CN109651373A - 一种西格列汀磷酸盐单水合物晶型的制备方法 - Google Patents

一种西格列汀磷酸盐单水合物晶型的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109651373A
CN109651373A CN201810968032.9A CN201810968032A CN109651373A CN 109651373 A CN109651373 A CN 109651373A CN 201810968032 A CN201810968032 A CN 201810968032A CN 109651373 A CN109651373 A CN 109651373A
Authority
CN
China
Prior art keywords
gelieting
crystal form
preparation
phosphate monohydrate
cooled
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810968032.9A
Other languages
English (en)
Inventor
徐巧巧
张军
梅杰
胡剀
梅义将
高照波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Ruike Medicine Science And Technology Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Ruike Medicine Science And Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Ruike Medicine Science And Technology Co Ltd filed Critical Jiangsu Ruike Medicine Science And Technology Co Ltd
Publication of CN109651373A publication Critical patent/CN109651373A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)

Abstract

本发明涉及一种西格列汀磷酸盐单水合物晶型的制备方法，具体为以水为溶剂，经升温溶解，冷却，抽滤，不洗涤和干燥后制备得到。这种晶型制备方法不仅能获得非常高纯度的晶型，而且，这种新的晶型具有非常好的稳定性。表现在克服了现有技术晶型中随其水分增加，稳定性下降的问题；以及克服了现有技术晶型在干燥氮气流中加热至40℃易脱水的问题。

