CN116554060A - 一种Boc-(R)-3-氨基-4-（2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种Boc‑(R)‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的环境污染大和收率低的问题，提供一种Boc‑(R)‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸的制备方法，该方法包括将原料(R)‑3‑氨基‑5‑羟基戊酸叔丁酯与氢溴酸进行取代反应得1‑溴‑(R)‑3‑氨基‑4‑叔丁氧羰基溴酸盐；在钯催化剂和缚酸剂存在下，使1‑溴‑(R)‑3‑氨基‑4‑叔丁氧羰基溴酸盐和2，4，5‑三氟苄基氯化锌进行反应得到式Ⅳ化合物；以式Ⅳ化合物为中间体原料转化为最终产物。具有中间体手性纯度高的优点，具有可操作性强，产物的ee值达到99％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸是合成磷酸西他列汀的合成过程中用到的关键中间体，其结构式如式Ⅵ所示。
通过研究大量文献发现，西他列汀中间体Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成，关键在于其结构中与氨基相连的C3手性中心的构建，而现有工艺路线中主要是利用三氟苯乙酸、麦氏酸等为起始原料，进行反应得到的中间体和其它试剂反应得到相应的底物，构建C3手性中心，再与Boc酸酐反应，最后得到目标产物。但是，目前涉及的采用手性诱导及不对称氢化的步骤少则4-5步，多则10多步，且合成路线过长，工序繁琐，不利于工业生产。
又如专利文献(公开号：W020050097 733A)等中所公开的在铑催化剂和Joshiphos配体存在下不对称催化烯胺，所需催化剂量大成本较高；又如专利文献(公开号：WO2010009230A)公开的一种化合物Ⅱ的制备方法，其合成路线如下：
该合成路线过长，且在合成路线中采用的硫酸会产生大量的酸性废水，反应过程中产生的硼烷气体毒性大，不安全；以及在拆分消旋体时收率仅为31％，目标产物较少，导致生产成本高和环境性差的问题。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，解决的问题是如何提高产物的收率和对环境友好。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、将原料式Ⅰ化合物(R)-3-氨基-5-羟基戊酸叔丁酯与氢溴酸进行取代反应得到式Ⅱ化合物1-溴-(R)-3-氨基-4-叔丁氧羰基溴酸盐；
B、在钯催化剂和缚酸剂的存在下，使式Ⅱ化合物1-溴-(R)-3-氨基-4-叔丁氧羰基溴酸盐和式Ⅲ化合物2，4，5-三氟苄基氯化锌进行反应，得到式Ⅳ化合物；
C、以式Ⅳ化合物为中间体原料转化为最终产物式Ⅵ化合物；
通过以具有手性结构的原料(R)-3-氨基-5-羟基戊酸叔丁酯与氢溴酸反应，无需重新构建与氨基相边的C3的手性中心结构，反应后能保证该C3的手性结构，具有中间体手性纯度高的优点，且可操作性强；再通过在金属钯的催化作用下，与2，4，5-三氟苄基氯化锌反应生成相应的中间体的纯度高，且对环境友好，金属钯可通过过滤回收，能重复套用，减少生产的成本，且降低了后处理的难度；更有利于简化工艺路线，且该步只需一步即可实现，便于操作，降低反应过程中杂质产生的风险，有利于更好的保证中间体的产物纯度质量和收率，再以该中间体式Ⅳ化合物为原料反应转化为最终的产物，整体上具有产物纯度高和对环境友好的优点，具有较好的收率。
在上述Bo c-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法中，作为优选，步骤C具体包括以下步骤：
将式Ⅵ化合物与二碳酸二叔丁酯进行反应生成中间体式Ⅴ化合物；在碱性条件下使式Ⅴ化合物水解反应得到最终产物式Ⅵ化合物；
通过先与二碳酸二叔丁酯进行反应形成中间体后，在碱性条件下进行水解，选择性的使酯键中的叔丁氧基脱除，且能更好的保证产物的收率和纯度质量。这里的碱性条件可以是采用氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等强碱性无机碱水溶液。最好使这里的水解反应的温度控制在35℃～50℃。最好使上述的式Ⅵ化合物与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.0～1.2。
