CN110092740A - 一种稠环化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种稠环化合物及其应用。本发明提供了一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药。本发明提供的化合物I，其呈现活性高、生物利用度高、药物稳定、可口服给药等优点。

Description

一种稠环化合物及其应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种稠环化合物及其应用。
背景技术
PD-1/PD-L1信号通路是当下癌症治疗和研究领域最热门的话题之一。近两年获批上市的免疫疗法新药，如默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo都瞄准了这一信号通路，使用单抗结合PD-1受体来阻止信号传递，从而激活机体自身的免疫系统对肿瘤展开攻击。这两种新药已经获批用于治疗黑色素瘤等癌症，同时在针对其他一些癌症的临床试验中也表现出了巨大的潜力。目前美国FDA已批准3个大分子的PD-L1抑制剂上市，分别是Atezolizumab(Tecentriq，治疗膀胱癌和非小细胞肺癌，是FDA批准的第一个PD-L1抑制剂)、Avelumab(治疗默克细胞癌，是FDA批准的第二个PD-L1抑制剂)、Durvalumab(治疗尿路上皮癌，是FDA批准的第三个PD-L1抑制剂)。不过，单抗类药物长达15-20天的半衰期都有可能引起与免疫反应相关的副作用。而且目前PD-1/PD-L1单抗药物需静脉注射，且对固体瘤的治疗活性不佳。
因而，开发出更安全、高效的新型PD-1/PD-L1抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企业的研究热点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的PD-1/PD-L1单抗药物需静脉注射、且对固体瘤的治疗活性不佳、生物利用度低等缺陷，因而，本发明提供了一种稠环化合物及其应用。本发明提供的该化合物作为PD-1/PD-L1抑制剂，其呈现活性高、生物利用度高、药物稳定、可口服给药等优点。
本发明提供了一种如式I所示的稠环化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药；
其中，
所述R1a为
所述R1c为
所述m为1、2或3；
所述R1b为-CN、C1-C3烷基(例如甲基)、或-Cl；
所述B为(例如)、(例如又例如)、(例如)；(其中，所述的Q与所述的Y3所在的六元环相连接，中的苄基与所述的Y2所在的六元环或五元环、或者、所述的Y6所在的五元环相连接)
所有的Y1、Y2和Y8独立地为-C(R4)2-、-N(R5)-、-O-、-S(＝O)w-或-C(＝O)-；所有的w独立地为0、1或2；
所有的Y3、Y4、Y5、Y6和Y7独立地为CR4或N；
所有的R4独立地为氢、C1-C6的烷基(例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)、羟基、氟、氯、溴、羧基、氨基、C1-C6的烷氧基(例如C1-C4的烷氧基，又例如甲氧基或乙氧基)、H2N-(CH2)k-、N(R6R7)-C(＝O)-、醛基、H-(CH2)k-O-C(＝O)-(CH2)k-、H-(CH2)k-O-(CH2)k-、CN-(CH2)k-C(＝O)-、C3-C9杂环基、C5-C9杂芳基、C1-C6的卤代烷基(所述的“卤”的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]；所有的“卤”可独立地为氟、氯或溴，又可为氟；所述的“C1-C6的卤代烷基”例如-CH2F、-CHF2或-CF3)、C1-C6的卤代烷氧基(所述的“卤”的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]；所有的“卤”可独立地为氟、氯或溴，又可为氟；所述的“C1-C6的卤代烷氧基”例如-OCH2F、-OCHF2或-OCF3)或C1-C6的烷氨基(例如甲氨基)；
所有的R5独立地为氢、C1-C6的烷基(例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基)、C1-C6的卤代烷基(所述的“卤”的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]；所有的“卤”可独立地为氟、氯或溴，又可为氟；所述的“C1-C6的卤代烷基”例如三氟甲基、2-氟乙基或3,3,3-三氟丙基)、H-(C(R4)2)k-O-C(＝O)-(C(R4)2)k-、(R6R7)N-(C(R4)2)k-、HO-(C(R4)2)k-C(＝O)-、N(R6R7)-C(＝O)-、HO-(C(R4)2)k-、H-(C(R4)2)k-O-(C(R4)2)k-、H-(C(R4)2)k-S(＝O)2-(C(R4)2)k-、H-(C(R4)2)k-C(＝O)-(C(R4)2)k-、CN-(C(R4)2)k-C(＝O)-、H-(C(R4)2)k-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R4)2)k-、C3-C9杂环基或C5-C9杂芳基；
所有的R6和R7独立地为氢、C1-C6的烷基(例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)、羟基、羧基、氨基、C1-C6的烷氧基(例如C1-C4的烷氧基，又例如甲氧基或乙氧基)、H2N-(CH2)k-、NH2-C(＝O)-、醛基、H-(CH2)k-O-C(＝O)-(CH2)k-、C3-C9杂环基、C5-C9杂芳基、C1-C6的卤代烷基(所述的“卤”的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]；所有的“卤”可独立地为氟、氯或溴，又可为氟；所述的“C1-C6的卤代烷基”例如-CH2F、-CHF2或-CF3)、C1-C6的卤代烷氧基(所述的“卤”的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]；所有的“卤”可独立地为氟、氯或溴，又可为氟；所述的“C1-C6的卤代烷氧基”例如-OCH2F、-OCHF2或-OCF3)或C1-C6的烷氨基(例如甲氨基)；
所有的k独立地为0、1、2、3或4；
所述Q为或Z；中，D为CH或N，且R2和R3中的一者为Z、另一者为Rb；
所有的Rb独立地为H、F、Cl、Br、-CF3、-CN、CH3或-OCH3；
所有的Z独立地为-(CH2)n-NH-R9-1、-(CH2)n-N(Ra1)-C(Ra2Ra3)-(CH2)n-R9-2、-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-R9-3(例如 )、-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-NH-C(＝O)-R9-3(例如)、-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-O-(CRa4Ra5)n-O-(CRa4Ra5)n-R9-3(例如)、 (例如又例如)、
所有的t独立地为0或1；
所有的Ry独立地为氢、-OH、-CH3、-CH2OH、-COOH、-CH2COOH或-CONHCH2CH2OH、-CONH2或-NHCOCH3；
所有的Rg独立地为氢、-OH、-CH3、-OCH3、-OCOCH3或-CH2CH＝CH2；
所有的Rh独立地为氢、-OH、-CH3或-COCH3；
所有的R9-1独立地为环丁基、氟代或未取代的-CH2-环丁基(所述的氟原子的个数可为1个或2个；所述的氟代位点可在亚甲基或环丁基)、环丙基、羟基环戊基、环戊基、环己基、羟基环己基、羟基四氢呋喃基、N-甲基哌啶基、N-乙基哌啶基、羟基四氢噻吩基；
