CN112209931A

CN112209931A - 一种提高西格列汀收率和纯度的工艺方法

Info

Publication number: CN112209931A
Application number: CN201910622655.5A
Authority: CN
Inventors: 沈大冬; 盛力; 吴旭锋
Original assignee: Zhejiang Changhai Pharmaceuticals Co ltd
Current assignee: Zhejiang Changhai Pharmaceuticals Co ltd
Priority date: 2019-07-10
Filing date: 2019-07-10
Publication date: 2021-01-12

Abstract

本发明提供了一种提高西格列汀收率和纯度的工艺方法，所述工艺方法包括：将如式iii所示的Boc‑西格列汀与溶剂酯、酸混合在0～50℃下进行水解反应，反应完毕后，用酸碱中和，分去水层，以得到含有如式iv所示的西格列汀的有机层。本发明的工艺方法的优点是可避免反应及后处理过程中西格列汀iv的降解，从而有效提高西格列汀iv的收率和质量。

Description

一种提高西格列汀收率和纯度的工艺方法

技术领域

本发明属于有机化合物合成领域，具体涉及一种磷酸西格列汀中间体的制备方法。

技术背景

磷酸西格列汀(Sitagliptin Phosphate)，结构式如式v，化学名为7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸盐(1:1)一水合物，为美国默沙东公司研发，全球第一个批准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂。

磷酸西格列汀式v是由式iv所示的中间体西格列汀成盐而制得的。中间体西格列汀iv一般以Boc-丁酸i与吡嗪盐酸盐ii在催化剂的存在下通过缩合反应形成Boc-西格列汀iii，再由Boc-西格列汀iii脱保护而制得，合成路线如反应式I所示：

其中Boc-西格列汀iii水解为西格列汀iv这一步，基本的操作是将Boc-西格列汀iii加入反应溶剂(如甲醇、异丙醇)中，再加入盐酸进行水解反应，反应完后回收溶剂，调节pH并加入萃取溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷)与水进行萃取分层，将有机相减压浓缩至干后加入结晶溶剂(如甲苯、异丙醚)打浆结晶，过滤干燥得西格列汀iv。

经查询，国内外专利、文献报道主要使用甲醇[WO2010078440A1、US2013281695A1、KR20160146124A]、异丙醇[WO2013114173A1、WO2014023930A1]、乙酸异丙酯和乙酸乙酯的混合溶剂[EP2736909B1]、水[WO2012035549A2]作为该步水解反应的溶剂。这些方法的问题是：使用甲醇、异丙醇等与水互溶的试剂作溶剂时，水解反应完后需将甲醇、异丙醇减压回收，在这一过程中西格列汀的酰胺键不可避免地降解形成杂质A和杂质B，如反应式II所示，使得反应收率降低，并增加了质量控制的难度，这一现象在放大生产中尤为明显；使用乙酸异丙酯和乙酸乙酯的混合溶剂作反应溶剂时，有机相与酸分层，反应效率低，水解反应时间较长，西格列汀长时间处于酸性环境中亦容易降解产生杂质A和杂质B并影响收率和质量；若使用水作溶剂，则因Boc-西格列汀在水中溶解性较差，水解反应时间明显延长，亦使得西格列汀降解产生杂质A和杂质B并降低收率和质量。

发明内容

针对现有技术的一些不足之处，本发明提供了一种提高西格列汀收率和纯度的工艺方法。该工艺方法的优点是可避免反应及后处理过程中西格列汀iv的降解，从而有效提高西格列汀iv的收率和质量。本发明以式iii所示的Boc-西格列汀为原料进行水解反应。所述工艺方法包括：将如式iii所示的Boc-西格列汀与溶剂酯、酸混合在0～50℃下进行水解反应，反应完毕后，用酸碱中和，分去水层，以得到含有如式iv所示的西格列汀的有机层。

这里，式iii和式iv的结构式如下：

其中，如式iii所示的Boc-西格列汀的制备方法公开在CN102093245A中。上述的文献在此引入作为参考。

在本发明的工艺方法的优选技术方案中，优选地，所述溶剂酯选自C1～C2的酸和C1～C2的醇反应生成的酯的一种。更优选地，所述溶剂酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种。最优选地，所述溶剂酯选自乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种。

在本发明的工艺方法的优选技术方案中，优选地，所述酸选自无机酸、有机酸或其任意组合。更优选地，所述酸选自磷酸、盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、三氯乙酸、三氟乙酸中的一种。