在上述Bo c-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法中，作为优选，步骤A中所述取代反应在酮溶剂或醇溶剂中进行。采用酮溶剂或醇溶剂具有反应稳定性好的优点，且反应过程温和，易于操作控制，有利于保证产物的纯度质量和收率。进一步的优选，所述醇溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等低级醇溶剂中的一种或几种；酮溶剂可以是丙酮和/或丁酮等。
在上述Bo c-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法中，作为优选，步骤B中所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠中的一种或几种。有利于更好的除去反应过程中产生的小分子酸，促进反应的进行，减少杂质的产生，提高产物收率和纯度质量。
在上述Bo c-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法中，作为优选，步骤B中所述反应在非水溶性有机溶剂中进行。作为进一步优选，所述非水溶性溶剂选自甲苯。有利于反应温和进行，且利用后续处理。对于非水溶性有机溶剂的用量可按照本领域一般的反应的溶剂使用量即可。
在上述Bo c-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法中，作为优选，步骤A所述取代反应在溶剂的回流状态下进行，有利于反应充分的进行。
在上述Bo c-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法中，作为优选，步骤A中所述式Ⅰ化合物((R)-3-氨基-5-羟基戊酸叔丁酯)与氢溴酸的摩尔比为1：2.0～3.0。
进一步的，最好使步骤B中所述式Ⅱ化合物(1-溴-(R)-3-氨基-4-叔丁氧羰基溴酸盐)、式Ⅲ化合物(2，4，5-三氟苄基氯化锌)和缚酸剂的摩尔比为1：1.0～1.3：1.0～1.5。
还使钯催化剂的用量为式Ⅱ化合物1-溴-(R)-3-氨基-4-叔丁氧羰基溴酸盐的质量的1％～3％。有利于反应充分进行，提高原料的利用率，减少浪费，也有利于更好的提高产物的纯度质量。
本发明的Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，可采用以下化学反应方程式表示：
综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.通过以具有手性结构的原料(R)-3-氨基-5-羟基戊酸叔丁酯与氢溴酸反应，无需重新构建与氨基相边的C3的手性中心结构，反应后能保证该C 3的手性结构，具有中间体手性纯度高的优点，具有可操作性强，产物的e e值达到99％以上。
2本发明的合成路线整体具有对环境友好，且采用的金属钯可通过过滤回收，能重复套用，减少生产的成本，且降低了后处理的难度；还更好的减化了工艺路线，该步只需一步即可实现，便于操作，降低反应过程中发生的风险，有利于更好的保证中间体的产物纯度质量和收率。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在室温下，向洁净的反应器中投入原料(R)-3-氨基-5-羟基戊酸叔丁酯9.5g、丙酮50ml、氢溴酸8.0g，升温回流，保温反应24h，反应过程中TLC检测确认反应完毕，反应结束后，开始控制温度在50℃下进行减压浓缩至不出液，再向剩余料液中加入丙酮，缓慢降温至5℃，搅拌30min，抽滤，得到的中间体烘干，得中间体1-溴-(R)-3-氨基-4-叔丁氧羰基溴酸盐15.4g，收率92.0％，含量为98.2％。
在室温下，依次向另一洁净的反应器中投入中间体原料1-溴-(R)-3-氨基-4-叔丁氧羰基溴酸盐15.0g、2,4,5-三氟苄基氯化锌12.3g、金属钯0.15g、碳酸钠5.3g和溶剂甲苯75ml，然后，升温至80℃，控制保温进行保温反应12h，反应过程中TLC检测确认反应完毕，抽滤，进行减压蒸馏浓缩除去溶剂干，再向剩余物中加入盐酸15.0g，水150mL，二氯甲烷进行搅拌15分钟，萃取，两次(每次40.0mL)，通过萃取能更好的除去杂质，收集水层，再用碱液调pH值至8左右，用二氯甲烷提料两次(每次50mL)，合并二氯甲烷层，蒸干二氯甲烷，得到中间体产物(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯12.6g，收率96.8％，含量99.0％。
在室温下，向另一洁净的反应器中投入中间体(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯12.5g和异丙醇100mL，搅拌溶清，加入二碳酸二叔丁酯11.3g，升温至40℃保温反应5小时，TLC检测反应完毕，减压浓缩除去溶剂至干，再加入异丙醇62.5mL，加热溶清，回流状态下滴加水125mL，滴毕，缓慢降温析晶充分，抽滤，烘干得到中间体Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯15.9g，收率94.6％，纯度含量99.2％。
