CN115745764A - 一种米洛巴林中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种米洛巴林中间体(1R,5S)‑3‑乙基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑酮的制备方法,包含3‑乙基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑酮与手性醇在溶剂中发生不对称缩醛反应,得到手性缩醛产物,经酸水解脱除手性醇保护基即得,该方法显著提高了拆分率和收率,生产成本低,更有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种米洛巴林中间体(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备方法。
背景技术
米洛巴林(Mirogabalin)是由日本第一三共株式会社研发的,于2019年1月8日在日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市。主要用于治疗外周神经性疼痛(PNP),包括糖尿病性外周神经病理性疼痛(DPNP)、带状疱疹后神经痛(PHN)和纤维肌痛等,其化学结构式如下:
专利CN101878193、CN102356061、CN104755456等报道的米洛巴林的制备路线中均用到了关键中间体(化学名称:(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮),化学结构式如下式I。目前市售的该中间体主要通过色谱法或化学拆分法进行制备,因生产效率和工艺收率低,导致其价格昂贵,较难获得,不利于米洛巴林制剂产品的商业化。
CN10424595公开了一种色谱法拆分获得式I的中间体的方法,但该方法只适合实验室小规模样品的制备,工业化放大生产效率低,导致生产成本较高;CN103987687公开了一种不对称合成式I的中间体的方法,但专利中用到的手性胺催化剂价格极其昂贵,且生产的厂家很少,不适合工业化;
CN104245951公开了一种利用酶进行生物拆分的方法,所用的酶为还原酶、醇脱氢酶或是辅酶,该方法的缺点一方面是上述酶获得困难,另一方面生物法对生产设备要求较高,难以在一般的条件下完成生产;
因此,开发一种由3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮制备得到该手性关键中间体的方法就显得较为重要,以克服现有技术生产效率低、对生产设备要求特殊、生产成本高的缺陷,达到操作简便、成本低,同时适合工业放大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种米洛巴林中间体的制备方法。该方法操作简便,生产成本低,适合产业化。同时,本发明的方法相对现有技术CN103987687,有至少以下三方面的优势:
1.本发明的手性拆分的收率将由现有技术的50%提高到了70%左右,意味着将使目标产物(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的生产成本下降约1/3,更有利于企业产业化生产;
2.本专利方法制备得到的目标产物的e.e%值由98%左右提高到了99.9%以上,产品质量更好,拆分效率更高;
3.所用拆分剂手性醇较现有技术所用的手性胺价格更便宜,平均低约60%,也更有利于产业化生产。
为实现本发明的方法,提供如下实施方案:
在一实施方案中,本发明的一种米洛巴林中间体(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备方法,包含以下步骤:
1)将式II的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮与手性醇在溶剂中发生不对称缩醛反应,得到手性缩醛产物;
2)将手性缩醛产物在溶剂中进行酸水解脱除手性醇保护基,得到式I的(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮,
在上述实施方案中,本发明的制备方法,步骤1)所述的手性醇选自一元醇、二元醇和多元醇,优选自一元醇和二元醇。
在上述实施方案中,本发明的制备方法,步骤2)所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸和对甲基苯磺酸,优选自盐酸和硫酸。
在上述实施方案中,本发明的制备方法,式II的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮与手性醇的摩尔配比为1:0.8-2.0,优选为1:1-1.5。
在上述实施方案中,本发明的制备方法,所述手性醇选自:
