CN115745764B - 一种米洛巴林中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种米洛巴林中间体(1R,5S)‑3‑乙基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑酮的制备方法，包含3‑乙基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑酮与手性醇在溶剂中发生不对称缩醛反应，得到手性缩醛产物,经酸水解脱除手性醇保护基即得，该方法显著提高了拆分率和收率，生产成本低，更有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种米洛巴林中间体(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备方法。
背景技术
米洛巴林(Mirogabalin)是由日本第一三共株式会社研发的，于2019年1月8日在日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市。主要用于治疗外周神经性疼痛(PNP)，包括糖尿病性外周神经病理性疼痛(DPNP)、带状疱疹后神经痛(PHN)和纤维肌痛等，其化学结构式如下：
专利CN101878193、CN102356061、CN104755456等报道的米洛巴林的制备路线中均用到了关键中间体(化学名称：(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮)，化学结构式如下式I。目前市售的该中间体主要通过色谱法或化学拆分法进行制备，因生产效率和工艺收率低，导致其价格昂贵，较难获得，不利于米洛巴林制剂产品的商业化。
CN10424595公开了一种色谱法拆分获得式I的中间体的方法，但该方法只适合实验室小规模样品的制备，工业化放大生产效率低，导致生产成本较高；CN103987687公开了一种不对称合成式I的中间体的方法，但专利中用到的手性胺催化剂价格极其昂贵，且生产的厂家很少，不适合工业化；
CN104245951公开了一种利用酶进行生物拆分的方法，所用的酶为还原酶、醇脱氢酶或是辅酶，该方法的缺点一方面是上述酶获得困难，另一方面生物法对生产设备要求较高，难以在一般的条件下完成生产；
因此，开发一种由3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮制备得到该手性关键中间体的方法就显得较为重要，以克服现有技术生产效率低、对生产设备要求特殊、生产成本高的缺陷，达到操作简便、成本低，同时适合工业放大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种米洛巴林中间体的制备方法。该方法操作简便，生产成本低，适合产业化。同时，本发明的方法相对现有技术CN103987687，有至少以下三方面的优势：
1.本发明的手性拆分的收率将由现有技术的50％提高到了70％左右，意味着将使目标产物(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的生产成本下降约1/3，更有利于企业产业化生产；
2.本专利方法制备得到的目标产物的e.e％值由98％左右提高到了99.9％以上，产品质量更好，拆分效率更高；
3.所用拆分剂手性醇较现有技术所用的手性胺价格更便宜，平均低约60％，也更有利于产业化生产。
为实现本发明的方法，提供如下实施方案：
在一实施方案中，本发明的一种米洛巴林中间体(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备方法，包含以下步骤：
1)将式II的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮与手性醇在溶剂中发生不对称缩醛反应，得到手性缩醛产物；
2)将手性缩醛产物在溶剂中进行酸水解脱除手性醇保护基，得到式I的(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮，
在上述实施方案中，本发明的制备方法，步骤1)所述的手性醇选自一元醇、二元醇和多元醇，优选自一元醇和二元醇。
在上述实施方案中，本发明的制备方法，步骤2)所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸和对甲基苯磺酸，优选自盐酸和硫酸。
在上述实施方案中，本发明的制备方法，式II的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮与手性醇的摩尔配比为1:0.8-2.0，优选为1:1-1.5。
在上述实施方案中，本发明的制备方法，所述手性醇选自：