在室温下，向洁净的反应器中投入Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯15.0g和异丙醇150mL，质量分数为12％的碱液135mL，升温回流保温24小时，TLC检测反应完毕，再降温到0-10℃，然后，加入二氯甲烷60mL，滴加15％盐酸调pH值至2-3，静置、分液，收集的有机相进行干燥、浓缩除去溶剂至干，得到Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸12.6g，收率97.9％，纯度ee值含量99.4％。
实施例2
在室温下，向洁净的反应器中投入原料(R)-3-氨基-5-羟基戊酸叔丁酯19.0g、丙酮100.0mL、氢溴酸16g，升温回流，保温24h，反应过程中TLC检测确认反应完毕，反应结束后，控制温度在50℃下进行减压浓缩除去溶剂至不出液，再向剩余料液加入丙酮，降温至5℃，搅拌30min，抽滤，烘干、得中间体产物1-溴-(R)-3-氨基-4-叔丁氧羰基溴酸盐30.9g，收率为92.3％，纯度含量为98.1％。
在室温下，依次向另一洁净的反应器中投中间体原料1-溴-(R)-3-氨基-4-叔丁氧羰基溴酸盐30.0g、2,4,5-三氟苄基氯化锌24.6g、金属钯0.3g、碳酸钠10.6g和甲苯150mL，再升温至80℃，并控制温度进行保温反应12h，TLC检测反应完毕。反应结束后，抽滤，减压浓缩除去溶剂至干，再向剩余物中加入盐酸30.0g，水300mL，二氯甲烷萃杂两次(每次80mL)，再用碱液调pH值至8左右，用二氯甲烷提料两次(每次100mL)，合并二氯甲烷层，蒸干二氯甲烷，得到中间体(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯25.1g，收率96.4％，含量99.5％。
在室温下，向洁净的反应器中投入(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯25.0g和异丙醇200mL，搅拌溶清，加入二碳酸二叔丁酯22.5g，升温至40℃保温反应5小时，TLC检测反应完毕，减压浓缩除去溶剂至干，再加入异丙醇125.0mL，加热溶清，回流状态下滴加水250mL，滴毕降温析晶，抽滤，烘干，得到中间产物Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯32.0g，收率95％，含量99.1％。
在室温下，在洁净的反应器中投入Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯30.0g和异丙醇300mL，质量百分数为12％的碱液270mL，升温至回流保温反应24小时，TLC检测反应完毕，降温到0-10℃，加入二氯甲烷120mL，滴加15％盐酸调pH值至2-3，静置、分液，收集的有机相进行干燥、浓缩除去溶剂，得到相应的最终产物Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸25.2g，收率97.9％，纯度ee值含量99.6％。
实施例3
在室温下，向洁净的反应器中投入(R)-3-氨基-5-羟基戊酸叔丁酯28.5g、丙酮150mL、氢溴酸24g，升温回流，保温反应24h。TLC检测反应完毕，反应结束后，控制温度在50℃下进行减压蒸馏浓缩至不出液，再向剩余料液中加入丙酮，降温至5℃，搅拌30min，抽滤，烘干，得中间体产物1-溴-(R)-3-氨基-4-叔丁氧羰基溴酸盐47.2g，收率94.0％，含量97.9％。
在室温下，依次向另一洁净的反应器中投入中间体原料1-溴-(R)-3-氨基-4-叔丁氧羰基溴酸盐45.0g、2,4,5-三氟苄基氯化锌36.9g、金属钯0.45g、碳酸钠15.9g和甲苯225mL，升温至80℃，保温反应12h，TLC检测反应完毕，反应结束后，抽滤，减压浓缩除去溶剂至干，再向剩余物中加入盐酸45.0g，水450mL和二氯甲烷萃杂两次(每次120mL)，用碱液调PH至8左右，再用二氯甲烷提料两次(每次150mL)，合并二氯甲烷层，蒸干二氯甲烷，得到中间体(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯37.6g，收率96.2％，含量99.3％。
