CN102153559A - 一种合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法 - Google Patents
一种合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法。该方法具有原料易得、反应条件温、不要用到特别贵重的催化剂而且光学纯度易控制等优点。本发明的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其是以L-天冬氨酸为原料，经过氨基保护、酯化、还原、碘代或溴代、偶联、水解与酰氨化以及脱保护基与成盐化学反应步骤得到磷酸西他列汀手性盐及其水合物，首先以L-天冬氨酸为原料，经过氨基保护、酯化、还原和碘代得到如结构式I的化合物A，化合物A再与如结构式II的化合物B经过偶联反应得到如结构式III的化合物C，化合物C再经过水解与酰氨化、脱保护基与成盐反应制备磷酸西他列汀水合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成药物中间体的方法，更具体地说涉及一种合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法。
背景技术
磷酸西他列汀(sitagliptin)是FDA批准上市的第1个二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，用于治疗2型糖尿病，其结构式如下：
(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸或其甲酯、乙酯是磷酸西他列汀的关键中间体。Kim等人发表了西他列汀的第一代合成路线[J.Med.Chem.2005，48(1)：141.]，该方法通过手性原料来诱导出手性α-氨基酸，后重氮化反应产生β-氨基酸来构筑手性中心。这种方法有很大的局限性，它反应既繁琐，而且产品局限在研究部门的克量级上。其步骤如下：
美国默克公司早在2004年(W02004085378)和2005年(WO2005020920)的两篇专利中发表了用手性铑催化剂对烯胺进行不对称加氢来构筑手性中心合成西他列汀的新方法。虽比起原来的老方法，显著降低了西他列汀的生产成本，但成本很昂贵。
Hansen等人用手性磷根钌催化剂对酮进行不对称加氢构筑手性二级醇，后将二级醇转化为二级胺的方法合成了西他列汀[Org.Proc.Res.Dev.2005，9(5)，634]。比起美国默克公司，这种方法虽然简化了反应步骤，ee值有了很大提高，但成本依然昂贵。其步骤如下：
2007年韩国的Jin Hee Ahn等人发明了另一种方法，但ee值很难提高。具体步骤如下：
为了解决上述现有技术存在的不足和问题，需要开发一种条件温和，原料易得的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，以满足日益增加的市场需求。
发明内容
本发明解决了上述现有技术中存在的不足和问题，提供了一种合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法。该方法具有原料易得、反应条件温、不要用到特别贵重的催化剂而且光学纯度易控制等优点。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其是以L-天冬氨酸为原料，经过氨基保护、酯化、还原、碘代或溴代、偶联、水解与酰氨化以及脱保护基与成盐化学反应步骤得到磷酸西他列汀手性盐及其水合物，首先以L-天冬氨酸为原料，经过氨基保护、酯化、还原和碘代得到如结构式I的化合物A，化合物A再与如结构式II的化合物B经过偶联反应得到如结构式III的化合物C，化合物C再经过水解与酰氨化、脱保护基与成盐反应制备磷酸西他列汀水合物；化合物A、B、C结构式如下：
其中：
R1、R2为H原子或氨基保护基叔丁氧羰基、苄基、苯氧羰基、邻苯二甲酰基；
R3为甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、苄氧基或如结构式IV的基团；
X为溴、碘或锌试剂、硼酸；
Y为三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、对甲基苯磺酸酯、溴或碘或其锌试剂；
本发明的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其进一步的技术方案是所述的偶联反应是化合物A和镁或正丁基锂或锂反应后再和化合B在催化剂作用下通过反应得到化合物C；或者所述的偶联反应是化合物A形成锌试剂再和化合物B反应得到化合物C；再进一步的技术方案是所述的催化剂为双三苯基磷氯化钯、二氯化钯、氯化镍、双(二亚苄基丙酮)钯、四三苯基膦钯或钯；再进一步的技术方案还可以是所述的偶联反应包括以下步骤：取锌粉和DMF，50℃N2保护下加入1，2-二溴乙烷，搅拌反应20min，停止加热，在30℃下加入三甲基氯硅烷，反应微弱放热，20min后加入经碘代得到的结构式I的化合物A和DMF溶液，点板跟踪反应，30min后原料点消失，加催化剂，30℃下注射器慢慢注入2，4，5-三氟碘苯或者2，4，5-三氟溴苯，反应放热，加入完毕，高效液相跟踪反应，原料点消失后用乙酸乙酯稀释反应液，抽滤，母液用饱和食盐水洗涤和水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品；或者所述的偶联反应包括以下步骤：取锌铜合剂，将经碘代得到的结构式I的化合物A加到苯和DMF中，50度N2保护下加入催化剂和2，4，5-三氟碘苯或者2，4，5-三氟溴苯，于70度反应15h，加入完毕，高效液相跟踪反应，原料点消失后乙酸乙酯稀释反应液，抽滤，母液，饱和食盐水洗涤2次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品；或者所述的偶联反应包括以下步骤：在干燥的20ml乙醚中，加入镁，再加入2，4，5-三氟碘苯2.1g或者2.3g 2，4，5-三氟溴苯，N2保护下加入少量碘引发搅拌反应20min，50度1小时后，再加入甲硫醚溴化亚铜，室温搅拌1h，冷却加入碘代得到的结构式I的化合物A，高效液相跟踪反应，原料点消失后，乙酸乙酯50ml稀释反应液，抽滤，母液，饱和食盐水洗涤2次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品。