(R)-(+)-1-苯乙醇、(R)-(-)-2-丁醇、(R)-(-)-3-甲基-2-丁醇、(R)-(+)-2-辛醇、(R)-(+)-2-庚醇、(R)-2-甲基戊醇、R)-(+)-1-苯基-1-丙醇、R)-(+)-1-苯基-1-丁醇、(R)-1-苯基-1,2-乙二醇、(R)-(-)-1,3-丁二醇、赤藓糖醇、木糖醇和山梨醇。
在上述实施方案中,本发明的制备方法,优选的,所述手性醇选自:
(R)-(+)-1-苯乙醇、(R)-(-)-2-丁醇、(R)-(+)-2-辛醇、(R)-1-苯基-1,2-乙二醇、赤藓糖醇和木糖醇。
在一具体实施方案中,一种米洛巴林中间体(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备方法,包含以下步骤:
1)手性缩醛的制备:底物3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮与手性醇发生不对称缩醛反应,生成手性缩醛产物,从而达到拆分的目的;
2)手性缩醛的水解:在酸性条件下,将步骤1)得到的手性缩醛进行水解脱除手性醇保护基,即可得到目标产物(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。
其反应路线如下:
其中,R1和R2代表为相同或不同的手性醇。R3代表为手性醇。
在上述具体实施方案中,优选的,本发明的方法,步骤1)缩醛的制备:将底物3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮、手性醇加入选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种有机溶剂中,升温反应,反应结束后降温至室温,并用稀氢氧化钠水溶液调节体系pH至中性,析晶,过滤,即得到手性缩醛产物。其中,3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮与、手性醇的投料摩尔比为为1:0.8-2.0,优选1:1-1.5;所述R1、R2和R3手性醇选自如下所示的手性醇:
其中一元醇主要包括(R)-(+)-1-苯乙醇,(R)-(-)-2-丁醇,(R)-(-)-3-甲基-2-丁醇,(R)-(+)-2-辛醇,(R)-(+)-2-庚醇,(R)-2-甲基戊醇,(R)-(+)-1-苯基-1-丙醇,(R)-(+)-1-苯基-1-丁醇,优选(R)-(+)-1-苯乙醇、(R)-(-)-2-丁醇。二元醇包括(R)-1-苯基-1,2-乙二醇,(R)-(-)-1,3-丁二醇。多元醇包括赤藓糖醇,木糖醇,山梨醇。
在上述具体实施方案中,优选的,本发明的方法,步骤2)的氨基酸成盐进一步包括:将步骤1)所得的手性缩醛产物、酸投入选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种有机溶剂中,室温反应,反应结束后,减压浓缩,并用饱和碳酸氢钠溶液中和残留的酸,然后用乙酸乙酯萃取,浓缩即可得到目标产物(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。其中,所述的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、对甲基苯磺酸等无机或有机酸,优选无机酸如盐酸、硫酸和三氟乙酸。
具体实施方式
以下实施例用于进一步理解本发明的实质,但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备
利用(R)-(+)-1-苯乙醇进行反应
向反应瓶中加入50mL甲苯,1.98g的(R)-(+)-1-苯乙醇(2.2eq,16.17mmol),0.48g十二烷基苯磺酸(0.2eq,0.15mmol),1g的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(7.35mmol),氮气保护,搅拌加热至70~80℃。共沸脱水反应5~6h,反应后期补加10mL甲苯,保证反应液浓度基本不变。反应结束后,冷却,向反应体系中加入2%NaOH水溶液,回流10min,冷却,析出固体,过滤,用上述稀碱水溶液再洗涤1次,抽滤,再用3×20mL蒸馏水洗涤,抽滤,2×20mL甲醇洗涤,抽滤。50℃干燥4~5h至恒重,得到缩醛产物为2.47g,收率为92.70%。
将2.0g缩醛产物(5.52mmol)置于反应瓶中,加入10ml的三氟乙酸,20ml的二氯甲烷室温反应6~8h,脱去保护;反应结束后减压浓缩,加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯进行萃取,收集有机相旋干得到目标产物0.68g,收率90.5%,光学纯度e.e%为99.96%。
实施例2(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备
利用(R)-(-)-2-丁醇进行反应
