CN109305920A - 一种高纯度注射级硫酸特布他林的制备方法 - Google Patents

一种高纯度注射级硫酸特布他林的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109305920A
CN109305920A CN201710620910.3A CN201710620910A CN109305920A CN 109305920 A CN109305920 A CN 109305920A CN 201710620910 A CN201710620910 A CN 201710620910A CN 109305920 A CN109305920 A CN 109305920A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bricalin
added
preparation
reaction
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710620910.3A
Other languages
English (en)
Inventor
翁贤坤
庞京团
龙娇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HAINAN LEVTEC PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
HAINAN LEVTEC PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HAINAN LEVTEC PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical HAINAN LEVTEC PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201710620910.3A priority Critical patent/CN109305920A/zh
Publication of CN109305920A publication Critical patent/CN109305920A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Abstract

本发明提供的高纯度注射级硫酸特布他林的制备方法，其特征在于采用3，5‑二苄氧基苯乙酮为原料，通过溴代反应、取代反应、羰基还原、加氢还原、与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。合成路线如下所示：

Description

一种高纯度注射级硫酸特布他林的制备方法
技术领域
本发明涉及一种高纯度注射级硫酸特布他林的制备方法，属于化学药物合成领域。
背景技术
硫酸特布他林是一种主要用于治疗支气管哮喘，哮喘型气管炎和慢性阻塞性肺部疾患的支气管痉挛的药物。该药对β2受体有高度选择性，心脏副作用小，对伴高血压。冠心病等心血管疾病的患者亦可使用。该品在水中易溶，在甲醇中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶。
目前硫酸特布他林合成路线相关文献鲜有报道：
中国医药工业杂志，1990，30(1)：4-6及美国专利US3937838报道的专利路线复杂，且路线中用到危险化学品甲基锂和二氧化硒或剧毒品偶氮甲烷，不利于工业化生产；中国专利CN201310560213.5采用盐酸班布特罗为原料经水解结晶后获得特布他林，路线简单，操作方便，但原料药价格高达1.1万/kg，成本过高；中国专利CN105254512A采用路线较为合理，合成过程中用到了毒性大的三氯甲烷等，对环境污染大，API溶剂残留风险大，合成路线可以进一步优化。
发明内容
本发明解决了硫酸特布他林制备方法存在的高危试剂及对环境污染风险大的风险，成本高等技术问题，提供的合成路线原料易获得、反应温和、工艺简单、成本低、收率高，可用于工业化生产。
本发明提供的高纯度注射级硫酸特布他林的制备方法，其特征在于采用3，5-二苄氧基苯乙酮为原料，通过溴代反应、取代反应、羰基还原、加氢还原、与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。合成路线如下所示：
Step1优选的，TBATB与TB-01物质量之比为1∶1～1∶2，溶剂为THF与MeOH或THF与EtOH，溶剂用量为：1gTB-01加入10～30ml溶剂，反应温度为5℃～25℃。