本发明的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其进一步的技术方案还可以是所述的氨基保护包括以下步骤：在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入L-天冬氨酸20g，甲醇200ml，冷却滴加5ml氯化亚砜，滴加完室温搅拌5h，减压浓缩脱溶剂得到固体4-L-天冬氨酸甲酯盐酸盐40g；在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入L-天冬氨酸和碳酸氢钠，溶于水和1，4-二氧六环中，溶清后加入BOC酸酐，搅拌过夜，抽滤，母液加水，用盐酸调节pH，再经过萃取、干燥后，减压浓缩脱溶剂得到淡黄色油状液体。
本发明的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其进一步的技术方案还可以是所述的酯化包括以下步骤：将氨基保护得到的淡黄色油状液体溶于乙酸乙酯中，再加N-羟基丁二酰亚胺，搅拌滴加EDCI，溶于乙酸乙酯，搅拌，抽滤，母液洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂，得淡黄色油状液体。
本发明的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其进一步的技术方案还可以是所述的还原包括以下步骤：取硼氢化钠溶于THF，滴加到经酯化得到的淡黄色油状液体和THF中，有大量气泡生成时，温度升高至30度，滴毕，点板，反应完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂得淡黄色油状液体；所述的碘代包括以下步骤：三苯基磷溶于二氯甲烷，溶清后加入咪唑和碘，温度上升至34℃，反应20min后滴加经还原得到的淡黄色油状液体和20ml二氯甲烷的溶液，点板跟踪反应，原料点消失后抽滤，饱和食盐水洗，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷，得白色固体。
本发明的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其进一步的技术方案还可以是所述的水解与酰氨化包括以下步骤：将经偶联得到的产品加入甲醇和质量百分比为30％氢氧化锂水溶液，反应完全后，中和萃取，干燥浓缩后加DCC、3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐和三乙胺，缓慢升至室温后继续反应完毕后过滤除去生成的N，N’一二环己基脲，旋蒸除去溶剂，残留物用少量乙酸乙醋溶解后又有少旋蒸除去溶剂，残留物柱层析分离得白色泡沫状固体。
本发明的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其进一步的技术方案还可以是所述的脱保护基与成盐包括以下步骤：将水解与酰氨化得到的白色泡沫状固体溶解于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，反应3小时后，倒入冰水中，中和，萃取，浓缩后加入乙醇，再一次加入质量分数85％磷酸水溶液后，温度升至70～74℃，加入磷酸西他列汀晶种，在室温下放置18h，过滤得晶体，用乙醇洗，40℃下真空干燥，即得白色粉末状固体磷酸西他列汀水合物。
本发明的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其进一步的技术方案还可以是所述的以L-天冬氨酸为原料，经过氨基保护、酯化、还原、碘代、偶联、水解与酰氨化以及脱保护基与成盐化学反应步骤得到磷酸西他列汀手性盐及其水合物，其具体包括以下步骤：
1)氨基保护
在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入L-天冬氨酸20g，甲醇200ml，冷却滴加5ml氯化亚砜，滴加完室温搅拌5h，减压浓缩脱溶剂得到固体4-L-天冬氨酸甲酯盐酸盐40g；在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入L-天冬氨酸20g，碳酸钠20g，溶于水和1，4-二氧六环中，溶清后加入BOC酸酐，搅拌过夜，抽滤，母液加水2L，用盐酸调节pH。然后用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂得到淡黄色油状液体N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸甲酯31g；
2)酯化
