CN109776372A - 维格列汀有关物质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种维格列汀有关物质的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：1)化合物I在碱性条件下进行水解反应形成化合物II；2)化合物II与氯乙酰氯反应形成化合物III；3)化合物III与三氟乙酸酐(TFAA)进行脱水反应，形成化合物IV；4)化合物IV与3‑氨基‑1‑金刚烷醇反应形成化合物Ⅴ。发明提供的维格列汀的有关物质合成方法步骤简单，反应条件温和，可操作性强，经简单纯化即可得到符合质量要求的有关物质，对药品开发具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及维格列汀有关物质及其制备方法。
背景技术
维格列汀(vildagliptin)由瑞士诺华公司开发，2007年获得欧盟批准上市，2011年CFDA批准维格列汀在中国上市。维格列汀是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-4抑制剂，其化学名称为(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]葵烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，结构式如下式VII所示：
维格列汀可以与双胍类、噻唑烷二酮类、磺脲类药物联合用药治疗Ⅱ型糖尿病。维格列汀具有降低空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高β细胞功能的作用，为II型糖尿病患者的治疗提供了新选择。维格列汀上市后销量逐渐攀升，市场前景巨大。
现有技术中，维格列汀合成工艺如下：
本领域技术人员已知的是，在药物开发过程中，有关物质的研究是非常重要的一个环节。为了更好地对维格列汀进行质量研究和把控，非常有必要确认其生产过程中产生的有关物质，并研究这些有关物质的制备方法，以得到相应的标准品，从而规范地对有关物质进行研究，并将其控制在安全合理的限度范围之内，这不仅有利于对原料药合成工艺的理解，产品质量的研究，及原辅料、中间体和成品质量标准的建立，更将直接关系到维格列汀的质量及其安全性。
综上，明确维格列汀制备过程中的有关物质，提供其制备方法，并对其进行结构确认对维格列汀的生产和质量监控具有重要的意义。
发明内容
因此，本发明的目的是提供维格列汀的有关物质及其制备方法，并对其进行结构确认，通过本发明提供的定向合成的方法得到维格列汀的有关物质，为维格列汀的药品研发提供可靠的有关物质对照品，对维格列汀各步反应进行很好的监测与评估，有利于控制维格列汀中间体及成品的质量，并能够有效地降低研发成本。
在本发明中，除非特别说明，所述式I、II、III、IV、V、VI、VII分别代表如下式所示的化合物：
化合物I：(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物II：(S)-1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物III：(S)-1-[2-(氯乙酰氧基)乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺
化合物IV：(S)-1-[2-(氯乙酰氧基)乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
化合物V：(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨乙酰氧基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
化合物VI：(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈
化合物VII：(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
一方面，本发明提供了维格列汀的有关物质，所述有关物质为化合物III、化合物IV和化合物V，其分别具有如下式III、式IV和式V所示的结构式：
具体地，本申请的发明人发现，在维格列汀的合成过程中，中间体化合物I合成时，其结构式中的氯原子会有少量水解为羟基，形成化合物II；化合物II与反应体系中过量的氯乙酰氯反应形成化合物III。本申请的发明人发现，化合物III会参与后续反应，影响中间体及成品的质量。需要重点监控化合物III，制定合适的有关物质限度，化合物III质量标准限度为0.5％，并确定合适的控制策略。
在维格列汀的合成过程中，合成化合物VI时，化合物III与三氟乙酸酐(TFAA)反应脱水，形成化合物IV。本申请的发明人发现，化合物IV会参与后续反应，影响中间体及成品的质量。需要重点监控化合物IV，制定合适的有关物质限度，化合物Ⅳ质量标准限度为0.3％，并确定合适的控制策略。
进一步地，化合物IV与3-氨基-1-金刚烷醇反应形成化合物V。化合物V存在于维格列汀成品中，需重点监控，并将其限度控制在0.1％以下，确保维格列汀成品质量。
另一方面，本发明提供了本发明所述的维格列汀有关物质的制备方法。
本发明所述的维格列汀有关物质合成的路线如下所示：
所述制备方法包括以下步骤：
1)化合物I在碱性条件下进行水解反应形成化合物II；
2)化合物II与氯乙酰氯反应形成化合物III；
3)化合物III与三氟乙酸酐(TFAA)进行脱水反应形成化合物IV；
4)化合物IV与3-氨基-1-金刚烷醇反应形成化合物Ⅴ；
