂，有支气管扩张作用。对支气管平滑肌有高度的选择性，对心脏的兴奋作用很小，无中枢性作用。用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿和其他伴有支气管痉挛的肺部疾病。尤其适用于伴有高血压、冠心病等心血管疾病的哮喘患者。
现有的特布他林常规生产合成路线如下：
此路线在合成过程中会有中间体II-1(α-溴代-3,5-二苄氧基苯乙酮)产生，该结构被FDA明确认为是含有警示结构的基因毒性杂质，会有明显的致癌作用，因为该中间体是在合成过程中产生，所以最终成品中不可避免的会有残留，导致该合成路线合成的原料药存在临床使用风险。
发明内容
针对上述问题，为了避免产生类似中间体II-1的基因毒性杂质，本发明开发了一种新的特布他林的合成方法，避免了该杂质的产生。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种合成特布他林的方法，包括如下步骤：
(1)化合物I与二氧化硒反应，得到化合物II；
(2)化合物II与叔丁胺反应，得到化合物III；
(3)化合物III与还原剂反应得到化合物IV；
(4)化合物IV与催化剂反应脱除苄氧基，得到特布他林；
其中化合物I为：
化合物II为：
化合物III为：
化合物IV为：
所述的合成方法路线如下：
步骤(1)包括如下步骤：
在向化合物I的四氢呋喃溶液中加入二氧化硒，反应24小时。
步骤(1)包括反应结束后过滤、洗涤产物的步骤。
步骤(1)中所述的洗涤产物为采用饱和食盐水洗涤。
步骤(2)包括如下步骤：
向化合物II的溶液中，于40～45℃条件下滴加叔丁胺的四氢呋喃溶液，之后保温反应2小时。
步骤(2)还包括反应结束后减压蒸除溶剂，后用乙醇溶解残余物的步骤。
步骤(2)中所述化合物II的溶液为步骤(1)反应结束后过滤、用饱和食盐水洗涤的处理液。
步骤(3)包括如下步骤：
向化合物III的溶液中，于0～5℃条件下滴加硼氢化钠的水溶液，之后升温至20～25℃反应2小时。
步骤(3)还包括反应结束后过滤，后加水打浆、洗涤的步骤。
步骤(4)包括如下步骤：
将化合物IV投入高压釜中，加入甲醇和钯碳，先用惰性气体置换气氛后再用氢气置换气氛，然后于50～60℃、釜内压力0.6～0.8Mpa条件下反应2小时。
步骤(4)还包括反应后过滤、减压浓缩至干、冷却析晶、过滤、烘干的步骤。
所述的惰性气体为氮气。
具体实施方式
实施例1
(1)化合物II的制备：
在200mL反应瓶中加入40g化合物I，然后加入100mL四氢呋喃，常温下加入10g二氧化硒，常温反应24小时，反应结束后将反应液过滤，滤液用饱和食盐水洗涤后直接用于下步反应。
(2)化合物III的制备：
在200mL反应瓶中加入步骤(1)得到的处理液，升温至40～45℃，滴加浓度为0.4g/mL的叔丁胺的四氢呋喃溶液(12g叔丁胺溶于30mL四氢呋喃中)，滴加约30分钟，滴完继续保温反应2小时，反应结束后控温40～45℃将溶剂减压蒸除，蒸馏残余物中加入80mL甲醇，搅拌30分钟使残余物全部溶解。
(3)化合物IV的制备：
将上步甲醇溶解的残余物溶液降温至0～5℃，滴加浓度为0.4g/mL的硼氢化钠水溶液(8g硼氢化钠溶于20mL水中)，滴加持续约30分钟，滴加过程控制反应液温度在0～5℃，滴完升温至20～25℃反应2小时，反应结束后过滤，滤液浓缩至粘稠状，然后加入60mL纯化水，升温至50～60℃打浆1小时后过滤，滤饼用少量纯化水洗涤后置于50～60℃真空干燥箱中烘干得化合物IV。
(4)特布他林(化合物V)的制备：
将20g化合物IV投入200mL高压釜中，加入80mL甲醇和1g钯碳，用氮气置换3次后再用氢气置换3次，然后升温至50～60℃，控制釜内压力0.6～0.8Mpa下反应2小时，过滤，滤液减压浓缩至干，浓缩残余物中加入100mL异丙醇，加热至60～70℃搅拌30分钟使固体全部溶解，然后降温至5～10℃冷却析晶2小时，过滤，所得固体置于50～60℃真空干燥箱中烘干即得特布他林精制品。