Description

一种西格列汀磷酸盐单水合物晶型的制备方法
技术领域
本发明涉及一种西格列汀磷酸盐单水合物晶型的制备方法。
背景技术
西格列汀磷酸盐单水合物是西格列汀的上市形式，由Merck公司开发，是首个用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制药，于2006年10月在美国上市，商品名为Januvia。
西格列汀磷酸盐单水合物的晶型表征信息首次出现在专利US7326708(专利权人：Merck)中，表征形式为XRD，TGA,DSC和核磁图谱。该西格列汀磷酸盐单水合物通过在溶剂异丙醇和水中结晶制备得到。
2009年，Teva公司通过另一种方法制备得到了西格列汀磷酸盐单水合物。在Teva公司申请的PCT专利WO2009120746中有报导。Teva公司分别提供了三个实施例制备得到三个西格列汀磷酸盐单水合物的晶型XRD图谱。该西格列汀磷酸盐单水合物经无定型干燥制备得到。
如果将上述两种方法列为典型的两类制备西格列汀磷酸盐单水合物晶型的方法代表，那么，PCT专利申请WO2012025944(申请人：USV，IN)归属于第一类代表。其运用在溶剂异丙醇和水中结晶重复了Merck公司的西格列汀磷酸盐单水合物制备方法。并提供了重复的XRD图谱和具体数值。分别为9.15,10.48,11.68,13.18,13.78,14.89,15.96,16.75,17.07,18.43,18.71,19.12,19.54,20.23,20.76,21.13,22.27,23.69,24.01,24.35,25.02,25.65,26.62,27.14,27.84,28.32,28.79,29.47,30.96,31.98,34.04,37.45,38.81,41.21,42.35,45.02和48.43。归属于第一类代笔的还有US9409912(专利权人：CADILA，IN)，同样使用在异丙醇和水中结晶制备西格列汀磷酸盐单水合物。
海滨制药的中国专利申请公开号为CN105175422中，公开了一种西格列汀磷酸盐单水合物新晶型。提供了其新晶型的XRD,IR,TGA和DSC图谱。并声称该新晶型具有非常好的稳定性，并且，该专利申请的背景技术中认为Merck公司的制备方法得到的西格列汀磷酸盐单水合物晶型，在一般环境条件下是稳定的，但在干燥氮气流中加热至高于40℃，其将转换成脱水的单水合物；且产品容易随其水分的增加，而导致稳定性下降。
鉴于海滨制药指出的Merck公司的晶型缺点，如易转换成脱水的单水合物，产品容易随其水分的增加，而导致稳定性下降等，因而，有必要对西格列汀磷酸盐单水合物晶型进行进一步的研究，最关键是能够克服随其水分增加，稳定性下降的问题；以及在干燥氮气流中加热至40℃易脱水的问题。
发明内容
本发明制备得到的西格列汀磷酸盐单水合物晶型非常关键的克服了随其水分增加，稳定性下降的问题。也解决了干燥氮气流中加热至高于40℃，易脱水不稳定的问题。
为实现本发明的技术目的，本发明采用的技术方案如下：
首先，本发明提供了一种西格列汀磷酸盐单水合物晶型，采用X射线粉末衍射对制备得到的西格列汀磷酸盐单水合物晶型进行了检测，获得了如附图1所示的XRD图谱。
以2θ±0.2°表示的X-射线粉末衍射图谱在13.97,14.68,15.19,16.09,17.24,18.66,23.92,24.18,24.51处有特征峰；进一步地，在15.19±0.2°处，所述峰的峰形为分裂形式，所述分裂形式为均分或不均分。所述不均分在坐标轴上呈现的形式是左低右高，即低角度强度低，高角度强度高。
根据本发明的具体实施方案，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示；另外，本发明进一步进行了TGA和DSC检测以表征本发明的晶型，热重分析如图2所示，DSC如图3所示。本发明晶型在加热至第125.6℃～155.6℃出现了第一个熔化峰；在加热至209.6℃～217.4℃出现了第二个熔化峰。
本发明提供的西格列汀磷酸盐单水合物晶型的制备方法，包括如下步骤：
a.将西格列汀，磷酸水溶液和水混合，加热至75-85℃，后冷却至60-70℃；
其中，步骤a中西格列汀与磷酸在水中存在的反应如下：
上述磷酸水溶液的重量百分比浓度为45％-85％；
上述西格列汀与磷酸水溶液的摩尔比为1∶1.0-1.05；
上述西格列汀与水的比例为：1g∶1.5-6ml，优选1g∶2-4ml。
本发明的制备方法步骤a中，还可以为：将磷酸西格列汀无水合物或现有技术中已知的磷酸西格列汀单水合物或其他水合物与水混合，加热至75-85℃，后冷却至60-70℃。
上述磷酸西格列汀无水合物与水的比例为：1g∶1.5-6ml，优选1g∶2-4ml；
上述磷酸西格列汀单水合物与水的比例为：1g∶1.5-6ml，优选1g∶2-4ml。
b.将步骤a中得到的溶液冷却至25-35℃，进一步冷却至0-5℃；
c.抽滤，70-80℃烘干，即得。
本发明的上述步骤a中，加入或不加入晶种均能制备得到本发明的西格列汀磷酸盐单水合物晶型。因而，本发明的技术方案中还包括了加入晶种的技术方案。
本发明的磷酸西格列汀无水合物晶型适于用作制剂。即本发明所述晶型及本发明制备方法制备得到的晶型在制备治疗或预防2型糖尿病的药物中具备重大用途，是一种非常具备优势的晶型形式。
本发明的晶型制备方法制备得到的西格列汀磷酸盐单水合物晶型在使用热风烘箱70-80℃，干燥14小时以上，经TGA，水分检测，仍然含有一分子结晶水，这比在干燥氮气流中加热至高于40℃实验条件更加苛刻，因而，本发明的西格列汀磷酸盐单水合物晶型非常稳定，并不容易失去结晶水。