在本发明的工艺方法的优选技术方案中，优选地，所述水解反应的温度为20～30℃。

在本发明的工艺方法的优选技术方案中，优选地，所述水解反应的时间为0.3～16.0h。更优选地，所述水解反应的时间为0.5～3.0h。

在本发明的工艺方法的优选技术方案中，优选地，所述酸碱中和的pH为6.0～10.0。更优选地，所述酸碱中和的pH为7.0～9.0。

在本发明的工艺方法的优选技术方案中，优选地，所述工艺方法还包括所述含有如式iv所示的西格列汀的有机层，经减压回收溶剂后，加入结晶溶剂进行打浆结晶，过滤，再用结晶溶剂进行洗涤滤饼，真空干燥，以得到如式iv所示的西格列汀。

在本发明的工艺方法的优选技术方案中，优选地，所述结晶溶剂为甲苯、异丙醚。

在本发明的工艺方法的优选技术方案中，优选地，所述减压回收溶剂的温度为30℃，所述减压回收溶剂的真空度≥0.08MPa。

在本发明的工艺方法的优选技术方案中，优选地，所述真空干燥的温度为65℃，所述真空干燥的时间为12～18h。

本发明的优点如下：1)使用乙酸甲酯、乙酸乙酯等C1～C2的酸和C1～C2的醇组成的酯作溶剂，既能使反应物完全溶清，又不与酸分层，所得反应液为均相反应体系，更有利于脱保护反应进行，相比甲醇、异丙醇、乙酸异丙酯、水等作溶剂能使反应时间明显缩短，同时缩短了西格列汀iv在酸性反应体系中滞留的时间，在反应阶段就减少了杂质A和杂质B的产生，减少了收率的损失。2)比较例使用甲醇、异丙醇作溶剂，水解反应完后需将甲醇、异丙醇减压蒸馏回收，中试放大时该回收溶剂的过程放大效应非常明显，耗时明显延长，致使大量西格列汀iv水解为杂质A和杂质B，比较例小试与中试相关数据详见表1。而本发明使用乙酸甲酯、乙酸乙酯等作溶剂，水解反应后加水即可分层，不需要回收溶剂，避免了生产上长时间回收溶剂造成西格列汀iv降解的放大效应。3)综上所述，通过本发明的方法进行小试实验与中试放大制备西格列汀iv，反应时间短，无回收醇类溶剂产生的放大效应，在反应和后处理阶段均降低了杂质的产生，得到的西格列汀iv收率高、纯度高，且该方法操作简单、工艺稳定、放大重现性好，更有利于产业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做详细描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1

250ml三口烧瓶中加入10.0g Boc-西格列汀、60ml乙酸乙酯，搅拌下滴加22ml盐酸，反应液溶清，20～30℃保温反应，反应1h后，加入30％氢氧化钠溶液，调节pH至8.0～9.0，加入50ml乙酸乙酯、100ml水萃取分层，取有机相于30℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入50ml甲苯打浆5h，过滤，用30ml甲苯洗涤滤饼，将滤饼放入真空烘箱中65℃真空干燥12～18h，得西格列汀7.3g，收率91％，纯度99％。

实施例2

800L搪玻璃反应釜中加入270.0kg乙酸乙酯、50.0kg Boc-西格列汀，开启搅拌，从高位槽加入26.0kg盐酸，反应液溶清，20～30℃保温反应，反应1h后，从另一高位槽滴加30％液碱，调节pH至8.0～9.0，转料至2000L萃取釜，加入225.0kg乙酸乙酯、500.0kg水萃取分层，分去水相，有机相转入800L结晶釜中于30℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入220.0kg甲苯打浆5h，离心甩滤，用130.0kg甲苯洗涤滤饼，将滤饼转入双锥干燥器中65℃真空干燥12～18h，得西格列汀36.9kg，收率92％，纯度99％。

实施例3

250ml三口烧瓶中加入10.0g Boc-西格列汀、60ml乙酸甲酯，搅拌下滴加22ml盐酸，反应液溶清，20～30℃保温反应，反应1.5h后，加入30％氢氧化钠溶液，调节pH至8.0～9.0，加入50ml乙酸甲酯、100ml水萃取分层，取有机相于30℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入50ml甲苯打浆5h，过滤，用30ml甲苯洗涤滤饼，将滤饼放入真空烘箱中65℃真空干燥12～18h，得西格列汀7.1g，收率88％，纯度99％。

实施例4

250ml三口烧瓶中加入10.0g Boc-西格列汀、60ml乙酸乙酯，搅拌下滴加73ml30％磷酸，反应液溶清，0～10℃保温反应，反应16.0h后，加入30％氢氧化钠溶液，调节pH至8.0～9.0，加入50ml乙酸乙酯、100ml水萃取分层，取有机相于30℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入50ml甲苯打浆5h，过滤，用30ml甲苯洗涤滤饼，将滤饼放入真空烘箱中65℃真空干燥12～18h，得西格列汀7.3g，收率91％，纯度98％。