根据本发明所述的制备方法，其中，所述化合物I通过包括以下步骤的方法获得：
L-脯氨酰胺在碱性条件下与氯乙酰氯反应得到化合物I；
优选地，所述化合物I通过包括以下步骤的方法获得：
将L-脯氨酰胺、碳酸钠和二氯甲烷混合，搅拌，降温至-10℃～-5℃，加入氯乙酰氯，0～5℃下反应2小时，过滤，用丙酮洗涤，合并有机相，浓缩至近干，加入异丙醚搅拌，过滤，40～45℃干燥至恒重，得到化合物I。
根据本发明所述的方法，在步骤1)中，所述水解反应的溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为丙酮；
优选地，在步骤1)中，所述碱性条件通过加入碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或氢氧化钠中的一种或多种实现；更优选地，所述碱性条件通过加入碳酸钠实现；
优选地，在步骤1)中，所述水解反应的时间为5～8小时，所述水解反应的温度为50～60℃。
根据本发明所述的方法，其中，在步骤2)中，所述反应的溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为二氯甲烷；
优选地，在步骤2)中，所述反应的温度为0～5℃。
根据本发明所述的方法，其中，在步骤3)中，所述脱水反应的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为四氢呋喃；
优选地，在步骤3)中，所述脱水反应的温度为5～10℃，所述脱水反应的时间为1～3小时；
优选地，在步骤3)中，所述脱水反应的pH值为7～8；优选地，所述pH值使用氢氧化钠调节。
根据本发明所述的方法，其中，在步骤4)中，所述反应的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为四氢呋喃；
优选地，在步骤4)中，所述反应的温度为20～25℃，反应的时间为10～12小时。
根据本发明所述的方法，其中，所述制备方法包括以下步骤：
1)将化合物I和碳酸钠加入丙酮中，升温至50～60℃反应5～8小时，热过滤，向滤液加入异丙醚析出固体，形成化合物II；
2)将化合物II、二氯甲烷和碳酸钠混合，降温至0～5℃，滴加氯乙酰氯，反应完毕后过滤，用二氯甲烷洗涤，合并有机相，浓缩至近干，加入异丙醚搅拌，析出固体，形成化合物III；
3)将化合物III和四氢呋喃混合，滴加三氟乙酸酐，在5～10℃下反应1～3小时，室温浓缩至无馏分，加入二氯甲烷，调节pH至7～8，分液，水相经二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相经干燥，过滤；有机相浓缩至近干，加入异丙醚，搅拌析出固体，形成化合物IV；
4)将化合物IV、3-氨基-1-金刚烷醇、碳酸钾、碘化钾和四氢呋喃混合，20～25℃下反应10～12小时，过滤，四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，将滤液浓缩至干，加入二氯甲烷，有机相分别经水和盐水洗涤，分液，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相浓缩至干，经乙醇和异丙醚析晶，形成化合物V。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
1)将化合物I和碳酸钠加入丙酮中，搅拌，升温至50～60℃反应5～8小时，热过滤，将滤液浓缩至略有浑浊，加入异丙醚析出固体，过滤，干燥，形成化合物II；
2)将化合物II、二氯甲烷和碳酸钠混合，搅拌，降温至0～5℃，滴加氯乙酰氯，反应完毕后过滤，用二氯甲烷洗涤，合并有机相，浓缩至近干，加入异丙醚搅拌，析出固体，过滤，干燥，形成化合物III；
3)将化合物III和四氢呋喃混合，滴加三氟乙酸酐，在5～10℃下反应1～3小时，室温浓缩至无馏分，加入二氯甲烷，用5％-30％的氢氧化钠溶液(g/mL)调节pH至7～8，分液，水相经二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤；有机相浓缩至近干，加入异丙醚，搅拌析出固体，过滤，干燥，形成化合物IV；
4)将化合物IV、3-氨基-1-金刚烷醇、碳酸钾、碘化钾和四氢呋喃混合，搅拌，20～25℃下反应10～12小时，过滤，四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，将滤液浓缩至干，加入二氯甲烷，搅拌溶清，有机相分别经水和盐水洗涤，分液，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相浓缩至干，经乙醇和异丙醚析晶，过滤，干燥，形成化合物V。
另一方面，本发明提供了一种维格列汀及其有关物质的测定方法，所述测定方法包括在维格列汀制备过程中和维格列汀制备完成后，测定维格列汀、化合物III、化合物IV和/或化合物V的含量。
具体测定方法如下：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[Luna 5μm C18(2)250×4.6mm或效能相当的色谱柱]；以pH6.7磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.3g，加水溶解并稀释至1000mL，用1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至6.7±0.1)为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为210nm。