所有的R9-2和R9-3独立地为氢、羧基、羟基、氨基、C1-C6的烷基(例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基)、氮杂环丁烷酮基(例如)、环己基、羟基苯基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、哌嗪酮基、吗啉基(例如)、咪唑基、N-甲基咪唑基、-C(＝O)-吗啉基、R9-2-1取代或未取代的哌嗪基(所述的R9-2-1的个数可为一个或多个[例如2个或3个])、吡咯烷基、吡啶基、二氧化硫吗啉基或甲基三唑基；所有的R9-2-1独立地为甲基、苯基、烷氧基苯基、羟基苯基、吡啶基、嘧啶基或-C(＝O)OC(CH3)3；
所有的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5独立地为H、-CH(OH)CH3、OH、-(CH2)2OH、-CH2OH、-(CH2)2NH2、-CH2CH3或-CH3；
或者，Ra2、Ra3及与它们相连的碳原子独立地共同形成C4-C6碳环(又例如C5碳环)、N-甲基哌啶环或吡喃环；
或者，Ra4、Ra5及与它们相连的碳原子独立地共同形成C4-C6碳环(又例如C5碳环)、N-甲基哌啶环或吡喃环；
所有的n独立地为1、2或3。
上述的“C1-C3烷基”各自独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
上述的“C1-C4烷基”各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
上述的“C1-C4烷氧基”各自独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
上述的“C3-C9杂环基”为杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～9元的杂环烷基(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烷基”，又例如)。
上述的“C5-C9杂芳基”为杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～9元的杂芳基(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”，又例如吡啶基，再例如吡啶-2-基)。
上述的“卤”各自独立地为氟、氯、溴或碘(例如氟或氯)。
在某一方案中，所述的化合物I的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
所述的R1a为
在某一方案中，所述的化合物I的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
所述B为(例如)、或
(其中，所述的Q与所述的Y3所在的六元环相连接，中的苄基与所述的Y2所在的六元环或五元环、或者、所述的Y6所在的五元环相连接)。
在某一方案中，所述的化合物I的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
所述的Y1、Y2和Y8可独立地为-C(R4)2-(例如-CH2-)、或-N(R5)-(例如-NH-)。
在某一方案中，所述的化合物I的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
所述的Y3、Y4、Y5、Y6和Y7独立地为CR4(例如CH)。
在某一方案中，所述的化合物I的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
所述的R4可独立地为氢、C1-C6的烷基、羟基、羧基、氨基、C1-C6的烷氧基、H2N-(CH2)k-、N(R6R7)-C(＝O)-、H-(CH2)k-O-C(＝O)-(CH2)k-、H-(CH2)k-O-(CH2)k-、CN-(CH2)k-C(＝O)-、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的卤代烷氧基或C1-C6的烷氨基。
在某一方案中，所述的化合物I的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
所述的R4可为氢。
在某一方案中，所述的化合物I的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
所述的R5可独立地为氢、C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基、H-(C(R4)2)k-O-C(＝O)-(C(R4)2)k-、(R6R7)N-(C(R4)2)k-、HO-(C(R4)2)k-C(＝O)-、N(R6R7)-C(＝O)-、HO-(C(R4)2)k-、H-(C(R4)2)k-O-(C(R4)2)k-、H-(C(R4)2)k-S(＝O)2-(C(R4)2)k-、H-(C(R4)2)k-C(＝O)-(C(R4)2)k-、CN-(C(R4)2)k-C(＝O)-、H-(C(R4)2)k-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R4)2)k-。
在某一方案中，所述的化合物I的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
所述的R5可为氢。
在某一方案中，所述的化合物I的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
所述的B为下列任一基团：
在某一方案中，所述的化合物I的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
所述的B为下列任一基团：
(当上述B的基团与其他基团的连接位点处于上下位置时，其上端[或下端]可与Q连接，下端[或上端]可与亚甲基连接。
在某一方案中，所述的化合物I的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
当所述的Q为Z时；所述的Z为-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-R9-3(例如)、-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-NH-C(＝O)-R9-3(例如)、-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-O-(CRa4Ra5)n-O-(CRa4Ra5)n-R9-3(例如 )(例如又例如)。
在某一方案中，所述的化合物I的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
所述的R9-3可独立地为羧基、羟基、氨基、C1-C6的烷基、氮杂环丁烷酮基(例如)或吗啉基(例如)。
在某一方案中，所述的化合物I的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
所述的Ra1、Ra4和Ra5可独立地为H或OH。
在某一方案中，所述的化合物I的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
所述的n可为1。
在某一方案中，所述的化合物I的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
所述R1a为
所述R1b为C1-C3烷基；
所述B为
当上述B的基团与其他基团的连接位点处于上下位置时，其上端[或下端]可与Q连接，下端[或上端]可与亚甲基连接；
当上述B的基团与其他基团的连接位点处于左右位置时，其左端[或右端]可与Q连接，右端[或左端]可与亚甲基连接；