Step2优选的，溶剂为ACN与水的混合物，比例为0.2∶1～1∶0.2，反应浓度为1mg/ml～15mg/ml，反应温度为50℃～100℃。
Step3优选的，NaBH4当量为1.1～4.5；EtOH、MTBE、DCM和THF的混合溶剂，一种、两种、三种或者四种；反应浓度为1mg/ml～15mg/ml，加料温度为-10℃～10℃，反应温度为0℃～50℃。
Step4优选的，采用TFA或者HBr/HAc/或者Pd/C或者Pd(OH)2/C脱苄基，加氢，催化剂用量为1％～5％，反应浓度为0.1g/ml～2g/ml，反应温度为18～60℃。
Step5优选的，采用TB-05的纯度大于99％，优选的硫酸当量为0.5～0.6，温度为20℃～40℃；活性炭用量为0.1％～0.5％；吸附温度为40℃～60℃。
本发明采用廉价易得的起始原料3，5-二苄氧基苯乙酮合成硫酸特布他林，并进行纯化，获得注射级硫酸特布他林。路线反应温和，工艺简单，收率高，适用于工业化生产。
按内控标准检测了本品，结果均符合规定，检测结果见下表。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的变进和改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
量取THF 10L，加入EtOH 10L，搅拌混合，加入TB-01 1.66kg，冷却至0～10℃，加入TBATB的THF溶液(THF 8.8L，加入TBATB 3.7kg，溶解)。0～20℃反应2h。减压蒸除溶剂，加入乙醇4L继续减压替换反应溶剂一次，至体积为5L，加入乙醇10L，搅拌打浆5h；抽干，滤饼转移至真空干燥箱中，40℃真空干燥10小时，得白色或类白色固体(TB-02)1.69kg。
加入水5L置反应釜中，搅拌，加入TB-02，加入SM1 2.4kg，加入ACN 4.4L加热至60～90℃，计时5h，停止加热，HBr溶液调pH至1.0，，加入水10L，搅拌冷却至10～20℃，减压过滤，抽干，滤饼用甲苯8L和水8L混合溶剂搅拌打浆4h；减压过滤，抽干，滤饼用MTBE8L和水8L搅拌打浆3h；减压过滤，抽干45℃真空干燥(真空度为-0.085～-0.1Mpa)4小时。得到TB-031.58kg。
取THF 6.4L，搅拌，加入TB-03，加入EtOH 7.1L，冷却至0～10℃，加入NaBH4溶液(0.320kg，溶于1.0L水中)，搅拌反应2h。滴加水8L，搅拌1h，减压过滤，抽干，将滤饼转移至反应釜1中，加入水10L，搅拌5h，减压过滤，抽干，滤饼用乙醇4L充分淋洗，抽干，滤饼转移至真空干燥箱中，45℃真空干燥(真空度为-0.085～-0.1Mpa)，得TB-04 1.42kg。
取无水乙醇6.4L加入反应釜，加入TB-04，加入Pd(OH)2/C 23g，通氢气(0.1～0.3MPa)，搅拌，加热至40～60℃，反应6h。用砂芯漏斗过滤，在砂芯漏斗中垫上一层滤纸，加入硅藻土1.4kg，压实，上面再垫上一层滤纸，加入无水乙醇4.2L淋洗硅藻土并减压(-0.085～-0.1Mpa)抽干(该滤液弃去)，将反应液于砂芯漏斗中减压(-0.085～-0.1Mpa)抽滤，无水乙醇4L淋洗两次，合并滤液，置于反应釜中，滴加硫酸的乙醇溶液(取无水乙醇1.4L，搅拌，称取浓硫酸135g配成溶液，冷却至15～35℃)，搅拌反应5h，减压过滤，无水乙醇2L淋洗，抽干滤饼，加入无水甲醇8L，加入活性炭100g，搅拌加热至60～90℃，打浆5h，搅拌冷却至0～10℃，减压过滤，抽干，无水乙醇2L淋洗，抽干既得硫酸特布他林0.715kg，纯度99.8％，红外吸收图谱与对照的图谱(光谱集668图)一致，元素分析(C12H19NO3·1/2H2SO4)C、H、N偏差均在0.3％以下。
实施例2
量取THF 10L，加入MeOH 10L，搅拌混合，加入TB-01 1.66kg，冷却至0～10℃，加入TBATB的THF溶液(THF9.2L，加入TBATB 2.8kg，溶解)。0～20℃反应2h。减压蒸除溶剂，加入乙醇4L继续减压替换反应溶剂一次，至体积为4L，加入乙醇8L，搅拌打浆4h；抽干，滤饼转移至真空干燥箱中，40℃真空干燥10小时，得白色或类白色固体(TB-02)1.57kg
加入水4L置反应釜中，搅拌，加入TB-02，加入SM1 2.7kg，加入ACN 4.1L加热至50～90℃，计时4h，停止加热，HBr溶液调pH至0.9，加入水10L，搅拌冷却至10～20℃，减压过滤，抽干，滤饼用甲苯8L和水8L混合溶剂搅拌打浆4h；减压过滤，抽干，滤饼用MTBE8L和水8L搅拌打浆3h；减压过滤，抽干45℃真空干燥(真空度为-0.085～-0.1Mpa)4小时。得到TB-031.46kg。