实施例5

250ml三口烧瓶中加入10.0g Boc-西格列汀、60ml乙酸乙酯，搅拌下滴加72ml30％硫酸，反应液溶清，40～50℃保温反应，反应0.3h后，加入30％氢氧化钠溶液，调节pH至8.0～9.0，加入50ml乙酸乙酯、100ml水萃取分层，取有机相于30℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入50ml甲苯打浆5h，过滤，用30ml甲苯洗涤滤饼，将滤饼放入真空烘箱中65℃真空干燥12～18h，得西格列汀7.1g，收率88％，纯度99％。

实施例6

250ml三口烧瓶中加入10.0g Boc-西格列汀、60ml甲酸甲酯，搅拌下滴加28ml40％甲酸，反应液溶清，10～20℃保温反应，反应5.0h后，加入30％氢氧化钠溶液，调节pH至8.0～9.0，加入50ml甲酸甲酯、100ml水萃取分层，取有机相于30℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入50ml甲苯打浆5h，过滤，用30ml甲苯洗涤滤饼，将滤饼放入真空烘箱中65℃真空干燥12～18h，得西格列汀7.0g，收率87％，纯度99％。

实施例7

250ml三口烧瓶中加入10.0g Boc-西格列汀、60ml甲酸乙酯，搅拌下滴加38ml40％乙酸，反应液溶清，20～30℃保温反应，反应3.0h后，加入30％氢氧化钠溶液，调节pH至8.0～9.0，加入50ml甲酸乙酯、100ml水萃取分层，取有机相于30℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入50ml甲苯打浆5h，过滤，用30ml甲苯洗涤滤饼，将滤饼放入真空烘箱中65℃真空干燥12～18h，得西格列汀7.2g，收率89％，纯度99％。

实施例8

250ml三口烧瓶中加入10.0g Boc-西格列汀、60ml乙酸乙酯，搅拌下滴加78ml40％苯磺酸，反应液溶清，20～30℃保温反应，反应3.0h后，加入30％氢氧化钠溶液，调节pH至8.0～9.0，加入50ml乙酸乙酯、100ml水萃取分层，取有机相于30℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入50ml异丙醚打浆5h，过滤，用30ml异丙醚洗涤滤饼，将滤饼放入真空烘箱中65℃真空干燥12～18h，得西格列汀6.9g，收率86％，纯度98％。

实施例9

250ml三口烧瓶中加入10.0g Boc-西格列汀、60ml乙酸乙酯，搅拌下滴加76ml40％三氯乙酸，反应液溶清，20～30℃保温反应，反应3.0h后，加入30％氢氧化钠溶液，调节pH至6.0～7.0，加入50ml乙酸乙酯、100ml水萃取分层，取有机相于30℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入50ml甲苯打浆5h，过滤，用30ml甲苯洗涤滤饼，将滤饼放入真空烘箱中65℃真空干燥12～18h，得西格列汀7.0g，收率87％，纯度98％。

实施例10

250ml三口烧瓶中加入10.0g Boc-西格列汀、60ml乙酸乙酯，搅拌下滴加63ml40％三氟乙酸，反应液溶清，20～30℃保温反应，反应3.0h后，加入30％氢氧化钠溶液，调节pH至9.0～10.0，加入50ml乙酸乙酯、100ml水萃取分层，取有机相于30℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入50ml甲苯打浆5h，过滤，用30ml甲苯洗涤滤饼，将滤饼放入真空烘箱中65℃真空干燥12～18h，得西格列汀7.1g，收率88％，纯度97％。

比较实施例1

250ml三口烧瓶中加入10.0g Boc-西格列汀、60ml甲醇，搅拌下滴加22ml盐酸，20～30℃保温反应，反应物逐渐溶清，反应4h后，反应液于45℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入12ml水，加入30％氢氧化钠溶液，调节pH至8.0～9.0，加入40ml×2乙酸乙酯萃取分层，合并有机相于30℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入50ml甲苯打浆5h，过滤，用30ml甲苯洗涤滤饼，将滤饼放入真空烘箱中65℃真空干燥12～18h，得西格列汀6.9g，收率86％，纯度99％。

比较实施例2

800L搪玻璃反应釜中加入280.0kg甲醇、50.0kg Boc-西格列汀，开启搅拌，从高位槽加入110.0kg盐酸，反应液溶清，20～30℃保温反应，反应物逐渐溶清，反应6h后，转入800L结晶釜中于45℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入50.0kg水，从另一高位槽滴加30％液碱，调节pH至8.0～9.0，转料至2000L萃取釜，加入178.0.0kg乙酸乙酯萃取分层，水层再用178.0.0kg乙酸乙酯萃取，有机相转入800L结晶釜中于30℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入280.0kg甲苯打浆5h，离心甩滤，用160.0kg甲苯洗涤滤饼，将滤饼转入双锥干燥器中65℃真空干燥12～18h，得西格列汀28.9kg，收率72％，纯度95％。