所述的Y1、Y2和Y8可独立地为-C(R4)2-、或-N(R5)-；
所述的Y3、Y4、Y5、Y6和Y7独立地为CR4；
所述的Q为Z时，所述的Z为-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-R9-3、-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-NH-C(＝O)-R9-3、-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-O-(CRa4Ra5)n-O-(CRa4Ra5)n-R9-3
t为0；Ry为-COOH；
所述的R9-3独立地为羧基、羟基、氨基、C1-C6的烷基、氮杂环丁烷酮基或吗啉基；
所述的Ra1、Ra4和Ra5独立地为H或OH；
所述的n独立地为1、2或3。
在某一方案中，所述的化合物I可为如下任一化合物：
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团通过该位点与化合物I中的其它片段、基团进行连接。
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对化合物I中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，包括但不限于本发明的实施例中所述的I-1～I-10。
本发明所述式I化合物可按照本领域常规的化学合成方法制备得到，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药和药用辅料。
在所述的药物组合物中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药的用量可为治疗有效量。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
本发明还提供了一种上述的化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。
在所述的应用中，“PD-1/PD-L1抑制剂”是指可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答物质。
在所述的应用中，所述的PD-1/PD-L1抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为PD-1/PD-L1的抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了一种上述的取代的酰基苯类化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药在制备免疫调节剂中的应用。
本发明还提供了一种上述的化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药在制备用于治疗和/或预防与PD-1/PD-L1相互作用有关的疾病的药物中的应用。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
应该理解，上述的一般性说明和下面的详细说明仅是举例说明，对本发明并不受此限制。在本发明中使用的单数形式，如“一种”或“一个”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式。
除非另有说明，本发明采用质谱、NMR、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术或药理检测的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和医药化学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、药物制备、配方和药物递送以及患者的治疗。
在本发明中所使用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,“PharmaceuticalSalts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本发明的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式I所示化合物)的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
本发明所述的小分子PD-1/PD-L1抑制剂可以用作单剂，或与其他治疗剂例如Atezolizumab、或Avelumab、或Durvalumab联用，以增强这些治疗剂的效果。
术语“活性成分”、“治疗剂”、或“活性物质”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的稠环化合物可用作PD-1/PD-L1抑制剂，其呈现活性高、生物利用度高、药物稳定、可口服给药等优点。另外，该化合物制备方便、生产成本低。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1化合物I-1的制备
合成路线一：
将氰基硼氢化钠(320mg,5.1mmol)、化合物I-1-6(325mg,1mmol)和化合物I-1-7(428mg,4.2mmol)在DMF(40mL)和乙酸(1.6mL)中混合，在室温下搅拌过夜，用TLC监控直至反应完全，进行后处理后，得到的粗产品经制备型LC/MS纯化，得到化合物I-1，并经LCMS分析评估其纯度为98.6％。
LC-MS：m/z，[M+H]+＝412。
合成路线二：
第一步：合成化合物I-1B
将化合物I-1A(10.7g，50mmol)溶于甲醇中(100ml)，然后加入浓硫酸2ml，所得到反应液于60摄氏度反应过夜。TLC显示反应结束后，冷却到室温，旋掉甲醇后，加入饱和氯化铵溶液(250ml)。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(体积比V/V))，得到化合物I-1B(9.9g,淡黄色液体)，产率：87％。
MS m/z(ESI):229[M+1].
第二步：合成化合物I-1C
将化合物I-1B(4.56g,20mmol)溶于无水THF溶液中(100ml)，冷却到0摄氏度后，分批加入LAH(0.8g,20mmol)，维持反应液内温小于5摄氏度，加完后缓慢升温到室温反应2小时，TLC显示反应结束后，重新冷却到0摄氏度，依次滴加0.8ml水，0.8ml浓度为15％的NaOH和2.4ml水，加完后搅拌1小时，过滤，所得滤液旋干，得到化合物I-1C(3.7g,黄色固体)，产率：92.4％。
MS m/z(ESI):201[M+1].
第三步：合成化合物I-1D
将上一步得到的化合物I-1C(2g,10mmol)溶于二氧六环中(30ml)，加入2N的碳酸钾水溶液(10ml)，然后加入苯硼酸(1.46g,12mmol)和四三苯基磷钯(150mg，0.12mmol)，得到的反应液用氮气置换三次后，在氮气保护下于100摄氏度反应3小时，TLC显示反应结束，减压旋掉甲醇后，加入饱和氯化铵溶液(250ml)。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(体积比V/V))，得到化合物I-1D(1.36g,淡黄色固体)，产率：68.9％。
MS m/z(ESI):199[M+1].
第四步：合成化合物I-1E
将三溴化磷(1.37g,5mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中。将上一步得到的化合物I-1D(1.00g，5mmol)分批加入上述溶液中，在室温下继续反应30分钟后继续反应。反应毕，将混合物抽滤，用乙醚洗涤，得到化合物I-1E(1.21g，96％)。
MS m/z(ESI):261[M+1].