将30g N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸甲酯溶于乙酸乙酯中，再加N-羟基丁二酰亚胺29g，搅拌滴加30g EDCI，溶于100ml乙酸乙酯，搅拌，抽滤，母液洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂，得淡黄色油状液体(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-丁二酰亚胺氧基丁酸甲酯39g；将氨基保护得到的30g淡黄色油状液体溶于二氯甲烷中，冷却加45g氯甲酸异丁酯，再加23gN-羟基丁二酰亚胺，搅拌至完全，加水洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂，得淡黄色油状液体；
3)还原和碘代
还原：取1.4g硼氢化钠溶于100mlTHF，滴加到20g经酯化得到的淡黄色油状液体和50mlTHF中，有大量气泡生成，温度升高至30℃，滴毕，点板，反应完全，乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂得5.5g；
碘代：9.8g三苯基磷溶于70ml二氯甲烷，溶清后加入1g咪唑，加2g碘，温度上升至34摄氏，反应20min后，慢慢加入上述还原得到的淡黄色油状液体，点板跟踪反应，原料点消失后抽滤，饱和食盐水洗2次，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷，得白色固体(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯3.5g；
4)偶联
取锌粉1.48g，2.5mlDMF，50度N2保护下加入1，2-二溴乙烷1ml，搅拌反应20min，停止加热，30度下加入三甲基氯硅烷，反应微弱放热，20min后加入1.3g(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯和10mlDMF溶液，点板跟踪反应，30min后原料点消失，加催化剂0.2g，30度下注射器慢慢注入2，4，5-三氟碘苯1.27g或者1.20g 2，4，5-三氟溴苯，反应放热，加入完毕，高效液相跟踪反应，原料点消失后乙酸乙酯50ml稀释反应液，抽滤，母液，饱和食盐水洗涤2次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；
或者取0.21g锌铜合剂，0.62g(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯加到10ml苯和0.5mlDMF中，50度N2保护下加入催化剂0.2g和2，4，5-三氟碘苯1.27g或者1.20g 2，4，5-三氟溴苯，于70度反应15h，加入完毕，高效液相跟踪反应，原料点消失后乙酸乙酯50ml稀释反应液，抽滤，母液，饱和食盐水洗涤2次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；
5)水解与酰氨化
将1.3g(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯，加入甲醇和质量百分数30％氢氧化锂水溶液，反应完全后，中和萃取，干燥浓缩后加1.0gDCC、1.2g 3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐和0.5g三乙胺，缓慢升至室温后继续反应完毕后过滤除去生成的N，N’一二环己基脲，旋蒸除去溶剂，残留物用少量乙酸乙醋溶解后又有少旋蒸除去溶剂，残留物柱层析分离得白色泡沫状固体1.5g；
6)脱保护基与成盐
2g经水解与酰氨化得到的白色泡沫状固体溶解于二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，反应3小时后，倒入冰水中，中和，萃取，浓缩后加入10ml乙醇，再一次加入质量分数85％磷酸水溶液1.20g后，温度升至70～74℃，加入磷酸西他列汀晶种，在室温下放置18h，过滤得晶体，用乙醇洗，40℃下真空干燥，得白色粉末状固体磷酸西他列汀水合物。
与现有技术相比本发明具有以下有益效果：本发明的方法克服已有技术操作中的过程繁琐、安全性不高、光学程度不高、产品成本高的局限，具有以下优点：
1、本发明起始原料直接用手性氨基酸，原料易得，生产成本低，生产过程安全。
2、本发明对生产设备要求简单，操作简便。
3、合成的产品质量好，收率高，光学纯度高。
附图说明
图1为(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯的氢谱图
图2为(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯氢谱图
具体实施方式
以下通过具体实施例说明本发明，但本发明并不仅仅限定于这些实施例。
实施例1
1)氨基保护
在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入L-天冬氨酸20g，甲醇200ml，冷却滴加5ml氯化亚砜，滴加完室温搅拌5h，减压浓缩脱溶剂得到固体4-L-天冬氨酸甲酯盐酸盐40g；
在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入4-L-天冬氨酸甲酯盐酸盐20g，碳酸氢钠20g，溶于水和1，4-二氧六环中，溶清后加入BOC酸酐，搅拌过夜，抽滤，母液加水2L，用盐酸调节pH。然后用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂得到淡黄色油状液体N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸甲酯31g；
2)酯化