Claims (10)
1.一种合成特布他林的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化合物I与二氧化硒反应，得到化合物II；
(2)化合物II与叔丁胺反应，得到化合物III；
(3)化合物III与还原剂反应得到化合物IV；
(4)化合物IV与催化剂反应脱除苄氧基，得到特布他林；
其中化合物I为：
化合物II为：
化合物III为：
化合物IV为：
2.根据权利要求1所述的合成特布他林的方法，其特征在于，步骤(1)包括如下步骤：
在向化合物I的四氢呋喃溶液中加入二氧化硒，反应24小时。
3.根据权利要求1所述的合成特布他林的方法，其特征在于，步骤(1)包括反应结束后过滤、洗涤产物的步骤。
4.根据权利要求1所述的合成特布他林的方法，其特征在于，步骤(2)包括如下步骤：
向化合物II的溶液中，于40～45℃条件下滴加叔丁胺的四氢呋喃溶液，之后保温反应2小时。
5.根据权利要求1所述的合成特布他林的方法，其特征在于，步骤(2)还包括反应结束后减压蒸除溶剂，后用乙醇溶解残余物的步骤。
6.根据权利要求1所述的合成特布他林的方法，其特征在于，步骤(3)包括如下步骤：
向化合物III的溶液中，于0～5℃条件下滴加硼氢化钠的水溶液，之后升温至20～25℃反应2小时。
7.根据权利要求1所述的合成特布他林的方法，其特征在于，步骤(3)还包括反应结束后过滤，后加水打浆、洗涤的步骤。
8.根据权利要求1所述的合成特布他林的方法，其特征在于，步骤(4)包括如下步骤：
将化合物IV投入高压釜中，加入甲醇和钯碳，先用惰性气体置换气氛后再用氢气置换气氛，然后于50～60℃、釜内压力0.6～0.8Mpa条件下反应2小时。
9.根据权利要求1所述的合成特布他林的方法，其特征在于，步骤(4)还包括反应后过滤、减压浓缩至干、冷却析晶、过滤、烘干的步骤。
10.根据权利要求1所述的合成特布他林的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在200mL反应瓶中加入40g化合物I，然后加入100mL四氢呋喃，常温下加入10g二氧化硒，常温反应24小时，反应结束后将反应液过滤，滤液用饱和食盐水洗涤后直接用于下步反应；
(2)在200mL反应瓶中加入步骤(1)得到的处理液，升温至40～45℃，滴加浓度为0.4g/mL的叔丁胺的四氢呋喃溶液共30mL，滴加30分钟，滴完继续保温反应2小时，反应结束后控温40～45℃将溶剂减压蒸除，蒸馏残余物中加入80mL甲醇，搅拌30分钟使残余物全部溶解；
(3)将步骤(2)得到的甲醇溶解的残余物溶液降温至0～5℃，滴加浓度为0.4g/mL的硼氢化钠水溶液共20mL，滴加持续30分钟，滴加过程控制反应液温度在0～5℃，滴完升温至20～25℃反应2小时，反应结束后过滤，滤液浓缩至粘稠状，然后加入60mL纯化水，升温至50～60℃打浆1小时后过滤，滤饼用少量纯化水洗涤后置于50～60℃真空干燥箱中烘干得化合物IV；
(4)将20g化合物IV投入200mL高压釜中，加入80mL甲醇和1g钯碳，用氮气置换3次后再用氢气置换3次，然后升温至50～60℃，控制釜内压力0.6～0.8Mpa下反应2小时，过滤，滤液减压浓缩至干，浓缩残余物中加入100mL异丙醇，加热至60～70℃搅拌30分钟使固体全部溶解，然后降温至5～10℃冷却析晶2小时，过滤，所得固体置于50～60℃真空干燥箱中烘干即得特布他林。
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| CN110734382B (zh) | 2024-02-20 |
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