向反应瓶中加入50mL甲苯,1.2g(R)-(-)-2-丁醇(2.2eq,16.17mmol),0.48g十二烷基苯磺酸(0.2eq,0.15mmol),1g的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(7.35mmol),氮气保护,搅拌加热至70~80℃。共沸脱水反应5~6h,反应后期补加10mL甲苯,保证反应液浓度基本不变。反应结束后,冷却,向反应体系中加入2%NaOH水溶液,回流10min,冷却,析出固体,过滤,用上述稀碱水溶液再洗涤1次,抽滤,再用3×20mL蒸馏水洗涤,抽滤,2×20mL甲醇洗涤,抽滤。50℃干燥4~5h至恒重,得到产品缩醛产物为1.83g,收率为93.45%。
将1.5g缩醛产物(5.63mmol)置于反应瓶中,加入10ml浓盐酸,20ml二氯甲烷在室温下反应6~8h,脱除保护,反应完成后,减压浓缩,然后加入饱和碳酸氢钠溶液中和残留的酸,加入乙酸乙酯进行萃取,收集有机相旋干得到淡黄色油状目标产物0.69g,收率89.99%,光学纯度e.e%为99.94%。
实施例3(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备
采用(R)-1-苯基-1,2-乙二醇进行反应
向反应瓶中加入50ml甲苯,1.12g的(R)-1-苯基-1,2-乙二醇(1.1eq,8.09mmol),0.48g十二烷基苯磺酸(0.2eq,0.15mmol),1g的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(7.35mmol),氮气保护,70~80℃。共沸脱水反应5~6h,反应后期补加10mL甲苯,保证反应液浓度基本不变。反应结束后,冷却,向反应体系中加入2%NaOH水溶液,回流10min,冷却,析出固体,过滤,用上述稀碱水溶液再洗涤1次,抽滤,再用3×20mL蒸馏水洗涤,抽滤,2×20mL甲醇洗涤,抽滤。50℃干燥4~5h至恒重,得到缩醛产物为1.66g,收率为88.10%。
将1.5g缩醛产物(5.85mmol)置于反应瓶中,加入10ml的30%的硫酸溶液,20ml的二氯甲烷室温反应6~8h,,脱除保护,反应完成后,减压浓缩,然后加入饱和碳酸氢钠溶液中和残留的酸,加入乙酸乙酯进行萃取,收集有机相旋干得到目标产物0.69g,收率86.6%,光学纯度e.e%为99.95%。
实施例4(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备
采用赤藓糖醇进行拆分
向反应瓶中加入50mL甲苯,1.98g的(R)-(-)-2-丁醇(2.2eq,16.17mmol),0.48g十二烷基苯磺酸(0.2eq,0.15mmol),1g的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(7.35mmol),氮气保护,搅拌加热至70~80℃。共沸脱水反应5~6h,反应后期补加10mL甲苯,保证反应液浓度基本不变。反应结束后,冷却,向反应体系中加入2%NaOH水溶液,回流10min,冷却,析出固体,过滤,用上述稀碱水溶液再洗涤1次,抽滤,再用3×20mL蒸馏水洗涤,抽滤,2×20mL甲醇洗涤,抽滤。50℃干燥4~5h至恒重,得到产品缩醛产物为2.33g,收率为88.43%。
将2.0g缩醛产物(5.58mmol)置于反应瓶中,加入10ml的TFA,20ml的二氯甲烷室温反应6~8h,脱去保护;反应结束后减压浓缩,除去溶剂,加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯进行萃取,收集有机相旋干得到目标产物0.65g,收率85.4%,光学纯度e.e%为99.1%。
实施例5采用(R)-(+)-2-辛醇进行拆分
向反应瓶中加入50mL甲苯,2.10g的(R)-(+)-2-辛醇(2.2eq,16.17mmol),0.48g十二烷基苯磺酸(0.2eq,0.15mmol),1g的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(7.35mmol),氮气保护,搅拌加热至70~80℃。共沸脱水反应5~6h,反应后期补加10mL甲苯,保证反应液浓度基本不变。反应结束后,冷却,向反应体系中加入2%NaOH水溶液,回流10min,冷却,析出固体,过滤,用上述稀碱水溶液再洗涤1次,抽滤,再用3×20mL蒸馏水洗涤,抽滤,2×20mL甲醇洗涤,抽滤。50℃干燥4~5h至恒重,得到产品缩醛产物为2.53g,收率为90.91%。
将2.0g缩醛产物(5.28mmol)置于反应瓶中,加入10ml的三氟乙酸,20ml的二氯甲烷室温反应6~8h,脱去保护;反应结束后减压浓缩,加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯进行萃取,收集有机相旋干得到淡黄色油状目标产物0.56g,收率78.5%,光学纯度e.e%为99.90%。