将30g N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸甲酯溶于乙酸乙酯中，再加N-羟基丁二酰亚胺29g，搅拌滴加30g EDCI，溶于100ml乙酸乙酯，搅拌，抽滤，母液洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂，得淡黄色油状液体(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-丁二酰亚胺氧基丁酸甲酯39g；
3)还原和碘代
还原：取1.4g硼氢化钠溶于100mlTHF，滴加到20g(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯和50ml THF中，有大量气泡生成，温度升高至30℃，滴毕，点板，反应完全，乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂得5.5g；
碘代：9.8g三苯基磷溶于70ml二氯甲烷，溶清后加入1g咪唑，加2g碘，温度上升至34摄氏，反应20min后，慢慢加入3.8g上述得到的淡黄色油状液体，点板跟踪反应，原料点消失后抽滤，饱和食盐水洗2次，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷，得白色固体(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯3.5g；
4)偶联
取锌粉1.48g，2.5mlDMF，50度N2保护下加入1，2-二溴乙烷1ml，搅拌反应20min，停止加热，30度下加入三甲基氯硅烷，反应微弱放热，20min后加入1.3g(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯和10mlDMF溶液，点板跟踪反应，30min后原料点消失，加催化剂双三苯基磷氯化钯0.2g，30度下注射器慢慢注入2，4，5-三氟碘苯1.27g，反应放热，加入完毕，高效液相跟踪反应，原料点消失后乙酸乙酯50ml稀释反应液，抽滤，母液，饱和食盐水洗涤2次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；
5)水解与酰氨化
将1.3g(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯，加入甲醇和质量百分数30％氢氧化锂水溶液，反应完全后，中和萃取，干燥浓缩后加1.0gDCC、1.2g3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐和0.5g三乙胺，缓慢升至室温后继续反应完毕后过滤除去生成的N，N’一二环己基脲，旋蒸除去溶剂，残留物用少量乙酸乙醋溶解后又有少旋蒸除去溶剂，残留物柱层析分离得白色泡沫状固体1.5g；
6)脱保护基与成盐
2g经水解与酰氨化得到的白色泡沫状固体溶解于二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，反应3小时后，倒入冰水中，中和，萃取，浓缩后加入10ml乙醇，再一次加入质量分数85％磷酸水溶液1.20g后，温度升至70～74℃，加入磷酸西他列汀晶种，在室温下放置18h，过滤得晶体，用乙醇洗，40℃下真空干燥，得白色粉末状固体磷酸西他列汀水合物。
实施例2
1)氨基保护
在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入L-天冬氨酸22g，乙醇250ml，冷却滴加12ml氯化亚砜，滴加完室温搅拌5h，减压浓缩脱溶剂得到固体4-L-天冬氨酸乙酯盐酸盐40g；
在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入4-L-天冬氨酸乙酯盐酸盐22g，碳酸氢钠28g，溶于水和1，4-二氧六环中，溶清后加入BOC酸酐，搅拌过夜，抽滤，母液加水2L，用盐酸调节pH。然后用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂得到淡黄色油状液体N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸乙酯37g；
2)酯化
将31g N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸甲酯溶于乙酸乙酯中，再加N-羟基丁二酰亚胺32g，搅拌滴加32g EDCI，溶于150ml乙酸乙酯，搅拌，抽滤，母液洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂，得淡黄色油状液体(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-羟基-丁酸乙酯43g；
3)还原和碘代
还原：取1.4g硼氢化钠溶于100mlTHF，滴加到20g(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯和50ml THF中，有大量气泡生成，温度升高至℃，滴毕，点板，反应完全，乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂得5.5g；
碘代：9.8g三苯基磷溶于70ml二氯甲烷，溶清后加入1g咪唑，加2g碘，温度上升至34摄氏，反应20min后，滴加还原得到的上述3.5g淡黄色油状液体和20ml二氯甲烷的溶液，点板跟踪反应，原料点消失后抽滤，饱和食盐水洗2次，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷，得白色固体(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸乙酯3.7g；