(R)-(+)-1-苯乙醇、(R)-(-)-2-丁醇、(R)-(-)-3-甲基-2-丁醇、(R)-(+)-2-辛醇、(R)-(+)-2-庚醇、(R)-2-甲基戊醇、R)-(+)-1-苯基-1-丙醇、R)-(+)-1-苯基-1-丁醇、(R)-1-苯基-1,2-乙二醇、(R)-(-)-1,3-丁二醇、赤藓糖醇、木糖醇和山梨醇。
在上述实施方案中，本发明的制备方法，优选的，所述手性醇选自：
(R)-(+)-1-苯乙醇、(R)-(-)-2-丁醇、(R)-(+)-2-辛醇、(R)-1-苯基-1,2-乙二醇、赤藓糖醇和木糖醇。
在一具体实施方案中，一种米洛巴林中间体(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备方法，包含以下步骤：
1)手性缩醛的制备：底物3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮与手性醇发生不对称缩醛反应，生成手性缩醛产物，从而达到拆分的目的；
2)手性缩醛的水解：在酸性条件下，将步骤1)得到的手性缩醛进行水解脱除手性醇保护基，即可得到目标产物(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。
其反应路线如下：
其中，R1和R2代表为相同或不同的手性醇。R3代表为手性醇。
在上述具体实施方案中，优选的，本发明的方法，步骤1)缩醛的制备：将底物3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮、手性醇加入选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种有机溶剂中，升温反应，反应结束后降温至室温，并用稀氢氧化钠水溶液调节体系pH至中性，析晶，过滤，即得到手性缩醛产物。其中，3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮与、手性醇的投料摩尔比为为1:0.8-2.0，优选1:1-1.5；所述R1、R2和R3手性醇选自如下所示的手性醇：
其中一元醇主要包括(R)-(+)-1-苯乙醇，(R)-(-)-2-丁醇，(R)-(-)-3-甲基-2-丁醇，(R)-(+)-2-辛醇，(R)-(+)-2-庚醇，(R)-2-甲基戊醇，(R)-(+)-1-苯基-1-丙醇，(R)-(+)-1-苯基-1-丁醇，优选(R)-(+)-1-苯乙醇、(R)-(-)-2-丁醇。二元醇包括(R)-1-苯基-1,2-乙二醇，(R)-(-)-1,3-丁二醇。多元醇包括赤藓糖醇，木糖醇，山梨醇。
在上述具体实施方案中，优选的，本发明的方法，步骤2)的氨基酸成盐进一步包括：将步骤1)所得的手性缩醛产物、酸投入选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种有机溶剂中，室温反应，反应结束后，减压浓缩，并用饱和碳酸氢钠溶液中和残留的酸，然后用乙酸乙酯萃取，浓缩即可得到目标产物(1R，5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。其中，所述的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、对甲基苯磺酸等无机或有机酸，优选无机酸如盐酸、硫酸和三氟乙酸。
具体实施方式
以下实施例用于进一步理解本发明的实质，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备
利用(R)-(+)-1-苯乙醇进行反应
向反应瓶中加入50mL甲苯，1.98g的(R)-(+)-1-苯乙醇(2.2eq，16.17mmol)，0.48g十二烷基苯磺酸(0.2eq,0.15mmol)，1g的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(7.35mmol)，氮气保护，搅拌加热至70～80℃。共沸脱水反应5～6h，反应后期补加10mL甲苯，保证反应液浓度基本不变。反应结束后，冷却，向反应体系中加入2％NaOH水溶液，回流10min，冷却，析出固体，过滤，用上述稀碱水溶液再洗涤1次，抽滤，再用3×20mL蒸馏水洗涤，抽滤，2×20mL甲醇洗涤，抽滤。50℃干燥4～5h至恒重，得到缩醛产物为2.47g，收率为92.70％。
将2.0g缩醛产物(5.52mmol)置于反应瓶中，加入10ml的三氟乙酸，20ml的二氯甲烷室温反应6～8h，脱去保护；反应结束后减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯进行萃取，收集有机相旋干得到目标产物0.68g，收率90.5％，光学纯度e.e％为99.96％。
实施例2(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备
利用(R)-(-)-2-丁醇进行反应
