CN100364994C - 培美曲塞二钠的一种新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学领域和药学领域，提供叶酸拮抗剂N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐(培美曲塞二钠)的一种新水合物晶型及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域。本发明提供叶酸拮抗剂N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐(式I化合物，通用名为Pemetrexed disodium，培美曲塞二钠)的一种新水合物晶型及其制备方法。
背景技术
培美曲塞二钠是多种叶酸依赖酶包括胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)的强有力的抑制剂，临床试验表明对多种实体瘤有效。目前，培美曲塞二钠已在美国、欧盟等国上市，用于一线治疗恶性胸膜间皮瘤和二线治疗局部晚期和转移性非小细胞肺癌。在恶性胸膜间皮瘤的治疗中，培美曲塞二钠是目前唯一上市的化疗药物；在非小细胞肺癌二线治疗中，培美曲塞二钠与此前的标准药物多西紫杉醇相比，疗效相当，但副作用更小，因此将成为非小细胞肺癌二线治疗的新选择。此外，培美曲塞二钠治疗乳腺癌、肠癌、胰腺癌、头颈部癌、胃癌、膀胱癌等的临床研究也正在进行中。
目前培美曲塞二钠水合物晶型有WO0114379公开的2.5水合物晶型(其X-射线粉末衍射图谱中特征谱线对应d间距为18.66±0.04)和WO0162760公开的七水合物晶型(其X-射线粉末衍射图谱中特征谱线对应d-间距为7.78±0.04)。2.5水合物的培美曲塞二钠吸湿性极强，在实际制备过程中，难以控制其水分达到2.5结晶水；另外，在实际保存和使用过程中，该品也往往因吸湿而造成计量误差。七水合物的培美曲塞二钠虽无吸湿性，但在较高温度、较低湿度和/或真空下，会失水变成结晶水数小于7的水合物；另外，该水合物的制备工艺与2.5水合物的相比，还增加了用湿氮气流处理的过程及相应的设备，即增加了生产成本。基于现有技术的不足之处，我们对培美曲塞二钠水合物晶型进行了研究，在此过程中我们惊喜的发现了一种新的培美曲塞二钠水合物晶型，其X-射线粉末衍射图谱中特征谱线对应d-间距为3.90±0.04和/或3.74±0.04。该晶型不易失水，吸湿性较2.5水合物弱，而且质量稳定，制备及纯化方法较为简单。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结晶水稳定性较强、制备较简单的培美曲塞二钠水合物新晶型，其吸湿性及失水性分别较现有的2.5水合物晶型及七水合物晶型有所改善。
为了实现该目的，本发明提供了一种具有一定X-射线粉末衍射图谱的N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐(培美曲塞二钠)新的水合物晶型，该图谱中相对强度最大的衍射线对应于下列d间距：3.90±0.04或3.74±0.04，在环境温度和环境湿度下，使用铜射线源进行测定得到。
本发明还提供了培美曲塞二钠三水合物。该水合物具有以上X-射线粉末衍射图谱特征。
本发明还提供了一种制备具有以上X-射线粉末衍射图谱特征的培美曲塞二钠水合物或三水合物的方法，包括使N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐(培美曲塞二钠)从包含培美曲塞二钠、水和一种能与水混溶的溶剂中结晶出来，然后减压干燥培美曲塞二钠结晶。
本发明还提供了一种用具有以上X-射线粉末衍射图谱特征的培美曲塞二钠水合物或三水合物制备得到的制剂。
本发明还提供了具有以上X-射线粉末衍射图谱特征的培美曲塞二钠水合物或三水合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
式I化合物可能以其互变异构体的平衡混合物形式存在，为了详细说明，把吡咯并嘧啶环体系的平衡形式及编号表示如下：
为了叙述的方便，在本说明书中仅就互变异构体中的4(1H)-氧代形式在式I中描述，其相应的命名在整个说明书中使用，但应当理解，这样的描述包括相应的互变4-羟基、4(3H)-氧代等形式。
本发明的培美曲塞二钠水合物的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经Philips X’Pert Pro MPD X-射线粉末衍射仪的CuKα源(α＝1.54056)测定完成的。该水合物具有典型的X-射线粉末衍射图谱(如附图)，测量误差为±0.04，其相对强度(I/I0)大于10％的衍射线和对应的面间距(d)列于表1中。