4)偶联
取锌粉1.48g，2.5mlDMF，50度N2保护下加入1，2-二溴乙烷1ml，搅拌反应20min，停止加热，30度下加入三甲基氯硅烷，反应微弱放热，20min后加入1.3g(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸乙酯和10mlDMF溶液，点板跟踪反应，30min后原料点消失，加催化剂二氯化钯0.2g，30度下注射器慢慢注入1.20g 2，4，5-三氟溴苯，反应放热，加入完毕，高效液相跟踪反应，原料点消失后乙酸乙酯50ml稀释反应液，抽滤，母液，饱和食盐水洗涤2次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸乙酯；
5)水解与酰氨化
将1.4g(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯，加入甲醇和质量百分数30％氢氧化锂水溶液，反应完全后，中和萃取，干燥浓缩后加1.3gDCC、1.4g3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐和0.6g三乙胺，缓慢升至室温后继续反应完毕后过滤除去生成的N，N’一二环己基脲，旋蒸除去溶剂，残留物用少量乙酸乙醋溶解后又有少旋蒸除去溶剂，残留物柱层析分离得白色泡沫状固体1.5g；
6)脱保护基与成盐
21g经水解与酰氨化得到的白色泡沫状固体溶解于二氯甲烷中，加入9ml三氟乙酸，反应4小时后，倒入冰水中，中和，萃取，浓缩后加入90ml乙醇，再一次加入质量分数85％磷酸水溶液12.0g后，温度升至70～74℃，加入磷酸西他列汀晶种，在室温下放置18h，过滤得晶体，用乙醇洗，40℃下真空干燥，得白色粉末状固体磷酸西他列汀水合物。
实施例3
1)氨基保护
在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入L-天冬氨酸20g，甲醇200ml，冷却滴加5ml氯化亚砜，滴加完室温搅拌5h，减压浓缩脱溶剂得到固体4-L-天冬氨酸甲酯盐酸盐40g；
在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入4-L-天冬氨酸甲酯盐酸盐20g，碳酸氢钠20g，溶于水和1，4-二氧六环中，溶清后加入BOC酸酐，搅拌过夜，抽滤，母液加水2L，用盐酸调节pH。然后用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂得到淡黄色油状液体N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸甲酯31g；
2)酯化
将30g N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸甲酯溶于乙酸乙酯中，再加N-羟基丁二酰亚胺29g，搅拌滴加30g EDCI，溶于100ml乙酸乙酯，搅拌，抽滤，母液洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂，得淡黄色油状液体(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-丁二酰亚胺氧基丁酸甲酯39g；
3)还原和碘代
还原：取1.4g硼氢化钠溶于100mlTHF，滴加到20g(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯和50ml THF中，有大量气泡生成，温度升高至30℃，滴毕，点板，反应完全，乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂得5.5g；
碘代：9.8g三苯基磷溶于70ml二氯甲烷，溶清后加入1g咪唑，加2g碘，温度上升至34摄氏，反应20min后，慢慢加入3.8g上述得到的淡黄色油状液体，点板跟踪反应，原料点消失后抽滤，饱和食盐水洗2次，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷，得白色固体(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯3.5g；
4)偶联
取0.21g锌铜合剂，0.62g(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯加到10ml苯和0.5mlDMF中，50度N2保护下加入催化剂钯0.2g和2，4，5-三氟碘苯1.27g，于70度反应15h，加入完毕，高效液相跟踪反应，原料点消失后乙酸乙酯50ml稀释反应液，抽滤，母液，饱和食盐水洗涤2次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；
5)水解与酰氨化
将1.3g(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯，加入甲醇和质量百分数30％氢氧化锂水溶液，反应完全后，中和萃取，干燥浓缩后加1.0gDCC、1.2g3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐和0.5g三乙胺，缓慢升至室温后继续反应完毕后过滤除去生成的N，N’一二环己基脲，旋蒸除去溶剂，残留物用少量乙酸乙醋溶解后又有少旋蒸除去溶剂，残留物柱层析分离得白色泡沫状固体1.5g；
6)脱保护基与成盐