向反应瓶中加入50mL甲苯，1.2g(R)-(-)-2-丁醇(2.2eq，16.17mmol)，0.48g十二烷基苯磺酸(0.2eq,0.15mmol)，1g的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(7.35mmol)，氮气保护，搅拌加热至70～80℃。共沸脱水反应5～6h，反应后期补加10mL甲苯，保证反应液浓度基本不变。反应结束后，冷却，向反应体系中加入2％NaOH水溶液，回流10min，冷却，析出固体，过滤，用上述稀碱水溶液再洗涤1次，抽滤，再用3×20mL蒸馏水洗涤，抽滤，2×20mL甲醇洗涤，抽滤。50℃干燥4～5h至恒重，得到产品缩醛产物为1.83g，收率为93.45％。
将1.5g缩醛产物(5.63mmol)置于反应瓶中，加入10ml浓盐酸，20ml二氯甲烷在室温下反应6～8h，脱除保护，反应完成后，减压浓缩，然后加入饱和碳酸氢钠溶液中和残留的酸，加入乙酸乙酯进行萃取，收集有机相旋干得到淡黄色油状目标产物0.69g，收率89.99％，光学纯度e.e％为99.94％。
实施例3(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备
采用(R)-1-苯基-1,2-乙二醇进行反应
向反应瓶中加入50ml甲苯，1.12g的(R)-1-苯基-1,2-乙二醇(1.1eq，8.09mmol)，0.48g十二烷基苯磺酸(0.2eq,0.15mmol)，1g的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(7.35mmol)，氮气保护，70～80℃。共沸脱水反应5～6h，反应后期补加10mL甲苯，保证反应液浓度基本不变。反应结束后，冷却，向反应体系中加入2％NaOH水溶液，回流10min，冷却，析出固体，过滤，用上述稀碱水溶液再洗涤1次，抽滤，再用3×20mL蒸馏水洗涤，抽滤，2×20mL甲醇洗涤，抽滤。50℃干燥4～5h至恒重，得到缩醛产物为1.66g，收率为88.10％。
将1.5g缩醛产物(5.85mmol)置于反应瓶中，加入10ml的30％的硫酸溶液，20ml的二氯甲烷室温反应6～8h,，脱除保护，反应完成后，减压浓缩，然后加入饱和碳酸氢钠溶液中和残留的酸，加入乙酸乙酯进行萃取，收集有机相旋干得到目标产物0.69g，收率86.6％，光学纯度e.e％为99.95％。
实施例4(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备
采用赤藓糖醇进行拆分
向反应瓶中加入50mL甲苯，1.98g的(R)-(-)-2-丁醇(2.2eq，16.17mmol)，0.48g十二烷基苯磺酸(0.2eq,0.15mmol)，1g的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(7.35mmol)，氮气保护，搅拌加热至70～80℃。共沸脱水反应5～6h，反应后期补加10mL甲苯，保证反应液浓度基本不变。反应结束后，冷却，向反应体系中加入2％NaOH水溶液，回流10min，冷却，析出固体，过滤，用上述稀碱水溶液再洗涤1次，抽滤，再用3×20mL蒸馏水洗涤，抽滤，2×20mL甲醇洗涤，抽滤。50℃干燥4～5h至恒重，得到产品缩醛产物为2.33g，收率为88.43％。
将2.0g缩醛产物(5.58mmol)置于反应瓶中，加入10ml的TFA，20ml的二氯甲烷室温反应6～8h，脱去保护；反应结束后减压浓缩，除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯进行萃取，收集有机相旋干得到目标产物0.65g，收率85.4％，光学纯度e.e％为99.1％。
实施例5采用(R)-(+)-2-辛醇进行拆分
向反应瓶中加入50mL甲苯，2.10g的(R)-(+)-2-辛醇(2.2eq，16.17mmol)，0.48g十二烷基苯磺酸(0.2eq,0.15mmol)，1g的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(7.35mmol)，氮气保护，搅拌加热至70～80℃。共沸脱水反应5～6h，反应后期补加10mL甲苯，保证反应液浓度基本不变。反应结束后，冷却，向反应体系中加入2％NaOH水溶液，回流10min，冷却，析出固体，过滤，用上述稀碱水溶液再洗涤1次，抽滤，再用3×20mL蒸馏水洗涤，抽滤，2×20mL甲醇洗涤，抽滤。50℃干燥4～5h至恒重，得到产品缩醛产物为2.53g，收率为90.91％。
将2.0g缩醛产物(5.28mmol)置于反应瓶中，加入10ml的三氟乙酸，20ml的二氯甲烷室温反应6～8h，脱去保护；反应结束后减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯进行萃取，收集有机相旋干得到淡黄色油状目标产物0.56g，收率78.5％，光学纯度e.e％为99.90％。
实施例6(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备
采用木糖醇进行拆分