取THF 8.3L，搅拌，加入TB-03，加入MTBE 3L，EtOH 5L，冷却至0～10℃，加入NaBH4溶液(0.380kg，溶于0.9L水中)，搅拌反应2h。滴加水8L，搅拌1h，减压过滤，抽干，将滤饼转移至反应釜1中，加入水10L，搅拌5h，减压过滤，抽干，滤饼用乙醇4L充分淋洗，抽干，滤饼转移至真空干燥箱中，45℃真空干燥(真空度为-0.085～-0.1Mpa)，得TB-04 1.33kg。
取无水乙醇6.4L加入反应釜，加入TB-04，加入Pd/C 33g，通氢气(0.1～0.3MPa)，搅拌，加热至40～65℃，反应6h。用砂芯漏斗过滤，在砂芯漏斗中垫上一层滤纸，加入硅藻土1.4kg，压实，上面再垫上一层滤纸，加入无水乙醇4.2L淋洗硅藻土并减压(-0.085～-0.1Mpa)抽干(该滤液弃去)，将反应液于砂芯漏斗中减压(-0.085～-0.1Mpa)抽滤，无水乙醇4L淋洗两次，合并滤液，置于反应釜中，滴加硫酸的乙醇溶液(取无水乙醇1.4L，搅拌，称取浓硫酸135g配成溶液，冷却至15～35℃)，搅拌反应5h，减压过滤，无水乙醇2L淋洗，抽干滤饼，加入无水甲醇8L，加入活性炭100g，搅拌加热至60～80℃，打浆5h，搅拌冷却至0～10℃，减压过滤，抽干，无水乙醇2L淋洗，抽干既得硫酸特布他林0.678kg，纯度99.7％，红外吸收图谱与对照的图谱(光谱集668图)一致，元素分析(C12H19NO3·1/2H2SO4)C、H、N偏差均在0.3％以下。
实施例3
量取THF 10L，加入MeOH 8L，搅拌混合，加入TB-01 1.66kg，冷却至0～10℃，加入TBATB的THF溶液(THF 9L，加入TBATB 2.9kg，溶解)。0～20℃反应2h。减压蒸除溶剂，加入乙醇4L继续减压替换反应溶剂一次，至体积为5L，加入乙醇10L，搅拌打浆5h；抽干，滤饼转移至真空干燥箱中，40℃真空干燥10小时，得白色或类白色固体(TB-02)1.71kg。
加入水5L置反应釜中，搅拌，加入TB-02，加入SM1 2.4kg，加入ACN 4.4L加热至60～90℃，计时5h，停止加热，HBr溶液调pH至1.0，，加入水10L，搅拌冷却至10～20℃，减压过滤，抽干，滤饼用甲苯8L和水8L混合溶剂搅拌打浆4h；减压过滤，抽干，滤饼用MTBE8L和水8L搅拌打浆3h；减压过滤，抽干45℃真空干燥(真空度为-0.085～-0.1Mpa)4小时。得到TB-031.57kg。
取THF 6.4L，搅拌，加入TB-03，加入DCM 5L和EtOH 5L，冷却至0～10℃，加入NaBH4溶液(0.320kg，溶于1.0L水中)，搅拌反应2h。滴加水8L，搅拌1h，减压过滤，抽干，将滤饼转移至反应釜1中，加入水10L，搅拌5h，减压过滤，抽干，滤饼用乙醇4L充分淋洗，抽干，滤饼转移至真空干燥箱中，45℃真空干燥(真空度为-0.085～-0.1Mpa)，得TB-04 1.39kg。
取无水乙醇6.4L加入反应釜，加入TB-04，加入Pd(OH)2/C 23g和Pd/C32g，通氢气(0.1～0.3MPa)，搅拌，加热至40～60℃，反应6h。用砂芯漏斗过滤，在砂芯漏斗中垫上一层滤纸，加入硅藻土1.4kg，压实，上面再垫上一层滤纸，加入无水乙醇4.2L淋洗硅藻土并减压(-0.085～-0.1Mpa)抽干(该滤液弃去)，将反应液于砂芯漏斗中减压(-0.085～-0.1Mpa)抽滤，无水乙醇4L淋洗两次，合并滤液，置于反应釜中，滴加硫酸的乙醇溶液(取无水乙醇1.4L，搅拌，称取浓硫酸135g配成溶液，冷却至15～35℃)，搅拌反应5h，减压过滤，无水乙醇2L淋洗，抽干滤饼，加入无水甲醇8L，加入活性炭100g，搅拌加热至60～90℃，打浆5h，搅拌冷却至0～10℃，减压过滤，抽干，无水乙醇2L淋洗，抽干既得硫酸特布他林0.698kg，纯度99.9％，红外吸收图谱与对照的图谱(光谱集668图)一致，元素分析(C12H19NO3·1/2H2SO4)C、H、N偏差均在0.3％以下。
根据中国药典药物稳定性试验指导原则，对按本发明实施例1～3生产的样品进行长期稳定性考察：按市售包装于室温放置，分别于0、3、6、9、12、18、24个月末取样，对性状、酸度、可见异物、不溶性微粒、有关物质及含量等项目进行测定。结果见下表。
硫酸特布他林长期稳定性试验结果
实施例1～3的产品在遮光、室温条件下贮存，长期放置24个月的检查结果表明，本发明的硫酸特布他林质量保证，稳定性好，能够保证生产、贮藏、运输产品的质量。