本发明的晶型制备方法制备得到的西格列汀磷酸盐单水合物晶型经加速稳定性实验证明具备非常好的稳定性。克服了现有技术晶型中随其水分增加，稳定性下降的问题。
附图说明
图1为实施例1中制备得到的西格列汀磷酸盐单水合物晶型的XRPD图谱。
图2为实施例1中制备得到的西格列汀磷酸盐单水合物晶型的TGA图谱。
图3为实施例1中制备得到的西格列汀磷酸盐单水合物晶型的DSC图谱。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
西格列汀化合物可参照专利WO03004498制备。
本发明所使用的检测条件：
热重分析TGA：
仪器：TGA/DSC 1同步热分析仪；
仪器参数：
保护气压力：20KPa；
反应气压力：40KPa；
起始温度：30℃；
终止温度：300℃；
升温程序：10.0K/min；
X射线粉末衍射检测XPRD：
仪器：Bruker D2 Phaser X-衍射粉末衍射仪；
X射线靶材：Cu Kα(1.54184A)；
管压：30kV；
管流：10mA；
2θ扫描范围：4°—40°；
扫描速率(步时)：0.2s/step；
步长：0.02°。
差示扫描量热分析(DSC)：
仪器：METTLER TOLEDO DSC1；
分析数据采自于STARe System。
通常将5-10mg的样品放置于铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在30-50ml/min干燥氮气的保护下将样品从80℃升至300℃，同时记录样品在升温过程中的热量变化。
实施例1：
在洁净干燥的500ml四口瓶中投入西格列汀100g，85％磷酸28.5g，水300ml，升温至75-85℃，体系溶清；冷却至40-60℃，保温，保温毕继续降温至25-35℃；继续降温至0-5℃，抽滤，湿品烘入70-80℃热风烘箱中，干燥14小时以上，收料，得到磷酸西格列汀单水合物晶型102g，HPLC纯度99.89％，水分3.56％，其XRD图谱见图1，其TGA图谱见图2，DSC图谱见图3。X射线衍射图谱数据见下表：
序号 角度2θ d值(埃) 强度(％)
1 6.33432 13.97 74.7％
2 6.02734 14.68 8.5％
3 5.82543 15.197 13.4％
4 5.50145 16.098 80.9％
5 5.13934 17.24 41.4％
6 4.74914 18.66 100.0％
7 3.71671 23.92 51.6％
8 3.67701 24.18 82.2％
9 3.62837 24.51 54.8％
实施例2：
在洁净干燥的500ml四口瓶中投入西格列汀100g，85％磷酸28.5g，水300ml，升温至75-85℃，体系溶清；冷却至60-65℃，加入晶种，降温至25-35℃；继续降温至0-5℃，抽滤，湿品烘入70-80℃热风烘箱中，干燥14小时以上，收料，得到磷酸西格列汀单水合物晶型103.3g，HPLC纯度99.85％，水分3.49％。
实施例3：
在洁净干燥的500ml四口瓶中投入磷酸西格列汀无水物100g，水300ml，升温至75-85℃，体系溶清；冷却至60-65℃，加入晶种，降温至25-35℃；继续降温至0-5℃，抽滤，湿品烘入70-80℃热风烘箱中，干燥14小时以上，收料，得到磷酸西格列汀单水合物晶型94g，HPLC纯度99.9％，水分3.56％。
实施例4：
在洁净干燥的500ml四口瓶中投入磷酸西格列汀单水物100g，水300ml，升温至75-85℃，体系溶清；冷却至60-65℃，加入晶种，降温至25-35℃；继续降温至0-5℃，抽滤，湿品烘入70-80℃热风烘箱中，干燥14小时以上，收料，得到磷酸西格列汀单水合物晶型86g，HPLC纯度99.95％，水分3.51％。
实施例5：溶解性研究
分别测试本发明得到的西格列汀磷酸盐单水合物在水，异丙醇，甲醇中的溶解度。
1.试验条件：
ThermoU3000液相色谱仪YJS-18
色谱柱：Waters Symmetry(4.6*250mm，5μm)，
流动相：按下表梯度洗脱：
下表：梯度洗脱条件
时间min 0 10 12.5 15 20
A(0.1％高氯酸溶液)％ 75 25 25 75 75
B(乙腈)％ 25 75 75 25 25
流速1ml/min柱温：40℃，进样量：10μL，波长：210nm，进样量：10μL。
样品：实施例1制备得到的西格列汀磷酸盐单水合物。
2.溶液配制：
对照溶液的配制：
精密称取西格列汀磷酸盐单水合物38.13mg，置25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密吸取2ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液的配制：
分别取西格列汀磷酸盐单水合物置于10ml装有水、异丙醇、甲醇的量瓶中，振摇30分钟，使成饱和溶液。
3.试验结果
下表为溶解度测定结果：
溶剂 本发明西格列汀磷酸盐单水合物溶解度
甲醇 6.17mg/ml
异丙醇 0.177mg/ml
水 74.3mg/ml
从实验结果看，本发明制备得到的西格列汀磷酸盐单水合物溶解度较高。
实施例6：稳定性研究
本发明制备得到的西格列汀磷酸盐单水合物在使用热风烘箱70-80℃，干燥14小时以上，经TGA，水分检测，仍然含有一分子结晶水。
本发明制备得到的西格列汀磷酸盐单水合物经3-6个月的加速稳定性实验，水分含量，单杂，总杂含量基本不变，说明本发明的磷酸西格列汀单水合物晶型非常稳定，并不易吸水而不稳定。