向反应瓶中加入50mL甲苯，2.46g的木糖醇(2.2eq，16.17mmol)，0.48g十二烷基苯磺酸(0.2eq,0.15mmol)，1g的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(7.35mmol)，氮气保护，搅拌加热至70～80℃。共沸脱水反应5～6h，反应后期补加10mL甲苯，保证反应液浓度基本不变。反应结束后，冷却，向反应体系中加入2％NaOH水溶液，回流10min，冷却，析出固体，过滤，用上述稀碱水溶液再洗涤1次，抽滤，再用3×20mL蒸馏水洗涤，抽滤，2×20mL甲醇洗涤，抽滤。50℃干燥4～5h至恒重，得到产品缩醛产物为2.57g，收率为90.1％。
将2.0g缩醛产物(5.15mmol)置于反应瓶中，加入10ml的三氟乙酸，20ml的二氯甲烷室温反应6～8h，脱去保护；反应结束后减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯进行萃取，收集有机相旋干得到淡黄色油状产物0.56g，收率80.5％，光学纯度e.e％为99.93％。
对比例1(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备
参考CN103987687的方法制备
在室温下，像4-吡啶甲醛(59.29g，554mmol)和4-甲基吗啉(55.9g，553mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(188mL)中的搅拌溶液中加入3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(75.34g，553mmol)的外消旋混合物，随后加入(R)-2-(二苯基甲基)吡咯烷(13.11g，55.3mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(37.7mL)中的溶液。混合物在40℃下搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温，然后加入乙醚(90mL)。然后用1MHCl(2×820mL)，水(600mL)和盐水(600mL)洗涤混合物。将有基层分离并用硫酸镁干燥。将所得溶液过滤并减压蒸发(200mbar，28℃)，得到26.4g油状物。用异己烷(200mL)进一步萃取水相，随后用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，如前所述将所得溶液干燥并蒸发，并将残余物与第一批产物合并，得到对映体富集的(1R，5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(28.8g)，收率：38.2％，光学纯度e.e％为96.3％。
Claims (7)
1.一种米洛巴林中间体(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备方法，包含以下步骤：
1)将式II的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮与手性醇在溶剂中进行不对称缩醛反应，得到手性缩醛产物；
2)将手性缩醛产物在溶剂中进行酸水解脱除手性醇保护基，得到式I的(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮，
其中，步骤1)中所述手性醇选自:
(R)-(+)-1-苯乙醇、(R)-(-)-2-丁醇、(R)-(-)-3-甲基-2-丁醇、(R)-(+)-2-辛醇、(R)-(+)-2-庚醇、(R)-2-甲基戊醇、R)-(+)-1-苯基-1-丙醇、R)-(+)-1-苯基-1-丁醇、(R)-1-苯基-1,2-乙二醇、(R)-(-)-1,3-丁二醇、赤藓糖醇、木糖醇和山梨醇。
2.如权利要求1所述的制备方法，步骤2)所述的进行酸水解，其中，所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸和对甲基苯磺酸。
3.如权利要求2所述的制备方法，所述酸选自盐酸、硫酸和三氟乙酸。
4.如权利要求1所述的制备方法，式II的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮与手性醇的摩尔比为1:(0.8-2.0)。
5.如权利要求4所述的制备方法，所述摩尔比为1:(1-1.5)。
6.如权利要求1所述的制备方法，所述手性醇选自：(R)-(+)-1-苯乙醇、(R)-(-)-2-丁醇、(R)-(+)-2-辛醇、(R)-1-苯基-1,2-乙二醇、赤藓糖醇和木糖醇。
7.如权利要求1所述的制备方法，步骤1)或2)所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种。
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