本发明水合物进行X-射线粉末衍射测定时的“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30％～80％的相对湿度。
表1本发明培美曲塞二钠水合物X-射线粉末衍射数据
| d-间距() | I/I<sub>0</sub> | d-间距() | I/I<sub>0</sub> | d-间距() | I/I<sub>0</sub> |
| 33.0019.1811.579.518.627.876.305.995.74 | 112122392411252660 | 5.154.964.824.654.283.903.743.453.31 | 2862473818100803929 | 3.243.143.112.972.582.602.29 | 18334923111617 |
注：测定时的环境温度为27℃，环境相对湿度为75％。
本发明的培美曲塞二钠水合物晶型的特征在于其X-射线粉末衍射图谱上相对强度最大的衍射线对应于下列d间距：3.90±0.04或3.74±0.04。本发明提供的培美曲塞二钠水合物所含结晶水数一般是2.0～4.0，优选三水合物，合适制备的培美曲塞二钠三水合物样品的X-射线粉末衍射图谱可以具有包含其它对应于下列d-间距的强特征峰：9.51、8.59、6.30、3.90或3.74±0.04，在环境温度和环境湿度下使用铜射线源测得。
将本发明的三水合物、WO0114379公开的2.5水合物及WO0162760公开的七水合物的X-射线粉末衍射图谱中相对强度最大的衍射线及对应的d-间距进行比较，列于表2中。
表2三种培美曲塞二钠水合物X-射线粉末衍射图谱中的特征谱线
| 培美曲塞二钠水合物 | d-间距() | I/I<sub>0</sub> |
| 2.5水合物七水合物三水合物 | 18.66±0.047.78±0.043.90或3.74±0.04 | 100100100 |
从表2可以看出，本发明水合物晶型的X-射线粉末衍射图谱中相对强度最大的吸收峰明显区别于现有的两种晶型，是一种新的培美曲塞二钠水合物的晶型。
本发明所涉及的N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸(培美曲塞)的多种制备方法已在专利EP432677、EP589720、WO0011004、EP549886中公开，利用培美曲塞或其钠盐制备本发明的水合物或三水合物的制备方法是使培美曲塞二钠从包含培美曲塞二钠、水和能与水混溶的溶剂中结晶出来，然后减压干燥，具体的方法条件如下：
1、将培美曲塞(包括干品或湿品)或其钠盐(包括干品或湿品)在氢氧化钠水溶液或水中溶解，如不澄清，可过滤。
2、用稀酸(优选稀盐酸或稀硫酸)或稀氢氧化钠溶液调节pH至6～10，优选7～9。
3、控制该溶液温度在20℃至溶液沸点，优选40～60℃。
4、加入该溶液1～20倍体积的能与水混溶的溶剂，该溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或它们的混合物，其中优选乙醇(包括无水乙醇和含水乙醇)，所用体积优选4～6倍；在加乙醇的过程中，保持溶液的温度不低于40℃。在加部分乙醇后，溶液中可能有深色杂质先析出，这时可趁热过滤除去杂质，再将剩余的乙醇加到滤液中。在加乙醇的过程中或加完乙醇后，该混合溶液中有类白色固体析出。
5、冷却该混合物到0℃至室温，优选10℃至室温。
6、过滤收集析出的固体即培美曲塞二钠，可以用无水乙醇或含水乙醇(含水量一般小于50％)洗涤。若所得培美曲塞二钠需进一步纯化，可重复上述步骤。为了进一步避免氧化，上述过程可在氮气保护下进行。
7、减压干燥，温度一般是20～100℃，优选40～60℃；真空度一般是400～760mmHg，优选660～760mmHg；干燥时间下限根据干燥时的温度、真空度、样品厚度等具体情况而定，干燥时间上限对本发明晶型无显著影响，一般不超过50小时。
8、本发明的培美曲塞二钠三水合物水分含量一般是8.5％～12.5％，优选9.0％～11.0％(三水合物晶型的理论水含量是10.3％)。
本发明提供的制备方法除能制备出培美曲塞二钠三水合物外，还能通过调整醇水比例选择性析出杂质来纯化产品。从整个工艺来看，本制备方法可控性强，操作简便，重现性好，均使用常规设备，易于工业化生产。