梯度洗脱程序
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 95 | 5 |
| 3 | 95 | 5 |
| 9 | 89 | 11 |
| 24 | 55 | 45 |
| 29 | 30 | 70 |
| 30 | 95 | 5 |
| 40 | 95 | 5 |
与现有技术相比，本发明具有以下的有益效果：
本发明公开了维格列汀的有关物质，本发明还提供了所述有关物质的合成方法。本发明提供的维格列汀的有关物质合成方法步骤简单，反应条件温和，可操作性强，经简单纯化即可得到符合质量要求的有关物质，有利于对维格列汀工艺研究及质量标准的制定，有效降低了研发成本，对药品开发具有重要意义。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步详细的描述，给出的实施例仅为阐明发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1本发明的有关物质的合成路线
步骤1.化合物I的制备
将10.0g L-脯氨酰胺、23.2g碳酸钠和200mL二氯甲烷加入1000mL三口瓶中，机械搅拌，降温至-10℃，加入氯乙酰氯11.9g，加料完毕，0℃反应2小时，过滤，200mL丙酮洗涤，合并有机相，浓缩至近干，加入异丙醚60mL搅拌，过滤，40℃干燥至恒重，得到15.2g化合物I，收率91.2％，HPLC纯度99.48％。
LC-MS(m/z)：191[M+H]+，分子量为190。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：1.76～2.08(m,4H),3.33～3.59(m,2H),4.18～4.26(m,1H),4.29～4.41(m,2H),6.95～7.30(d,2H)。
步骤2.化合物II的制备
将10.0g化合物Ⅰ和20.0g碳酸钠加入丙酮中，升温至50℃反应5小时，热过滤，将滤液浓缩至略有浑浊，加入50mL异丙醚析出固体，过滤，将固体于40℃干燥至恒重，得到8.4g化合物II；收率93.0％；HPLC纯度99.32％。
LC-MS(m/z)：173[M+H]+，分子量为172。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.95～2.19(m,4H),3.31～3.50(m,2H),3.70～4.10(m,2H),4.20～4.25(m,1H),4.49(s,1H),6.91～7.27(d,2H)。
步骤3.化合物III的制备
将5.0g化合物II、100mL二氯甲烷和6.2g碳酸钠加入反应瓶中，开启搅拌，降温至0℃，滴加4.0g氯乙酰氯，反应完毕，过滤，20mL二氯甲烷洗涤，合并有机相，浓缩至近干，加入50mL异丙醚搅拌，析出固体，过滤，40℃干燥至恒重，得到6.8g化合物III，收率94.0％，HPLC纯度99.23％。
LC-MS(m/z)：249[M+H]+，分子量为248。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):1.85～2.10(m,4H),3.40～3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.40～4.50(m,2H),4.77～4.90(m,2H),6.95～7.25(d,2H)。
步骤4.化合物IV的制备
将5.0g化合物III和30mL四氢呋喃加入100mL反应瓶中，滴加6.4g三氟乙酸酐(TFAA)，在5～10℃下反应3小时，室温浓缩至无馏分，加入50mL二氯甲烷，13％氢氧化钠溶液(g/mL)调节pH至7，分液，水相经20mL二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相经10g无水硫酸钠干燥1小时，过滤，有机相浓缩至近干，加入20mL异丙醚，搅拌析出固体，过滤，40℃干燥至恒重，得到4.2g化合物IV，收率91.0％，HPLC纯度99.29％。
LC-MS(m/z)：231[M+H]+，分子量为230。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.90～2.10(m,2H)，2.10～2.25(m,2H),3.40～3.50(m,1H),3.55～3.70(m,1H),4.53(s,2H),4.70～4.80(m,1H),4.85～5.00(m,2H)。
步骤5.化合物V的制备
将3.0g化合物IV、3.3g 3-氨基-1-金刚烷醇、2.7g碳酸钾、0.1g碘化钾和30mL四氢呋喃加入100mL反应瓶中，机械搅拌，20℃反应12小时，过滤，20mL四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，将滤液于40℃浓缩至干，加入30mL二氯甲烷，搅拌溶清，有机相分别经10mL水和10mL盐水洗涤，分液，有机相经10g无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相于40℃浓缩至干，经9mL乙醇和36mL异丙醚析晶，过滤，40℃干燥至恒重，得到4.4g化合物Ⅴ，收率93.4％，HPLC纯度99.50％。
LC-MS(m/z)：362[M+H]+，分子量为361。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.32～1.45(m,8H)，1.45～1.60(m,5H)，1.95～2.07(m,2H),2.07～2.20(m,4H)，3.39～3.46(m,3H)，3.59～3.63(m,1H),4.39(S,1H),4.73～4.89(m,3H)。