2g经水解与酰氨化得到的白色泡沫状固体溶解于二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，反应3小时后，倒入冰水中，中和，萃取，浓缩后加入10ml乙醇，再一次加入质量分数85％磷酸水溶液1.20g后，温度升至70～74℃，加入磷酸西他列汀晶种，在室温下放置18h，过滤得晶体，用乙醇洗，40℃下真空干燥，得白色粉末状固体磷酸西他列汀水合物。
实施例4
1)氨基保护
在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入L-天冬氨酸20g，甲醇200ml，冷却滴加5ml氯化亚砜，滴加完室温搅拌5h，减压浓缩脱溶剂得到固体4-L-天冬氨酸甲酯盐酸盐40g；
在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入L-天冬氨酸20g，碳酸氢钠20g，溶于水和1，4-二氧六环中，溶清后加入BOC酸酐，搅拌过夜，抽滤，母液加水2L，用盐酸调节pH。然后用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂得到淡黄色油状液体N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸甲酯31g；
2)酯化
将30g N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸甲酯溶于乙酸乙酯中，再加N-羟基丁二酰亚胺29g，搅拌滴加30g EDCI，溶于100ml乙酸乙酯，搅拌，抽滤，母液洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂，得淡黄色油状液体(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-羟基-丁酸甲酯39g；或者将氨基保护得到的30g淡黄色油状液体溶于二氯甲烷中，冷却加45g氯甲酸异丁酯，再加23gN-羟基丁二酰亚胺，搅拌至完全，加水洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂，得淡黄色油状液体；
3)还原和碘代
还原：取1.4g硼氢化钠溶于100mlTHF，滴加到20g(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯和50ml THF中，有大量气泡生成，温度升高至30℃，滴毕，点板，反应完全，乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂得5.5g；
碘代：9.8g三苯基磷溶于70ml二氯甲烷，溶清后加入1g咪唑，加2g碘，反应20min后滴加还原得到的淡黄色油状液体3.5g，点板跟踪反应，原料点消失后抽滤，饱和食盐水洗2次，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷，得白色固体(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯3.5g；
4)偶联
在干燥的20ml乙醚中，加入0.24g镁，再加入2.3g 2，4，5-三氟溴苯，N2保护下加入少量碘引发搅拌反应20min，50度1小时后，再加入0.95g甲硫醚溴化亚铜，室温搅拌1h，冷却加入3.3g(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯，高效液相跟踪反应，原料点消失后，乙酸乙酯50ml稀释反应液，抽滤，母液，饱和食盐水洗涤2次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；
5)水解与酰氨化
将1.3g(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯，加入甲醇和质量百分数30％氢氧化锂水溶液，反应完全后，中和萃取，干燥浓缩后加1.0gDCC、1.2g 3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐和0.5g三乙胺，缓慢升至室温后继续反应完毕后过滤除去生成的N，N’一二环己基脲，旋蒸除去溶剂，残留物用少量乙酸乙醋溶解后又有少旋蒸除去溶剂，残留物柱层析分离得白色泡沫状固体1.5g；
6)脱保护基与成盐
2g经水解与酰氨化得到的白色泡沫状固体溶解于二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，反应3小时后，倒入冰水中，中和，萃取，浓缩后加入10ml乙醇，再一次加入质量分数85％磷酸水溶液1.20g后，温度升至70～74℃，加入磷酸西他列汀晶种，在室温下放置18h，过滤得晶体，用乙醇洗，40℃下真空干燥，得白色粉末状固体磷酸西他列汀水合物。
Claims (10)
1.一种合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于是以L-天冬氨酸为原料，经过氨基保护、酯化、还原、碘代、偶联、水解与酰氨化以及脱保护基与成盐化学反应步骤得到磷酸西他列汀手性盐及其水合物，首先以L-天冬氨酸为原料，经过氨基保护、酯化、还原和碘代得到如结构式I的化合物A，化合物A再与如结构式II的化合物B经过偶联反应得到如结构式III的化合物C，化合物C再经过水解与酰氨化、脱保护基与成盐反应制备磷酸西他列汀水合物；结构式I、结构式II用于磷酸西他列汀及其中间体的合成；化合物A、B、C结构式分别如下：
其中：
R1、R2为H、氨基保护基叔丁氧羰基、苄基、苯氧羰基或邻苯二甲酰基；
R3为甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、苄氧基或如结构式IV的基团；