Claims (10)

1.一种西格列汀磷酸盐单水合物晶型，其特征在于，以2θ±0.2°表示的X-射线粉末衍射图谱在13.97,14.68,15.19,16.09,17.24,18.66,23.92,24.18,24.51处有特征峰。
2.权利要求1中的西格列汀磷酸盐单水合物晶型，其特征在于，在15.19±0.2°处，所述峰的峰形为分裂形式，所述分裂形式为均分或不均分。
3.权利要求1中的西格列汀磷酸盐单水合物晶型，其特征在于，在15.19±0.2°处，所述峰的峰形为分裂形式，所述分裂形式为均分或不均分，所述不均分在坐标轴上呈现的形式是左低右高，即低角度强度低，高角度强度高。
4.权利要求1，2或3中的西格列汀磷酸盐单水合物晶型，其特征在于，差式扫描量热测定时，在加热至第125.6℃～155.6℃出现第一个熔化峰；在加热至209.6℃～217.4℃出现了第二个熔化峰。
5.权利要求1中的西格列汀磷酸盐单水合物晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：a.将西格列汀，磷酸水溶液和水混合，加热至75-85℃，后冷却至60-70℃，b.将步骤a中得到的溶液冷却至25-35℃，进一步冷却至0-5℃；c.抽滤，70-80℃烘干，即得，
6.权利要求1中的西格列汀磷酸盐单水合物晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：a.将磷酸西格列汀无水合物或现有技术中已知的磷酸西格列汀单水合物或其他水合物与水混合，加热至75-85℃，后冷却至60-70℃，b.将步骤a中得到的溶液冷却至25-35℃，进一步冷却至0-5℃；c.抽滤，70-80℃烘干，即得。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中包括加入晶种的步骤。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述西格列汀与水的比例为：1g：1.5-6ml。
9.权利要求1,2或3所述的晶型的用途，其特征在于，以其为活性成分进一步用作制剂。
10.权利要求1,2或3所述的晶型，权利要求5或6制备方法得到的晶型的用途，其特征在于，以其为活性成分进一步用于制备2型糖尿病药物制剂。
CN201810968032.9A 2017-10-11 2018-08-23 一种西格列汀磷酸盐单水合物晶型的制备方法 Pending CN109651373A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710942649 2017-10-11
CN2017109426499 2017-10-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109651373A true CN109651373A (zh) 2019-04-19

Family

ID=66109993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810968032.9A Pending CN109651373A (zh) 2017-10-11 2018-08-23 一种西格列汀磷酸盐单水合物晶型的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109651373A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112745320A (zh) * 2019-10-31 2021-05-04 浙江苏泊尔制药有限公司 一种磷酸西他列汀单水合物晶型的制备方法
CN116082346A (zh) * 2023-04-12 2023-05-09 宙晟智维生命科学(上海)有限公司 一种高流动性的磷酸西格列汀一水合物晶体及其制备方法

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100430397C (zh) * 2003-06-24 2008-11-05 默克公司 二肽基肽酶-iv抑制剂的磷酸盐
WO2009120746A2 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of sitagliptin phosphate
CN101903390A (zh) * 2007-12-20 2010-12-01 雷迪博士实验室有限公司 制备西他列汀及其药学上可接受的盐的方法
CN102153559A (zh) * 2011-02-28 2011-08-17 南京工业大学 一种合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法
WO2012025944A2 (en) * 2010-08-27 2012-03-01 Usv Limited Sitagliptin, salts and polymorphs thereof
CN103232455A (zh) * 2013-05-14 2013-08-07 聊城九州和谷生物科技有限公司 一种西他列汀的工业化生产方法
CN103319487A (zh) * 2013-01-10 2013-09-25 药源药物化学（上海）有限公司 西格列汀的制备方法及其中间体
CN103709170A (zh) * 2014-01-14 2014-04-09 李友香 降血糖的药用原料药
US20150087834A1 (en) * 2013-03-20 2015-03-26 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of sitagliptin phosphate
CN105175422A (zh) * 2015-09-18 2015-12-23 深圳市海滨制药有限公司 一种磷酸西格列汀晶体及其制备方法和用途
WO2017006335A1 (en) * 2015-07-03 2017-01-12 Harman Finochem Limited A process for preparing 7-[(3r)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5trifluorophenyl)butyl]- 5,6,7,8-tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine phosphate monohydrate and its novel crystalline form h