第五步：合成化合物I-1F
将1H-吲哚-5-甲醛(0.87g,6mmol)加入到THF(25ml)溶液中，然后冰浴下冷却到5摄氏度以下，加入钠氢(240mg,6mmol,含量为60％)，加完后冰浴搅拌10分钟，再室温搅拌2小时，然后加入上一步得到的化合物I-1E(1.3g,5mmol)，所得到的混合物在室温条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150ml水，水相用二氯甲烷(DCM)萃取(50ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:1(体积比V/V))，得到化合物I-1F(1.46g,淡黄色固体)，收率89.7％。
MS m/z(ESI):326[M+1].
第六步：合成化合物I-1G
将化合物I-1F(1.63g，5mmol)溶于甲醇中(25ml)，冰浴冷却到5摄氏度以下，然后加分批次硼氢化钠(200mg,5mmol)，加完后室温反应两小时，TLC显示反应结束，加入10ml水淬灭反应，减压旋掉甲醇后，加入饱和氯化铵溶液(150ml)。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(体积比V/V))，得到化合物I-1G(1.5g,淡黄色固体)，产率：93％。
MS m/z(ESI):328[M+1].
第七步：合成化合物I-1H
将三溴化磷(1.37g,5mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)中。将上一步得到的化合物I-1G(1.64g，5mmol)分批加入上述溶液中，在室温下继续反应30分钟后继续反应。反应毕，将混合物抽滤，用乙醚洗涤，得到化合物I-1H(1.85g，95％)。
MS m/z(ESI):390[M+1].
第八步：合成化合物I-1
将化合物I-1H(1.36g,3.5mmol)和N-乙酰基乙二胺(365mg,3.5mmol)加入到DMF(30ml)中，然后加入Cs2CO3(1.1g,3.5mmol)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150ml水，水相用DCM萃取(50ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1:1(体积比V/V))，得到粗产品的化合物I-1，然后用甲基叔丁基醚打浆得到化合物I-1的精制品(640mg,淡黄色固体)，收率44.6％。
MS m/z(ESI):412[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.00(s,1H),7.69(s,1H),7.43-7.46(m,5H),7.28-7.30(m,2H),7.21-7.22(m,1H),7.09-7.10(m,2H),6.58(m,1H),6.34-6.37(m,1H),5.51(s,2H),4.10(s,2H),3.90(s,1H),3.28-3.32(m,2H),2.86-2.89(m,2H),2.21(s,3H),1.82(s,3H).
实施例2：合成化合物I-3
合成路线：
第一步：合成化合物I-3B
将化合物I-3A(13.3g,100mmol)加入到THF(200ml)溶液中，然后冰浴下冷却到5摄氏度以下，加入钠氢(4.8g,120mmol,60％)，加完后冰浴搅拌10分钟，再室温搅拌2小时，然后加入3,4-二甲氧基苄氯(22.4g,120mmol)所得到的混合物在室温条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入500ml饱和氯化铵溶液中，水相用乙酸乙酯(EA)萃取(50ml×3),合并有机相，用饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1:1(体积比V/V))，得到化合物I-3B(24.6g,淡黄色固体)，收率86.7％。
MS m/z(ESI):284[M+1].
第二步：合成化合物I-3C
在含有10ml DMF的烧瓶中，在4℃下滴加三氯氧磷(4.4g,29mmol)，然后在10分钟内向混合物中滴加化合物I-3B(7.6g，26.9mmol)的DMF(5mL)溶液。加完后，将反应物在室温下搅拌30分钟，然后在100℃下加热30分钟。冷却至室温后，向反应液溶液中加入30mL水。将含水混合物搅拌1.5小时，过滤分离沉淀物，用水洗涤并干燥。粗产物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1:1(体积比V/V))，得到化合物I-3C(5.5g,淡黄色固体)，收率66.7％。
MS m/z(ESI):312[M+1].
第三步：合成化合物I-3D
将化合物I-3C(3.12g,10mmol)加入到甲醇(50ml)中，然后加入Pd/C(500mg),氢气置换三次，然后在50Psi的氢气条件下室温反应过夜，TLC显示反应结束，过滤，用甲醇洗涤后，滤液旋干得化合物I-3D，无需纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):162[M+1].
第四步：合成化合物I-3E
将化合物I-3D(粗品，2.2g)加入到THF(40ml)溶液中，然后冰浴下冷却到5摄氏度以下，加入钠氢(0.48g,12mmol,60％)，加完后冰浴搅拌10分钟，再室温搅拌2小时，然后加入化合物I-3H(3.1g,12mmol)，所得到的混合物在室温条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150ml水，水相用DCM萃取(50ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1:1(体积比V/V))，得到化合物I-3E(1.6g,淡黄色固体)，两步收率共47％。
MS m/z(ESI):342[M+1].
第五步：合成化合物I-3F
将化合物I-3E(1.37g，4mmol)溶于甲醇中(10ml)，冰浴冷却到5摄氏度以下，然后加分批次硼氢化钠(152mg,4mmol)，加完后室温反应两小时，TLC显示反应结束，加入10ml水淬灭反应，减压旋掉甲醇后，加入饱和氯化铵溶液(25ml)。用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(体积比V/V))，得到化合物I-3F(1.2g,淡黄色液体)，产率：87％。
MS m/z(ESI):344[M+1].
第六步：合成化合物I-3G
将三溴化磷(0.7g,2.5mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)中。将化合物I-3F(860mg，2.5mmol)分批加入上述溶液中，在室温下继续反应30分钟后继续反应。反应毕，将混合物抽滤，用乙醚洗涤，得到化合物I-3G(0.95g，94％)。
MS m/z(ESI):406[M+1].