X为溴、碘或其锌试剂、硼酸；
Y为三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、对甲基苯磺酸酯、溴或碘或其锌试剂；
2.根据权利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的偶联反应是化合物A和镁或正丁基锂或锂反应后再和化合B在催化剂作用下通过反应得到化合物C；或者所述的偶联反应是化合物A形成锌试剂再和化合物B反应得到化合物C。
3.根据权利要求2所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的催化剂为双三苯基磷氯化钯、二氯化钯、氯化镍、双(二亚苄基丙酮)钯、四三苯基膦钯或钯。
4.根据权利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的氨基保护包括以下步骤：在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入L-天冬氨酸20g，甲醇200ml，冷却滴加5ml氯化亚砜，滴加完室温搅拌5h，减压浓缩脱溶剂得到固体4-L-天冬氨酸甲酯盐酸盐40g；在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入L-天冬氨酸和碳酸氢钠，溶于水和1，4-二氧六环中，溶清后加入BOC酸酐，搅拌过夜，抽滤，母液加水，用盐酸调节pH，再经过萃取、干燥后，减压浓缩脱溶剂得到淡黄色油状液体。
5.根据权利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的酯化包括以下步骤：将氨基保护得到的淡黄色油状液体溶于乙酸乙酯中，再加N-羟基丁二酰亚胺，搅拌滴加EDCI或DCC，溶于乙酸乙酯，搅拌，抽滤，母液洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂，得淡黄色油状液体，或者将氨基保护得到的淡黄色油状液体溶于二氯甲烷中，冷却加氯甲酸异丁酯，再加N-羟基丁二酰亚胺，搅拌至完全，加水洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂，得淡黄色油状液体。
6.根据权利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的还原和碘代或溴代包括以下步骤：取硼氢化钠溶于THF，滴加到经酯化得到的淡黄色油状液体和THF中，有大量气泡生成时，滴毕，点板，反应完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂得淡黄色油状液体；所述的碘代包括以下步骤：三苯基磷溶于二氯甲烷，溶清后加入咪唑和碘和20ml二氯甲烷的溶液，点板跟踪反应，原料点消失后抽滤，饱和食盐水洗，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷，得白色固体。
7.根据权利要求2所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的偶联反应包括以下步骤：取锌粉和DMF，加入1，2-二溴乙烷，搅拌反应20min，停止加热，在30℃下加入三甲基氯硅烷，反应微弱放热，20min后加入经碘代得到的如结构式I的化合物A和DMF溶液，点板跟踪反应，30min后原料点消失，加入催化剂，30℃下注射器慢慢注入2，4，5-三氟碘苯或者2，4，5-三氟溴苯，反应放热，加入完毕，高效液相跟踪反应，原料点消失后用乙酸乙酯稀释反应液，抽滤，母液用饱和食盐水洗涤和水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品；或者所述的偶联反应包括以下步骤：取锌铜合剂，将经碘代得到的结构式I的化合物A加到苯和DMF中，50度N2保护下加入催化剂和2，4，5-三氟碘苯或者2，4，5-三氟溴苯，于70度反应15h，加入完毕，高效液相跟踪反应，原料点消失后乙酸乙酯稀释反应液，抽滤，母液，饱和食盐水洗涤2次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品；或者所述的偶联反应包括以下步骤：在干燥的20ml乙醚中，加入镁，再加入2，4，5-三氟碘苯2.1g或者2.3g2，4，5-三氟溴苯，N2保护下加入少量碘引发搅拌反应20min，50度1小时后，再加入甲硫醚溴化亚铜，室温搅拌1h，冷却加入碘代得到的结构式I的化合物A，高效液相跟踪反应，原料点消失后，乙酸乙酯50ml稀释反应液，抽滤，母液，饱和食盐水洗涤2次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品。
8.根据权利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的水解与酰氨化包括以下步骤：将经偶联得到的产品加入甲醇和30％氢氧化锂水溶液，反应完全后，中和萃取，干燥浓缩后加DCC、化合物10和三乙胺，缓慢升至室温后继续反应完毕后过滤除去生成的N，N’-二环己基脲，旋蒸除去溶剂，残留物用少量乙酸乙醋溶解后又有少旋蒸除去溶剂，残留物柱层析分离得白色泡沫状固体。
9.根据权利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的脱保护基与成盐包括以下步骤：将水解与酰氨化得到的白色泡沫状固体溶解于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，反应3小时后，倒入冰水中，中和，萃取，浓缩后加入乙醇，再一次加入质量分数85％磷酸水溶液后，温度升至70～74℃，加入磷酸西他列汀晶种，在室温下放置18h，过滤得晶体，用乙醇洗，40℃下真空干燥，即得白色粉末状固体磷酸西他列汀水合物。