实施例2本发明有关物质的合成路线
步骤1.化合物I的制备
将10.0g L-脯氨酰胺、23.2g碳酸钠和200mL二氯甲烷加入1000mL三口瓶中，机械搅拌，降温至-5℃，加入氯乙酰氯11.9g，加料完毕，5℃反应2小时，过滤，200mL丙酮洗涤，合并有机相，浓缩至近干，加入异丙醚60mL搅拌，过滤，45℃干燥至恒重，得到15.4g化合物I，收率92.4％，HPLC纯度99.34％。
LC-MS(m/z)：191[M+H]+，分子量为190。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：1.76～2.08(m,4H),3.33～3.59(m,2H),4.18～4.26(m,1H),4.29～4.41(m,2H),6.95～7.30(d,2H)。
步骤2.化合物II的制备
将10.0g化合物I和20.0g碳酸钠加入丙酮中，升温至60℃反应8小时，热过滤，将滤液浓缩至略有浑浊，加入50mL异丙醚析出固体，过滤，将固体于45℃干燥至恒重，得到8.3g化合物II，收率91.7％，HPLC纯度99.32％。
LC-MS(m/z)：173[M+H]+，分子量为172。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.95～2.19(m,4H),3.31～3.50(m,2H),3.70～4.10(m,2H),4.20～4.25(m,1H),4.49(s,1H),6.91～7.27(d,2H)。
步骤3.化合物III的制备
将5.0g化合物II、100mL二氯甲烷和6.2g碳酸钠加入反应瓶中，开启搅拌，降温至5℃，滴加4.0g氯乙酰氯，反应完毕，过滤，20mL二氯甲烷洗涤，合并有机相，浓缩至近干，加入50mL异丙醚搅拌，析出固体，过滤，45℃干燥至恒重，得到6.7g化合物III，收率92.9％，HPLC纯度99.19％。
LC-MS(m/z)：249[M+H]+，分子量为248。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):1.85～2.10(m,4H),3.40～3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.40～4.50(m,2H),4.77～4.90(m,2H),6.95～7.25(d,2H)。
步骤4.化合物IV的制备
将5.0g化合物III和30mL四氢呋喃加入100mL反应瓶中，滴加6.4g三氟乙酸酐(TFAA)，10℃下反应1小时，室温浓缩至无馏分，加入50mL二氯甲烷，5％氢氧化钠(g/mL)溶液调节pH至8，分液，水相经20mL二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相经10g无水硫酸钠干燥1小时，过滤，有机相浓缩至近干，加入20mL异丙醚，搅拌析出固体，过滤，45℃干燥至恒重，得到4.3g化合物IV，收率92.7％，HPLC纯度99.31％。
LC-MS(m/z)：231[M+H]+，分子量为230。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.90～2.10(m,2H)，2.10～2.25(m,2H),3.40～3.50(m,1H),3.55～3.70(m,1H),4.53(s,2H),4.70～4.80(m,1H),4.85～5.00(m,2H)。
步骤5.化合物V的制备
将3.0g化合物IV、3.3g 3-氨基-1-金刚烷醇、2.7g碳酸钾、0.1g碘化钾和30mL四氢呋喃加入100mL反应瓶中，机械搅拌，25℃反应10小时，过滤，20mL四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，将滤液于45℃浓缩至干，加入30mL二氯甲烷，搅拌溶清，有机相分别经10mL水和10mL盐水洗涤，分液，有机相经10g无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相于45℃浓缩至干，经9mL乙醇和36mL异丙醚析晶，过滤，45℃干燥至恒重，得到4.3g化合物V，收率91.3％，HPLC纯度99.40％。
LC-MS(m/z)：362[M+H]+，分子量为361。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.32～1.45(m,8H)，1.45～1.60(m,5H)，1.95～2.07(m,2H),2.07～2.20(m,4H)，3.39～3.46(m,3H)，3.59～3.63(m,1H),4.39(S,1H),4.73～4.89(m,3H)。
最后说明，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案特点，在本领域的技术人员基于本方案的技术特点进行的修改或等同替换，不脱离本方案的宗旨和范围，均应涵盖在本发明权利要求书当中。
Claims (10)
1.一种维格列汀有关物质的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
1)化合物I在碱性条件下进行水解反应形成化合物II；
2)化合物II与氯乙酰氯反应形成化合物III；
3)化合物III与三氟乙酸酐进行脱水反应形成化合物IV；
4)化合物IV与3-氨基-1-金刚烷醇反应形成化合物V。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述化合物I通过包括以下步骤的方法获得：