第七步：合成化合物I-3
将化合物I-3G(708mg,1.75mmol)和N-乙酰基乙二胺(180mg,1.75mmol)加入到DMF(10ml)中，然后加入Cs2CO3(0.55g,1.75mmol),所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入50ml水，水相用DCM萃取(20ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1:1(体积比V/V))，得到化合物I-3的粗产品，然后用甲基叔丁基醚打浆得到化合物I-3的精制品(321mg,淡黄色固体)，收率43％。
MS m/z(ESI):450[M+23].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.09(s,1H),8.26-8.29(m,1H),7.43-7.45(m,2H),7.37-7.39(m,1H),7.30-7.32(m,2H),7.06-7.17(m,4H),6.97-6.99(m,1H),6.33(d,J＝8Hz,1H),4.49(s,2H),3.91(s,2H),3.40-3.45(m,2H),3.30-3.35(m,2H),2.88-2.91(m,2H),2.77-2.80(m,2H),2.16(s,3H),1.98(d,J＝4Hz,2H),1.82(s,3H).
化合物I-2、化合物I-4～I-10的一般合成方法同实施例1。
效果实施例1生物学测定
目的
使用Cisbio公司的PD1/PD-L1结合测定试剂盒，使用均相时间分辨荧光(HTRF)技术测定研究本发明式I所示化合物结合PD1/PD-L1的能力。
背景
在本报告中，我们使用CN105705489A中实施例202中目标化合物作为参考化合物，通过HTRF Assay在PD-L1上筛选了10个化合物。化合物起始浓度从10μM开始，3倍稀释、连续稀释10次，每个测试做两遍。
材料：PD1/PD-L1结合测定试剂盒(Cisbio公司#63ADK000CPDPEC)、DMSO(Sigma公司,Cat.No.D2650)、384孔测定板(Corning公司,Cat.No.4513)。
实验方法
I.准备用于分析的化合物
1.系列稀释化合物
1)将化合物稀释至最终浓度的100倍，在Echo平板(Labcyte，P-05525)中与100％DMSO反应。例如，如果需要最高抑制剂浓度为10μM，则在此步骤中制备1mM化合物的DMSO溶液。
2)通过将15μl转移至下一个孔中的30％的100％DMSO中来3倍稀释化合物，连续稀释10个稀释度。
3)加入30μl 100％DMSO作为无化合物对照和不加酶对照。将板标为源板。
2.准备检测板
将200nl溶在DMSO中的化合物转移至Echo分析板。
II.测定反应
1.准备2×(即2倍)PD-L1酶溶液
2.准备2×PD1溶液
3.将2×PD-L1酶溶液转移到测定板上
分析板已含有200nl的化合物。
加入5μL的2xPD-L1酶溶液到384孔测定板的每个孔中。
在室温下孵育10分钟。
4.将2×PD1溶液转移到测定板上
加入5μl的2xPD1溶液到384孔测定板的每个孔中。
5.PD1/PD-L1结合
在25℃孵育60分钟。
6.准备检测混合物
在检测缓冲液中加入anti-tag1-Eu和Anti-tag2-XL665
7.添加检测组合
添加10μL检测混合物的384孔板，
在25℃孵育60分钟
III.Envision读数
用HTRF方法，由Envision进行读数。
IV.曲线拟合
从Envision程序复制数据。
将转化值转换为抑制值。
抑制百分数＝(最大值-转化值)/(最大值-最小值)×100％。
“最大值”代表DMSO对照；“最小值”代表没有酶活的对照。
在XLfit excel插件版本5.4.0.8中拟合数据获取IC50值。
使用的公式是：
Y＝底部读数+(顶部读数-底部读数)/(1+(IC50/X)×HillSlope。
实验结果显示，本发明式I所示的取代的苯基化合物具有0.01nM-500nM范围的IC50值，其中，部分化合物显示了具有0.01nM-10nM范围的IC50值，部分化合物显示了具有10.01nM-500nM范围的IC50值，具体见下表1。
表1
因此，本发明所述式I所示化合物作为一种抑制PD-1/PD-L1相互作用的小分子化合物，具有作为PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂的活性，且因此可用于治疗与PD-1/PD-L1的相互作用相关的疾病，通过抑制PD-1/PD-L1的相互作用。
效果实施例2体外代谢稳定性测试
体外代谢稳定性实验评定化合物在一相代谢中的清除率，并能预测其在肝细胞和体内的固有清除率。我们通过体外代谢稳定实验评价了本发明所述部分化合物在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性。其中对照化合物来源于CN105705489A中实施例202的目标化合物。
此实验方法的具体操作步骤参考文献(汤明海，王海蓉，王春艳，叶昊宇.抗肿瘤化合物E7在不同种属肝微粒体酶中的体外代谢研究[J].中国中药杂志,2016第9期,1739-1743页)中所述的测定方法。
实验结果显示，本发明所述化合物相对于上述对照化合物202，显示出了更优良的代谢稳定性，为进一步的临床前研究提供了重要依据。
效果实施例3药物代谢动力学实验测试
SD大鼠单次静脉和口服分别给予本发明化合物和CN105705489A中实施例202的目标化合物(作为对照化合物)。
研究目的：单次静脉注射(IV)和口服(PO)给予ICR小鼠本发明式I所示化合物、以及BMS202，于不同时间点用微量采血方式采集血样，LC-MS/MS测定ICR小鼠血浆中受试物的浓度并计算相关参数，考察各受试物在体内的药代动力学特征。
试验材料：供试品为本发明式I所示化合物的具体化合物I-1、I-3。
供试品制备：
给药溶液配制：先分别将各化合物直接溶解于DMSO(已精确称量)，分别配制成10mg/mL的储备液。接着计算并量取所需用量的BMS202、式I-1所示化合物和式I-3所示化合物储备液，加入5％Solutol和注射用水进一步溶解，分别配成所需0.5mg/mL的均一溶液，用于口服或静脉给药，剩余储备液用于生物分析。
给药剂量及给药方式：
选定雄性ICR小鼠用于实验，按下表给药。口服组给药前禁食约14小时，给药后约4小时后恢复饲料。
表2：给药表
样本采集及处理：静脉组在给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，6h和24h，口服组在给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h和24h，经颌下静脉或其他合适方式采血约30μL，肝素钠抗凝，血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，4℃)。收集的血浆分析前存放于超低温冰箱。
数据分析：进行血浆药物浓度-时间曲线绘制时，BLQ均记为0。
进行药代参数计算时，Cmax之前的BLQ(包括“No peak”)按照0计算；Cmax之后出现的BLQ(包括“No peak”)一律不参与计算。
Phoenix WinNonlin 7.0软件计算以下药代动力学参数：AUC(0-t)、AUC(0-∞)、T1/2、MRT(0-∞)、Cmax、Tmax、F。