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100430397C (zh) * 2003-06-24 2008-11-05 默克公司 二肽基肽酶-iv抑制剂的磷酸盐
CN101903390A (zh) * 2007-12-20 2010-12-01 雷迪博士实验室有限公司 制备西他列汀及其药学上可接受的盐的方法
WO2009120746A2 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of sitagliptin phosphate
WO2012025944A2 (en) * 2010-08-27 2012-03-01 Usv Limited Sitagliptin, salts and polymorphs thereof
CN102153559A (zh) * 2011-02-28 2011-08-17 南京工业大学 一种合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法
CN103319487A (zh) * 2013-01-10 2013-09-25 药源药物化学（上海）有限公司 西格列汀的制备方法及其中间体
US20150087834A1 (en) * 2013-03-20 2015-03-26 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of sitagliptin phosphate
CN103232455A (zh) * 2013-05-14 2013-08-07 聊城九州和谷生物科技有限公司 一种西他列汀的工业化生产方法
CN103709170A (zh) * 2014-01-14 2014-04-09 李友香 降血糖的药用原料药
WO2017006335A1 (en) * 2015-07-03 2017-01-12 Harman Finochem Limited A process for preparing 7-[(3r)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5trifluorophenyl)butyl]- 5,6,7,8-tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine phosphate monohydrate and its novel crystalline form h
CN105175422A (zh) * 2015-09-18 2015-12-23 深圳市海滨制药有限公司 一种磷酸西格列汀晶体及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
赵桂森等主编: "《新药设计与开发基础》", 30 November 2015, 山东大学出版社 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112745320A (zh) * 2019-10-31 2021-05-04 浙江苏泊尔制药有限公司 一种磷酸西他列汀单水合物晶型的制备方法
CN116082346A (zh) * 2023-04-12 2023-05-09 宙晟智维生命科学(上海)有限公司 一种高流动性的磷酸西格列汀一水合物晶体及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105753789B (zh) 奥拉帕尼与尿素的共晶及其制备方法
ES2732360T3 (es) Forma cristalina del 4-[5-(piridin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-carbonitrilo
CN113527203A (zh) 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法和用途
CN109651373A (zh) 一种西格列汀磷酸盐单水合物晶型的制备方法
CN104316608B (zh) 阿齐沙坦酯杂质的检测及其制备方法
CN105693695A (zh) 一种德拉沙星葡甲胺盐的晶型及其制备方法
CN109548403A (zh) Galunisertib的晶型及其制备方法和用途
CN100364994C (zh) 培美曲塞二钠的一种新晶型及其制备方法
CN103833755A (zh) 阿哌沙班晶型b及其制备方法
CN104649969B (zh) 一种替尼类药物的盐及其制备方法
CN103739640B (zh) 一种甜菊糖a苷晶体及其制备方法和用途
CN105820145B (zh) 一种5-硝基糠醛及硝呋太尔的制备方法
US20170305957A1 (en) CRYSTALLINE FORMS OF 5alpha-ANDROSTANE-3beta,5,6beta-TRIOL AND PREPARATION METHODS THEREFOR
CN104961681B (zh) 卡博替尼的粘酸盐及其晶型
CN104803992A (zh) 阿法替尼盐的晶型
CN106892900A (zh) 一种富马酸沃诺拉赞及其制备方法
CN103739639B (zh) 一种甜菊糖a苷晶体及其制备方法和用途
Zhang et al. Improving hygroscopic stability of palmatine by replacing Clˉ and preparing single crystal of palmatine-salicylic acid
CN105646616A (zh) 甜菊糖b苷晶型g、其制备方法、食品组合物及应用
CN106478636B (zh) 替格瑞洛晶型及制备方法
CN105218543B (zh) 吡咯喹啉醌b晶型及其制备方法
KR20230154243A (ko) 불소-치환된 피리도피라졸계 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법
CN104105699B (zh) (1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐的固体形式
CN102372672B (zh) 低吸湿性阿立哌唑晶体iv、制备方法及其应用
CN104447689B (zh) 来那度胺的晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190419