实施例6(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备
采用木糖醇进行拆分
向反应瓶中加入50mL甲苯,2.46g的木糖醇(2.2eq,16.17mmol),0.48g十二烷基苯磺酸(0.2eq,0.15mmol),1g的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(7.35mmol),氮气保护,搅拌加热至70~80℃。共沸脱水反应5~6h,反应后期补加10mL甲苯,保证反应液浓度基本不变。反应结束后,冷却,向反应体系中加入2%NaOH水溶液,回流10min,冷却,析出固体,过滤,用上述稀碱水溶液再洗涤1次,抽滤,再用3×20mL蒸馏水洗涤,抽滤,2×20mL甲醇洗涤,抽滤。50℃干燥4~5h至恒重,得到产品缩醛产物为2.57g,收率为90.1%。
将2.0g缩醛产物(5.15mmol)置于反应瓶中,加入10ml的三氟乙酸,20ml的二氯甲烷室温反应6~8h,脱去保护;反应结束后减压浓缩,加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯进行萃取,收集有机相旋干得到淡黄色油状产物0.56g,收率80.5%,光学纯度e.e%为99.93%。
对比例1(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备
参考CN103987687的方法制备
在室温下,像4-吡啶甲醛(59.29g,554mmol)和4-甲基吗啉(55.9g,553mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(188mL)中的搅拌溶液中加入3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(75.34g,553mmol)的外消旋混合物,随后加入(R)-2-(二苯基甲基)吡咯烷(13.11g,55.3mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(37.7mL)中的溶液。混合物在40℃下搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温,然后加入乙醚(90mL)。然后用1MHCl(2×820mL),水(600mL)和盐水(600mL)洗涤混合物。将有基层分离并用硫酸镁干燥。将所得溶液过滤并减压蒸发(200mbar,28℃),得到26.4g油状物。用异己烷(200mL)进一步萃取水相,随后用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤,如前所述将所得溶液干燥并蒸发,并将残余物与第一批产物合并,得到对映体富集的(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(28.8g),收率:38.2%,光学纯度e.e%为96.3%。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的制备方法,步骤1)所述的手性醇选自一元醇、二元醇和多元醇。
3.如权利要求2所述的制备方法,所述手性醇选自一元醇和二元醇。
4.如权利要求1所述的制备方法,步骤2)所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸和对甲基苯磺酸。
5.如权利要求4所述的制备方法,所述酸选自盐酸、硫酸和三氟乙酸。
6.如权利要求1所述的方法,式II的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮与手性醇的摩尔比为1:(0.8-2.0)。
7.如权利要求6所述的方法,所述摩尔比为1:(1-1.5)。
8.如权利要求1、2、3和6任一所述的手性醇选自:
(R)-(+)-1-苯乙醇、(R)-(-)-2-丁醇、(R)-(-)-3-甲基-2-丁醇、(R)-(+)-2-辛醇、(R)-(+)-2-庚醇、(R)-2-甲基戊醇、R)-(+)-1-苯基-1-丙醇、R)-(+)-1-苯基-1-丁醇、(R)-1-苯基-1,2-乙二醇、(R)-(-)-1,3-丁二醇、赤藓糖醇、木糖醇和山梨醇。
9.如权利要求8所述的制备方法,所述手性醇选自:(R)-(+)-1-苯乙醇、(R)-(-)-2-丁醇、(R)-(+)-2-辛醇、(R)-1-苯基-1,2-乙二醇、赤藓糖醇和木糖醇。
10.如权利要求1所述的制备方法,步骤1)或2)所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种。
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