动物处置：分组剩余动物采集空白血后安乐死；用于试验的动物在采集末次血液样品后安乐死。所有动物的处理均记录在实验记录中。
详细临床观察：给药前及给药后各时间点均未观察到明显异常症状。
药代动力学参数结果：
ICR小鼠分别静脉和口服给予本发明式I所示化合物的部分具体化合物后的药代动力学参数为：
在本试验条件下，ICR小鼠静脉给予1mg/kg BMS202后的平均Cmax为338.70ng/mL，平均AUC(0-t)为1493.94h*ng/mL；ICR小鼠口服给予5mg/kg BMS202后的平均Cmax为260.39ng/mL，平均AUC(0-t)为4597.01h*ng/mL，BMS202在小鼠的平均生物利用度为62.17％。
在本试验条件下，ICR小鼠静脉分别给予1mg/kg的I-1、I-3后的平均Cmax分别为422.45ng/mL、489.30ng/mL，平均AUC(0-t)分别为2106.28h*ng/mL、2535.60h*ng/mL；ICR小鼠口服给予5mg/kg的化合物I-1、化合物I-3后的平均Cmax分别为899.32ng/mL、1155.20ng/mL，平均AUC(0-t)分别为10244.59h*ng/mL、12870.33h*ng/mL，化合物I-1、I-3在小鼠的平均生物利用度分别为90.30％、94.28％。
药代动力学研究结果显示，本发明所述化合物相对于对照化合物显示出了更好的药代动力学特征，且本发明所述的化合物的口服生物利用高更好，为进一步的临床前研究提供了重要依据。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，
其中，
所述R1a为
所述R1c为
所述m为1、2或3；
所述R1b为-CN、C1-C3烷基、或-Cl；
所述B为
所有的Y1、Y2和Y8独立地为-C(R4)2-、-N(R5)-、-O-、-S(＝O)w-或-C(＝O)-；所有的w独立地为0、1或2；
所有的Y3、Y4、Y5、Y6和Y7独立地为CR4或N；
所有的R4独立地为氢、C1-C6的烷基、羟基、氟、氯、溴、羧基、氨基、C1-C6的烷氧基、H2N-(CH2)k-、N(R6R7)-C(＝O)-、醛基、H-(CH2)k-O-C(＝O)-(CH2)k-、H-(CH2)k-O-(CH2)k-、CN-(CH2)k-C(＝O)-、C3-C9杂环基、C5-C9杂芳基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的卤代烷氧基或C1-C6的烷氨基；
所有的R5独立地为氢、C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基、H-(C(R4)2)k-O-C(＝O)-(C(R4)2)k-、(R6R7)N-(C(R4)2)k-、HO-(C(R4)2)k-C(＝O)-、N(R6R7)-C(＝O)-、HO-(C(R4)2)k-、H-(C(R4)2)k-O-(C(R4)2)k-、H-(C(R4)2)k-S(＝O)2-(C(R4)2)k-、H-(C(R4)2)k-C(＝O)-(C(R4)2)k-、CN-(C(R4)2)k-C(＝O)-、H-(C(R4)2)k-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R4)2)k-、C3-C9杂环基或C5-C9杂芳基；
所有的R6和R7独立地为氢、C1-C6的烷基、羟基、羧基、氨基、C1-C6的烷氧基、H2N-(CH2)k-、NH2-C(＝O)-、醛基、H-(CH2)k-O-C(＝O)-(CH2)k-、C3-C9杂环基、C5-C9杂芳基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的卤代烷氧基或C1-C6的烷氨基；
所有的k独立地为0、1、2、3或4；
所述的Q为或Z；中，D为CH或N，且R2和R3中的一者为Z、另一者为Rb；
所有的Rb独立地为H、F、Cl、Br、-CF3、-CN、CH3或-OCH3；
所有的Z独立地为-(CH2)n-NH-R9-1、-(CH2)n-N(Ra1)-C(Ra2Ra3)-(CH2)n-R9-2、-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-R9-3、-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-NH-C(＝O)-R9-3、-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-O-(CRa4Ra5)n-O-(CRa4Ra5)n-R9-3、
所有的t独立地为0或1；
所有的Ry独立地为氢、-OH、-CH3、-CH2OH、-COOH、-CH2COOH或-CONHCH2CH2OH、-CONH2或-NHCOCH3；
所有的Rg独立地为氢、-OH、-CH3、-OCH3、-OCOCH3或-CH2CH＝CH2；
所有的Rh独立地为氢、-OH、-CH3或-COCH3；
所有的R9-1独立地为环丁基、氟代或未取代的-CH2-环丁基、环丙基、羟基环戊基、环戊基、环己基、羟基环己基、羟基四氢呋喃基、N-甲基哌啶基、N-乙基哌啶基、羟基四氢噻吩基；
所有的R9-2和R9-3独立地为氢、羧基、羟基、氨基、C1-C6的烷基、氮杂环丁烷酮基、环己基、羟基苯基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、哌嗪酮基、吗啉基、咪唑基、N-甲基咪唑基、-C(＝O)-吗啉基、R9-2-1取代或未取代的哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、二氧化硫吗啉基或甲基三唑基；所有的R9-2-1独立地为甲基、苯基、烷氧基苯基、羟基苯基、吡啶基、嘧啶基或-C(＝O)OC(CH3)3；
所有的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5独立地为H、-CH(OH)CH3、OH、-(CH2)2OH、-CH2OH、-(CH2)2NH2、-CH2CH3或-CH3；
或者，Ra2、Ra3及与它们相连的碳原子独立地共同形成C4-C6碳环、N-甲基哌啶环或吡喃环；
或者，Ra4、Ra5及与它们相连的碳原子独立地共同形成C4-C6碳环、N-甲基哌啶环或吡喃环；
所有的n独立地为1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，所述的R1a独立地为
和/或，当所述的R1b为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基；
和/或，当所述的B为时，所述的为
和/或，当所述的B为时，所述的为
和/或，当所述的B为时，所述的为
和/或，当所述的R4为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基；
和/或，当所述的R4为C1-C6的烷氧基时，所述的C1-C6的烷氧基为甲氧基或乙氧基；
和/或，当所述的R4为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；