Claims (7)

1.一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于：采用3，5-二苄氧基苯乙酮为原料，通过溴代反应、取代反应、羰基还原、加氢还原、与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。
2.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于包括合成路线为
各步骤为：
(1)溴代反应：起始原料3，5-二苄氧基苯乙酮进行溴代反应，获得TB-02；
(2)取代反应：TB-02进行取代反应，生产TB-03；
(3)羰基还原：TB-03羰基还原，生产TB-04；
(4)加氢反应：TB-04加氢还原，生产TB-05；
(5)成盐：TB-05与硫酸成盐，生产硫酸特布他林。
3.根据权利要求2中所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(1)采用的溴代试剂为TBTAB。
4.根据权利要求2中所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(2)采用的溶剂为ACN与水的混合物，采用的试剂为N-叔丁基苄胺。
5.根据权利要求2中所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(3)采用的溶剂为EtOH、MTBE、DCM和THF的混合溶剂的混合物，采用的试剂为NaBH4。
6.根据权利要求2中所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(4)采用的试剂为TFA或者HBr/HAc或者Pd/C或者Pd(OH)2/C。
7.根据权利要求2中所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(5)优选的硫酸当量为0.5～0.6，成盐温度为20℃～40℃；活性炭用量为0.1％～0.5％；吸附温度为40℃～60℃。
CN201710620910.3A 2017-07-27 2017-07-27 一种高纯度注射级硫酸特布他林的制备方法 Pending CN109305920A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710620910.3A CN109305920A (zh) 2017-07-27 2017-07-27 一种高纯度注射级硫酸特布他林的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710620910.3A CN109305920A (zh) 2017-07-27 2017-07-27 一种高纯度注射级硫酸特布他林的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109305920A true CN109305920A (zh) 2019-02-05