10.根据权利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的以L-天冬氨酸为原料，经过氨基保护、酯化、还原、碘代、偶联、水解与酰氨化以及脱保护基与成盐化学反应步骤得到磷酸西他列汀手性盐及其水合物，其具体包括以下步骤：
1)氨基保护
在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入L-天冬氨酸20g，甲醇200ml，冷却滴加5ml氯化亚砜，滴加完室温搅拌5h，减压浓缩脱溶剂得到固体4-L-天冬氨酸甲酯盐酸盐40g；
在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入L-天冬氨酸20g，碳酸氢钠20g，溶于水和1，4-二氧六环中，溶清后加入BOC酸酐，搅拌过夜，抽滤，母液加水2L，用盐酸调节pH。然后用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂得到淡黄色油状液体N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸甲酯31g；
2)酯化
将30g N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸甲酯溶于乙酸乙酯中，再加N-羟基丁二酰亚胺29g，搅拌滴加30g EDCI，溶于100ml乙酸乙酯，搅拌，抽滤，母液洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂，得淡黄色油状液体(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-羟基-丁酸甲酯39g；或者将氨基保护得到的30g淡黄色油状液体溶于二氯甲烷中，冷却加45g氯甲酸异丁酯，再加23gN-羟基丁二酰亚胺，搅拌至完全，加水洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂，得淡黄色油状液体；
3)还原和碘代
还原：取1.4g硼氢化钠溶于100mlTHF，滴加到20g(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯和50ml THF中，有大量气泡生成，温度升高至30℃，滴毕，点板，反应完全，乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂得5.5g；
碘代：9.8g三苯基磷溶于70ml二氯甲烷，溶清后加入1g咪唑，加2g碘，反应20min后滴加还原得到的淡黄色油状液体3.5g，点板跟踪反应，原料点消失后抽滤，饱和食盐水洗2次，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷，得白色固体(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯3.5g；
4)偶联
在干燥的20ml乙醚中，加入0.24g镁，再加入2，4，5-三氟碘苯2.1g或者2.3g 2，4，5-三氟溴苯，N2保护下加入少量碘引发搅拌反应20min，50度1小时后，再加入0.95g甲硫醚溴化亚铜，室温搅拌1h，冷却加入3.3g(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯，高效液相跟踪反应，原料点消失后，乙酸乙酯50ml稀释反应液，抽滤，母液，饱和食盐水洗涤2次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；
或者取0.21g锌铜合剂，0.62g(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯加到10ml苯和0.5mlDMF中，50度N2保护下加入催化剂双三苯基磷氯化钯0.2g和2，4，5-三氟碘苯1.27g或者1.20g 2，4，5-三氟溴苯，于70度反应15h，加入完毕，高效液相跟踪反应，原料点消失后乙酸乙酯50ml稀释反应液，抽滤，母液，饱和食盐水洗涤2次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；
5)水解与酰氨化
将1.3g(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯，加入甲醇和质量百分数30％氢氧化锂水溶液，反应完全后，中和萃取，干燥浓缩后加1.0gDCC、1.2g 3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐和0.5g三乙胺，缓慢升至室温后继续反应完毕后过滤除去生成的N，N’一二环己基脲，旋蒸除去溶剂，残留物用少量乙酸乙醋溶解后又有少旋蒸除去溶剂，残留物柱层析分离得白色泡沫状固体1.5g；
6)脱保护基与成盐
2g经水解与酰氨化得到的白色泡沫状固体溶解于二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，反应3小时后，倒入冰水中，中和，萃取，浓缩后加入10ml乙醇，再一次加入质量分数85％磷酸水溶液1.20g后，温度升至70～74℃，加入磷酸西他列汀晶种，在室温下放置18h，过滤得晶体，用乙醇洗，40℃下真空干燥，得白色粉末状固体磷酸西他列汀水合物。
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