和/或，当所述的R4为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”独立地为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R4为C1-C6的卤代烷氧基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；
和/或，当所述的R4为C1-C6的卤代烷氧基时，所述的“卤”独立地为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R4为C1-C6的烷氨基时，所述的C1-C6的烷氨基为甲氨基；
和/或，当所述的R5为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基；
和/或，当所述的R5为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；
和/或，当所述的R5为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”独立地为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R6为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基；
和/或，当所述的R6为C1-C6的烷氧基时，所述的C1-C6的烷氧基为甲氧基或乙氧基；
和/或，当所述的R6为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；
和/或，当所述的R6为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”独立地为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R6为C1-C6的卤代烷氧基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；
和/或，当所述的R6为C1-C6的卤代烷氧基时，所述的“卤”独立地为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R6为C1-C6的烷氨基时，所述的C1-C6的烷氨基为甲氨基；
和/或，当所述的R7为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基；
和/或，当所述的R7为C1-C6的烷氧基时，所述的C1-C6的烷氧基为甲氧基或乙氧基；
和/或，当所述的R7为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；
和/或，当所述的R7为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”独立地为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R7为C1-C6的卤代烷氧基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；
和/或，当所述的R7为C1-C6的卤代烷氧基时，所述的“卤”独立地为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R7为C1-C6的烷氨基时，所述的C1-C6的烷氨基为甲氨基；
和/或，当所述的R9-1为氟代或未取代的-CH2-环丁基时，所述的氟原子的个数为1个或2个；
和/或，当所述的R9-1为氟代或未取代的-CH2-环丁基时，所述的氟代位点在亚甲基或环丁基；
和/或，当所述的R9-2为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基；
和/或，当所述的R9-2为氮杂环丁烷酮基时，所述的氮杂环丁烷酮基为
和/或，当所述的R9-2为吗啉基时，所述的吗啉基为
和/或，当所述的R9-2为R9-2-1取代的哌嗪基时，所述的R9-2-1的个数为一个或多个；
和/或，当所述的R9-3为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基；
和/或，当所述的R9-3为氮杂环丁烷酮基时，所述的氮杂环丁烷酮基为
和/或，当所述的R9-3为吗啉基时，所述的吗啉基为
和/或，当所述的R9-3为R9-2-1取代的哌嗪基时，所述的R9-2-1的个数为一个或多个；
和/或，当所述的Ra2、Ra3及与它们相连的碳原子独立地共同形成C4-C6碳环时，所述的C4-C6碳环为C5碳环；
和/或，当所述的Ra4、Ra5及与它们相连的碳原子独立地共同形成C4-C6碳环时，所述的C4-C6碳环为C5碳环。
3.如权利要求2所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，
当所述的B为时，所述的为
和/或，当所述的R4为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R4为C1-C6的卤代烷基、所述的“卤”的个数为多个时，所述的多个为2个、3个或4个；
和/或，当所述的R4为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”独立地为氟；
和/或，当所述的R4为C1-C6的卤代烷氧基、所述的“卤”的个数为多个时，所述的多个为2个、3个或4个；
和/或，当所述的R4为C1-C6的卤代烷氧基时，所述的“卤”独立地为氟；
和/或，当所述的R5为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R5为C1-C6的卤代烷基、所述的“卤”的个数为多个时，所述的多个为2个、3个或4个；
和/或，当所述的R5为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”独立地为氟；
和/或，当所述的R6为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R6为C1-C6的卤代烷基、所述的“卤”的个数为多个时，所述的多个为2个、3个或4个；
和/或，当所述的R6为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”独立地为氟；
和/或，当所述的R6为C1-C6的卤代烷氧基、所述的“卤”的个数为多个时，所述的多个为2个、3个或4个；
和/或，当所述的R6为C1-C6的卤代烷氧基时，所述的“卤”独立地为氟；
和/或，当所述的R7为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R7为C1-C6的卤代烷基、所述的“卤”的个数为多个时，所述的多个为2个、3个或4个；
和/或，当所述的R7为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”独立地为氟；
和/或，当所述的R7为C1-C6的卤代烷氧基、所述的“卤”的个数为多个时，所述的多个为2个、3个或4个；
和/或，当所述的R7为C1-C6的卤代烷氧基时，所述的“卤”独立地为氟；
和/或，当所述的R9-2为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R9-2为R9-2-1取代的哌嗪基、所述的R9-2-1的个数为多个时，所述的多个为2个、3个或4个；