Family

ID=65202216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710620910.3A Pending CN109305920A (zh) 2017-07-27 2017-07-27 一种高纯度注射级硫酸特布他林的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109305920A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110057932A (zh) * 2019-04-22 2019-07-26 上海旭东海普药业有限公司 高效液相色谱分析硫酸特布他林有关物质的方法
CN110734382A (zh) * 2019-10-09 2020-01-31 苏州弘森药业股份有限公司 一种合成特布他林的方法
CN111499528A (zh) * 2020-04-28 2020-08-07 成都瑞特恩科技有限公司 硫酸特布他林中间体及其制备方法和利用其制备硫酸特布他林的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4011258A (en) * 1973-06-21 1977-03-08 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds
CN1934104A (zh) * 2004-03-23 2007-03-21 辉瑞大药厂 用于治疗疾病的化合物
CN105254512A (zh) * 2015-11-10 2016-01-20 山东达因海洋生物制药股份有限公司 一种硫酸特布他林的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4011258A (en) * 1973-06-21 1977-03-08 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds
CN1934104A (zh) * 2004-03-23 2007-03-21 辉瑞大药厂 用于治疗疾病的化合物
CN105254512A (zh) * 2015-11-10 2016-01-20 山东达因海洋生物制药股份有限公司 一种硫酸特布他林的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张雪利等: "叔丁喘宁的合成工艺改进", 《深圳大学学报理工版》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110057932A (zh) * 2019-04-22 2019-07-26 上海旭东海普药业有限公司 高效液相色谱分析硫酸特布他林有关物质的方法
CN110057932B (zh) * 2019-04-22 2022-03-15 上海旭东海普药业有限公司 高效液相色谱分析硫酸特布他林有关物质的方法
CN110734382A (zh) * 2019-10-09 2020-01-31 苏州弘森药业股份有限公司 一种合成特布他林的方法
CN110734382B (zh) * 2019-10-09 2024-02-20 苏州弘森药业股份有限公司 一种合成特布他林的方法
CN111499528A (zh) * 2020-04-28 2020-08-07 成都瑞特恩科技有限公司 硫酸特布他林中间体及其制备方法和利用其制备硫酸特布他林的方法
CN111499528B (zh) * 2020-04-28 2023-06-20 成都瑞特恩科技有限公司 硫酸特布他林中间体及其制备方法和利用其制备硫酸特布他林的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109305920A (zh) 一种高纯度注射级硫酸特布他林的制备方法
CN105272982B (zh) 利格列汀新晶型及其制备方法
CN102382119B (zh) 一种汉防已甲素和汉防已乙素的提取方法
CN114573500B (zh) 一种雷芬那辛中间体的制备方法
CN104530023A (zh) 一种卡格列净晶型i及其制备方法
CN102351933B (zh) 一种制备羟钴胺盐的方法
CN110156775A (zh) 一种吡昔替尼的简便制备方法
CN102911164A (zh) 一种拉帕替尼关键中间体的制备方法
CN103172618B (zh) 艾普拉唑晶型及其制备方法
CN114174264B (zh) 一种甲磺酸仑伐替尼晶型xi及其制备方法
CN104447689B (zh) 来那度胺的晶型及其制备方法
CN108101911A (zh) 一种西格列汀中间体的合成工艺
CN109776372A (zh) 维格列汀有关物质及其制备方法
CN105732466B (zh) 一种4-羟基苯基双吲哚甲烷的制备方法
CN115260210A (zh) 千金藤素晶型及其制备方法
CN110684028B (zh) 一种2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法
CN103896943B (zh) 一种伐伦克林盐及其制备方法
CN111454266A (zh) 利格列汀杂质制备方法
CN102351751A (zh) 一种5-硝基-2-氯苯磺酰氯的化学合成方法
CN108191796B (zh) 一种2，5-二氢呋喃的制备方法
CN102218063A (zh) 盐酸丙哌维林药物的制备方法和产品及其检测方法
CN114716391B (zh) 一种醋甲唑胺杂质及其制备方法和应用
CN110272466A (zh) 一种提高环维黄杨星d纯度的方法
CN112125958A (zh) 一种阿尼芬净杂质b及其制备方法
CN111620875B (zh) 咪唑并吡嗪类化合物的制备工艺

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: No. 4 Yaogu Road, Haikou National High-tech Industrial Development Zone, Haikou City, Hainan Province

Applicant after: HAINAN BEITE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: No. 4 Yaogu Road, Haikou National High-tech Industrial Development Zone, Haikou City, Hainan Province

Applicant before: HAINAN LEVTEC PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190205