比较实施例3

250ml三口烧瓶中加入10.0g Boc-西格列汀、60ml异丙醇，搅拌下滴加22ml盐酸，20～30℃保温反应，反应物逐渐溶清，反应4h后，反应液于45℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入12ml水，加入30％氢氧化钠溶液，调节pH至8.0～9.0，加入40ml×2乙酸乙酯萃取分层，合并有机相于30℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入50ml甲苯打浆5h，过滤，用30ml甲苯洗涤滤饼，将滤饼放入真空烘箱中65℃真空干燥12～18h，得西格列汀7.1g，收率88％，纯度98％。

比较实施例4

250ml三口烧瓶中加入10.0g Boc-西格列汀、60ml乙酸异丙酯，搅拌下滴加22ml盐酸，20～30℃保温反应，有机相与酸分层，反应时间20h，加入30％氢氧化钠溶液，调节pH至8.0～9.0，加入50ml乙酸异丙酯、100ml水萃取分层，取有机相于40℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入50ml甲苯打浆5h，过滤，用30ml甲苯洗涤滤饼，将滤饼放入真空烘箱中65℃真空干燥12～18h，得西格列汀6.3g，收率79％，纯度96％。

比较实施例5

250ml三口烧瓶中加入10.0g Boc-西格列汀、60ml乙酸异丙酯与乙酸乙酯的混合溶液(V/V＝1:1)，搅拌下滴加22ml盐酸，20～30℃保温反应，有机相与酸分层，反应时间20h，加入30％氢氧化钠溶液，调节pH至8.0～9.0，加入50ml乙酸异丙酯与乙酸乙酯的混合溶液(V/V＝1:1)、100ml水萃取分层，取有机相于40℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入50ml甲苯打浆5h，过滤，用30ml甲苯洗涤滤饼，将滤饼放入真空烘箱中65℃真空干燥12～18h，得西格列汀6.6g，收率82％，纯度96％。

比较实施例6

500ml三口烧瓶中加入23.2g Boc-西格列汀、200ml水，搅拌下滴加70ml盐酸，20～30℃保温反应，反应时间20h，反应物没有溶清，仍略微浑浊，加入30％氢氧化钠溶液，调节pH至8.0～9.0，加入80ml×2乙酸乙酯萃取分层，取有机相于30℃减压回收溶剂，真空度≥0.08MPa，蒸干后加入100ml甲苯打浆5h，过滤，用60ml甲苯洗涤滤饼，将滤饼放入真空烘箱中65℃真空干燥12～18h，得西格列汀14.0g，收率75％，纯度95％。比较实施例反应及其实验结果如表1所示：

表1

备注：因异丙醇与甲醇性质相似，故可以推测用异丙醇作为溶剂进行放大实验，回收溶剂的时间相比小试实验会大幅度延长，最终西格列汀iv的收率和纯度均会降低。

本发明的反应及其实验结果如表2所示：

表2

备注：本发明的反应的反应液状态均为澄清透明、不分层，反应完后加水和有机溶剂即可分层萃取，不需要先回收溶剂，因此不存在回收溶剂的放大效应，放大反应时收率不会降低，如实施例2。

需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。

Claims

1.一种提高西格列汀收率和纯度的工艺方法，其特征在于，所述工艺方法包括：将如式iii所示的Boc-西格列汀与溶剂酯、酸混合在0～50℃下进行水解反应，反应完毕后，用酸碱中和，分去水层，以得到含有如式iv所示的西格列汀的有机层。

2.如权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述溶剂酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种。

3.如权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述酸选自磷酸、盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、三氯乙酸、三氟乙酸中的一种。

4.如权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述水解反应的温度为20～30℃。

5.如权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述水解反应的时间为0.3～16.0h。

6.如权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述酸碱中和的pH为6.0～10.0。

7.如权利要求1～6任一所述的工艺方法，其特征在于，还包括所述含有如式iv所示的西格列汀的有机层，经减压回收溶剂后，加入结晶溶剂进行打浆结晶，过滤，再用结晶溶剂进行洗涤滤饼，真空干燥，以得到如式iv所示的西格列汀。

8.如权利要求7所述的工艺方法，其特征在于，所述结晶溶剂为甲苯、异丙醚。

9.如权利要求7所述的工艺方法，其特征在于，所述减压回收溶剂的温度为30℃，所述减压回收溶剂的真空度≥0.08MPa。

10.如权利要求7所述的工艺方法，其特征在于，所述真空干燥的温度为65℃，所述真空干燥的时间为12～18h。