为了考察本发明的培美曲塞二钠三水合物晶型的结晶水稳定性，将本品与按WO0114379制备的2.5水合物晶型和按WO0162760制备的七水合物晶型就吸湿性及失水性进行了比较。为了对比三种晶型的吸湿性，将它们暴露在25℃和50％相对湿度的环境下，考察含水量随时间的变化，典型的实验数据列于表3中。
表3三种培美曲塞二钠水合物晶型吸湿性考察
| 培美曲塞二钠水合物 | 含 水 量(％) | ||||
| 0小时 | 0.5小时 | 1.0小时 | 1.5小时 | 2.0小时 | |
| 2.5水合物七水合物三水合物 | 8.821.210.1 | 9.521.010.0 | 10.120.410.3 | 10.720.010.5 | 11.219.310.9 |
从表3实验数据可以看出，2.5水合物晶型(含水量理论值为8.7％)在该实验条件下吸湿较快；七水合物晶型在该实验条件下有所失水；本发明的三水合物也略有吸湿，但吸湿速率明显低于2.5水合物的。该实验结果说明本发明的培美曲塞二钠三水合物晶型在吸湿性方面较2.5水合物晶型有所改善。
为了进一步考察本发明的培美曲塞二钠三水合物晶型的结晶水含量稳定性，将三种水合物晶型密封保存在40℃的环境下，定期测量其含水量，实验数据列于表4中。
表4三种培美曲塞二钠水合物晶型结晶水含量稳定性考察
| 培美曲塞二钠水合物 | 含 水 量(％) | ||||
| 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | |
| 2.5水合物七水合物三水合物 | 8.921.310.4 | 8.919.010.2 | 8.717.110.6 | 9.015.810.3 | 8.712.910.0 |
从表4的实验结果可以看出，2.5水合物晶型在该实验条件下含水量基本稳定；七水合物晶型在该实验条件下失水较多；本发明的三水合物含水量基本稳定。该实验结果说明本发明的培美曲塞二钠三水合物晶型在失水性方面较七水合物晶型有明显优势。
总的来说，本发明的培美曲塞二钠三水合物具有明显区别于现有水合物晶型的X-射线粉末衍射图谱特征，其吸湿性及失水性分别较现有的2.5水合物晶型及七水合物晶型有所改善，而且制备工艺简便易行，因此本发明的三水合物是培美曲塞二钠一种改进新晶型。
本发明的培美曲塞二钠水合物或三水合物可以作为活性组份用于制备治疗癌症的药物。一般是将治疗有效量的该结晶与一种或多种药用载体或赋形剂制成药物制剂，该药物制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体物质，它们作为活性组份的载体或介质，合适的载体或赋形剂是本领域中熟知的。药物组合物可以适用于口服、吸入、非肠胃给药或表面使用；剂型包括但不限于注射剂、溶液制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、栓剂、凝胶剂等。其中优选注射剂，最优选冻干粉针剂型，使用时以溶液形式注射给药。
冻干粉针形式的组合物制备过程中可以包含但不限于下列一种或多种助剂：无菌的稀释剂如针剂用水、盐水溶液如氯化钠，甘露醇，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯等；抗氧化剂如抗坏血酸、亚硫酸氢钠等；螯合剂如乙二胺四乙酸等；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐等；用于调节渗透性的试剂如氯化钠、葡萄糖等。
以本发明的培美曲塞二钠水合物或三水合物为活性组份制成的制剂，用于治疗癌症，包括但不限于间皮瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、肠癌、胰腺癌、头颈部癌、胃癌、膀胱癌，其中优选间皮瘤和非小细胞肺癌。
附图说明
附图是具有代表性的培美曲塞二钠三水合物晶型的X-射线粉末衍射图谱，该图谱是在环境温度(27℃)和环境湿度(75％的相对湿度)下，经Philips X’Pert Pro MPD X-射线粉末衍射仪的CuKα源(α＝1.54056)测定完成的；图中衍射线上所标数值是该衍射线对应的d间距。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。实施例中使用的术语和缩写具有通常的含义。如“℃”、“g”、“mol”、“ml”、“L”、“mol/L”、“HPLC”分别是指摄氏度、克、摩尔、毫升、升、摩尔/升、高效液相色谱。
实施例1
培美曲塞二钠三水合物的制备