L-脯氨酰胺在碱性条件下与氯乙酰氯反应得到化合物I；
优选地，所述化合物I通过包括以下步骤的方法获得：
将L-脯氨酰胺、碳酸钠和二氯甲烷混合，搅拌，降温至-10℃～-5℃，加入氯乙酰氯，0～5℃下反应2h，过滤，用丙酮洗涤，合并有机相，浓缩至近干，加入异丙醚搅拌，过滤，40～45℃干燥至恒重，得到化合物I。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，在步骤1)中，所述水解反应的溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为丙酮；
优选地，在步骤1)中，所述碱性条件通过加入碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或氢氧化钠中的一种或多种实现；更优选地，所述碱性条件通过加入碳酸钠实现；
优选地，在步骤1)中，所述水解反应的时间为5～8小时，所述水解反应的温度为50～60℃。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，在步骤2)中，所述反应的溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为二氯甲烷；
优选地，在步骤2)中，所述反应的温度为0～5℃。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其中，在步骤3)中，所述脱水反应的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为四氢呋喃；
优选地，在步骤3)中，所述脱水反应的温度为5～10℃，所述脱水反应的时间为1～3小时；
优选地，在步骤3)中，所述脱水反应的pH值为7～8；优选地，所述pH值使用氢氧化钠溶液调节。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，在步骤4)中，所述反应的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为四氢呋喃；
优选地，在步骤4)中，所述反应的温度为20～25℃，所述反应的时间为10～12小时。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其中，所述制备方法包括以下步骤：
1)将化合物I和碳酸钠加入丙酮中，升温至50～60℃反应5～8小时，热过滤，向滤液加入异丙醚析出固体，形成化合物II；
2)将化合物II、二氯甲烷和碳酸钠混合，降温至0～5℃，滴加氯乙酰氯，反应完毕后过滤，用二氯甲烷洗涤，合并有机相，浓缩至近干，加入异丙醚搅拌，析出固体，形成化合物III；
3)将化合物III和四氢呋喃混合，滴加三氟乙酸酐，在5～10℃下反应1～3小时，室温浓缩至无馏分，加入二氯甲烷，调节pH至7～8，分液，水相经二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相经干燥，过滤；有机相浓缩至近干，加入异丙醚，搅拌析出固体，形成化合物IV；
4)将化合物IV、3-氨基-1-金刚烷醇、碳酸钾、碘化钾和四氢呋喃混合，20～25℃下反应10～12小时，过滤，四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，将滤液浓缩至干，加入二氯甲烷，有机相分别经水和盐水洗涤，分液，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相浓缩至干，经乙醇和异丙醚析晶，形成化合物V。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其中，所述制备方法包括以下步骤：
1)将化合物I和碳酸钠加入丙酮中，搅拌，升温至50～60℃反应5～8小时，热过滤，将滤液浓缩至略有浑浊，加入异丙醚析出固体，过滤，干燥，形成化合物II；
2)将化合物II、二氯甲烷和碳酸钠混合，搅拌，降温至0～5℃，滴加氯乙酰氯，反应完毕后过滤，用二氯甲烷洗涤，合并有机相，浓缩至近干，加入异丙醚搅拌，析出固体，过滤，干燥，形成化合物III；
3)将化合物III和四氢呋喃混合，滴加三氟乙酸酐，在5～10℃下反应1～3小时，室温浓缩至无馏分，加入二氯甲烷，用5％-30％的氢氧化钠溶液(g/mL)调节pH至7～8，分液，水相经二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤；有机相浓缩至近干，加入异丙醚，搅拌析出固体，过滤，干燥，形成化合物IV；
4)将化合物IV、3-氨基-1-金刚烷醇、碳酸钾、碘化钾和四氢呋喃混合，搅拌，20～25℃下反应10～12小时，过滤，四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，将滤液浓缩至干，加入二氯甲烷，搅拌溶清，有机相分别经水和盐水洗涤，分液，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相浓缩至干，经乙醇和异丙醚析晶，过滤，干燥，形成化合物V。
9.一种维格列汀的有关物质，所述有关物质为化合物III、化合物IV和化合物V，
10.一种维格列汀及其有关物质的测定方法，所述测定方法包括在维格列汀制备过程中和维格列汀制备完成后，测定维格列汀和根据权利要求9所述的维格列汀的有关物质的含量。
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