和/或，当所述的R9-3为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R9-3为R9-2-1取代或未取代的哌嗪基、所述的R9-2-1的个数为多个时，所述的多个为2个、3个或4个。
4.如权利要求3所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，当所述的R5为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基；
和/或，当所述的R5为C1-C6的卤代烷基时，所述的“C1-C6的卤代烷基”为三氟甲基、2-氟乙基或3,3,3-三氟丙基；
和/或，当所述的R4为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基；
和/或，当所述的R4为C1-C6的卤代烷基时，所述的“C1-C6的卤代烷基”为-CH2F、-CHF2或-CF3；
和/或，当所述的R4为C1-C6的卤代烷氧基时，所述的“C1-C6的卤代烷氧基”为-OCH2F、-OCHF2或-OCF3；
和/或，当所述的R6为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基；
和/或，当所述的R6为C1-C6的卤代烷基时，所述的“C1-C6的卤代烷基”为-CH2F、-CHF2或-CF3；
和/或，当所述的R6为C1-C6的卤代烷氧基时，所述的“C1-C6的卤代烷氧基”为-OCH2F、-OCHF2或-OCF3；
和/或，当所述的R7为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基；
和/或，当所述的R7为C1-C6的卤代烷基时，所述的“C1-C6的卤代烷基”为-CH2F、-CHF2或-CF3；
和/或，当所述的R7为C1-C6的卤代烷氧基时，所述的“C1-C6的卤代烷氧基”为-OCH2F、-OCHF2或-OCF3；
和/或，当所述的R9-2为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基；
和/或，当所述的R9-2为R9-2-1取代的哌嗪基、所述的R9-2-1的个数为多个时，所述的多个为2个或3个；
和/或，当所述的R9-3为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基；
和/或，当所述的R9-3为R9-2-1取代或未取代的哌嗪基、所述的R9-2-1的个数为多个时，所述的多个为2个或3个；
和/或，所述的B为下列任一基团：
和/或，当所述的Z为-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-R9-3时，所述的-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-R9-3为
和/或，当所述的Z为-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-NH-C(＝O)-R9-3时，所述的-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-NH-C(＝O)-R9-3为
和/或，当所述的Z为-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-O-(CRa4Ra5)n-O-(CRa4Ra5)n-R9-3时，所述的-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-O-(CRa4Ra5)n-O-(CRa4Ra5)n-R9-3为
和/或，当所述的Z为时，所述的为例如
和/或，所述的n为1。
5.如权利要求1所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，所述的R1a为
和/或，所述R1b为C1-C3烷基；
和/或，所述的B为
和/或，所述的Y1、Y2和Y8独立地为-C(R4)2-、或-N(R5)-；
和/或，所述的Y3、Y4、Y5、Y6和Y7独立地为CR4；
和/或，所述的R4独立地为氢；
和/或，所述的R5独立地为氢；
和/或，所述的Q为Z；
和/或，所述的Z为-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-R9-3、-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-NH-C(＝O)-R9-3、-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-O-(CRa4Ra5)n-O-(CRa4Ra5)n-R9-3或
和/或，t为0；Ry为-COOH；
和/或，所述的R9-3独立地为羧基、羟基、氨基、C1-C6的烷基、氮杂环丁烷酮基或吗啉基；
和/或，所述的Ra1、Ra4和Ra5独立地为H或OH；
和/或，所述的n独立地为1、2或3。
6.如权利要求1所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，所述的R1a独立地为
所述R1b为C1-C3烷基；
所述B为
所述的Y1、Y2和Y8独立地为-C(R4)2-、或-N(R5)-；
所述的Y3、Y4、Y5、Y6和Y7独立地为CR4；
所述的Q为Z时，所述的Z-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-R9-3、-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-NH-C(＝O)-R9-3、-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-O-(CRa4Ra5)n-O-(CRa4Ra5)n-R9-3或t为0；Ry为-COOH；
所述的R9-3独立地为羧基、羟基、氨基、C1-C6的烷基、氮杂环丁烷酮基或吗啉基；
所述的Ra1、Ra4和Ra5独立地为H或OH；
所述的n独立地为1、2或3。
7.如权利要求1所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，所述的化合物I为如下任一化合物：
8.一种药物组合物，其包括如权利要求1～7中任一项所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药和药用辅料；所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药的用量可为治疗有效量。
9.一种如权利要求1～7中任一项所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药在制备用于治疗和/或预防与PD-1/PD-L1相互作用有关的疾病的药物。
10.一种如权利要求1～7中任一项所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药在制备PD-1/PD-L1抑制剂，或在制备免疫调节剂中的应用。
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