在室温下，向反应器中投入(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯37.5g和异丙醇300mL，搅拌溶清，加入二碳酸二叔丁酯33.8g，升温至40℃保温反应5小时，TLC检测反应完毕，反应结束后，减压浓缩除去溶剂至干，再加入异丙醇200mL，加热溶清，回流状态下滴加水400mL，滴毕，开始降温至析晶充分，抽滤，烘干，得到中间体Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯48.0g，收率95.1％，含量99.1％。
在室温下，向洁净的反应器中投入Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯45.0g和异丙醇450mL，质量百分数为12％的碱液375mL，升温回流进行保温反应24小时，TLC检测反应完毕，反应结束后，降温到0-10℃，加入二氯甲烷180mL，滴加15％盐酸调pH值至2-3，静置、分液，收集的有机相进行干燥、浓缩除去溶剂，得到最终产物Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸37.5g，收率97.3％，纯度ee值含量99.5％。
实施例4
在室温下，向洁净的反应器中投入原料(R)-3-氨基-5-羟基戊酸叔丁酯19.0g、丙酮100mL、氢溴酸18.4g，升温回流，保温24h，反应过程中TLC检测确认反应完毕，反应结束后，控制温度在50℃下进行减压浓缩除去溶剂至不出液，再向剩余料液加入丙酮，降温至5℃，搅拌30min，抽滤，烘干、得中间体产物1-溴-(R)-3-氨基-4-叔丁氧羰基溴酸盐31.3g，收率为93.5％，纯度含量98.6％。
在室温下，依次向另一洁净的反应器中投中间体原料1-溴-(R)-3-氨基-4-叔丁氧羰基溴酸盐30.0g、2,4,5-三氟苄基氯化锌30.42g、金属钯0.3g、碳酸钠14.3g和甲苯200mL，再升温至80℃，并控制温度进行保温反应12h，反应过程中TLC检测确认反应完毕。反应结束后，抽滤，减压浓缩除去溶剂至干，再向剩余物中加入盐酸35.0g，水300.0mL，二氯甲烷萃杂两次(每次80.0mL)，再用碱液调pH值至8左右，用二氯甲烷提料两次(每次100.0mL)，合并二氯甲烷层，蒸干二氯甲烷，得到中间体(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯25.5g，收率为97.9％，纯度含量99.2％。
在室温下，向洁净的反应器中投入(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯25.0g和异丙醇200mL，搅拌溶清，加入二碳酸二叔丁酯22.5g，升温至40℃保温反应5小时，TLC检测反应完毕，减压浓缩除去溶剂至干，再加入异丙醇125mL，加热溶清，回流状态下滴加水250mL，滴毕降温析晶，抽滤，烘干，得到中间产物Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯32.8g，收率为97.5％，含量99.1％。
在室温下，在洁净的反应器中投入Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯30.0g和异丙醇300mL，质量百分数为12％的碱液270mL，升温至回流保温反应24小时，TLC检测反应完毕，降温到0-10℃，加入二氯甲烷120mL，滴加15％盐酸调PH至2-3，静置、分液，收集的有机相进行干燥、浓缩除去溶剂，得到相应的最终产物Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸25.1g，收率为97.7％，纯度e e值含量99.4％。
实施例5
在室温下，向洁净的反应器中投入原料(R)-3-氨基-5-羟基戊酸叔丁酯19.0g、丙酮150mL、氢溴酸17.5g，升温回流，保温反应22h，反应过程中TLC检测确认反应完毕，反应结束后，控制温度在50℃下进行减压浓缩除去溶剂至不出液，再向剩余料液加入丙酮，降温至5℃，搅拌30min，抽滤，烘干、得中间体产物1-溴-(R)-3-氨基-4-叔丁氧羰基溴酸盐31.8g，收率为95.0％，纯度含量98.7％。
在室温下，依次向另一洁净的反应器中投中间体原料1-溴-(R)-3-氨基-4-叔丁氧羰基溴酸盐30.0g、2,4,5-三氟苄基氯化锌26.5g、金属钯0.9g、碳酸钠15g和甲苯200mL，再升温至75℃-80℃，并控制温度进行保温反应11h，反应过程中TLC检测确认反应完毕。反应结束后，抽滤，减压浓缩除去溶剂至干，再向剩余物中加入盐酸33.0g，水300mL，二氯甲烷萃取两次(每次80.0mL)，再用碱液调pH值至8左右，用二氯甲烷提料两次(每次100mL)，合并两次提料的二氯甲烷层，蒸干二氯甲烷，得到中间体(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯25.6g，收率为98.3％，纯度含量99.1％。
在室温下，向洁净的反应器中投入(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯25.0g和异丙醇300mL，搅拌溶清，加入二碳酸二叔丁酯24g，升温至40℃保温反应6小时，TLC检测反应完毕，减压浓缩除去溶剂至干，再加入异丙醇150mL，加热溶清，回流状态下滴加水250mL，滴毕降温析晶，抽滤，烘干，得到中间产物Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯32.9g，收率为97.8％，纯度含量99.3％。
在室温下，在洁净的反应器中投入Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸叔丁酯30.0g和乙醇400mL，质量百分数为12％的碱液300mL，升温至回流保温反应24小时，TLC检测反应完毕，降温到0-10℃，加入二氯甲烷150mL，滴加15％盐酸调节体系的pH值至2-3，静置、分液，收集的有机相进行干燥、浓缩除去溶剂，得到相应的最终产物Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸25.3g，收率为98.5％，纯度e e值含量99.5％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (10)
1.一种Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、将原料式Ⅰ化合物(R)-3-氨基-5-羟基戊酸叔丁酯与氢溴酸进行取代反应得到式Ⅱ化合物1-溴-(R)-3-氨基-4-叔丁氧羰基溴酸盐；
B、在钯催化剂和缚酸剂的存在下，使式Ⅱ化合物1-溴-(R)-3-氨基-4-叔丁氧羰基溴酸盐和式Ⅲ化合物2，4，5-三氟苄基氯化锌进行反应，得到式Ⅳ化合物；
C、以式Ⅳ化合物为中间体原料转化为最终产物式Ⅵ化合物；
2.根据权利要求1所述Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，步骤C具体包括以下步骤：
将式Ⅵ化合物与二碳酸二叔丁酯进行反应生成中间体式Ⅴ化合物；在碱性条件下使式Ⅴ化合物水解反应得到最终产物式Ⅵ化合物；
3.根据权利要求1所述Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，步骤A中所述取代反应在酮溶剂或醇溶剂中进行。
4.根据权利要求3所述Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，所述酮溶剂选自丙酮和/或丁酮；所述醇溶剂选自甲醇、乙醇和丙醇中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，步骤B中所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠中的一种或几种。
6.根据权利要求1-5任意一项所述Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，步骤B中所述反应在非水溶性有机溶剂中进行。
7.根据权利要求6所述Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，所述非水溶性溶剂选自甲苯、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种。
8.根据权利要求1-5任意一项所述Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，步骤A所述取代反应在溶剂的回流状态下进行。
9.根据权利要求2所述Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，所述水解反应的温度为35℃～50℃。
10.根据权利要求1-5任意一项所述Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，步骤A中所述式Ⅰ化合物与氢溴酸的摩尔比为1：2.0～3.0；步骤B中所述式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物和缚酸剂的摩尔比为1：1.0～1.3：1.0～1.5。
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