在3L反应瓶中，将N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸(培美曲塞)230.0g(0.538mol)溶于1mol/L氢氧化钠溶液1.3L，再用1mol/L的盐酸溶液回调该混合物pH至8左右，过滤，量滤液体积约1.8L。将该滤液在一20L反应瓶中加热至45～50℃，加入乙醇，调整加料速度，使该混合物温度不低于40℃，当加乙醇约7L时，体系中析出黑色胶状物，趁热过滤除去析出物；再在该滤液中加入乙醇2L，搅拌冷却，在此过程中体系析出大量类白色固体；当体系降至室温后，过滤收集固体，用乙醇洗涤。测得其HPLC：98.25％，需进一步纯化。
在20L反应瓶中，将上述湿品全量用1L去离子水溶解，量其体积约2L，加热至45～50℃，加入乙醇10L，体系有大量固体析出，冷却，过滤收集析出的固体，无水乙醇洗涤，在50℃下减压(真空度：670～720mmHg)干燥约24小时，得N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐三水合物(培美曲塞二钠三水合物)249.5g，类白色固体，收率为88.3％。有关物质：0.27％；水份：10.1％。
实施例2
用培美曲塞二钠三水合物制备冻干粉针
培美曲塞二钠三水合物 90.0g
甘露醇 90.0g
注射用水 2000ml
称取培美曲塞二钠三水合物90.0g和甘露醇90.0g，加注射用水2000ml，充分搅拌使其完全溶解，冷却后测定溶液pH，必要时用盐酸或氢氧化钠调溶液pH至7.0～8.5，然后定容至2250ml；加入0.05％活性碳，搅拌10分钟，过滤，然后对滤液进行除菌过滤；以12.5ml/瓶灌装入冻干瓶中，冷冻干燥；冷冻干燥完毕后充入经无菌过滤的氮气，压塞，压铝盖。
前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是，应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在下述权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进。
Claims (10)
1.一种具有一定X-射线粉末衍射图谱的式I所示化合物N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐即培美曲塞二钠的水合物晶型，该图谱在下列d间距有衍射线：11.57±0.04，9.51±0.04，8.62±0.04，7.87±0.04，6.30±0.04，5.74±0.04，4.96±0.04，4.82±0.04，3.90±0.04，3.74±0.04，3.11±0.04，其中，相对强度最大的衍射线对应于d间距3.90±0.04或3.74±0.04，在环境
温度和环境湿度下使用铜射线源进行测定得到。
2.权利要求1的水合物是三水合物。
3.化合物N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐即培美曲塞二钠的三水合物。
4.一种制备权利要求1，权利要求2或权利要求3中任意一项所述培美曲塞二钠水合物的方法，包括使N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐从包含N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐、水和能与水混溶的溶剂中结晶出来，然后减压干燥N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐结晶，其特征在于：减压干燥时的真空度为400～760mmHg。
5.权利要求4的方法，其中与水混溶的溶剂是乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或它们的混合物。
6.权利要求5的方法，其中与水混溶的溶剂是乙醇。
7.一种用权利要求1，权利要求2或权利要求3中任意一项所述培美曲塞二钠水合物制备得到的制剂。
8.权利要求7的制剂，其中制剂形式是注射剂。
9.权利要求1，权利要求2或权利要求3中任意一项所述培美曲塞二钠水合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中癌症是间皮瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、肠癌、胰腺癌、头颈部癌、胃癌、膀胱癌。
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| CN1778802A (zh) | 2006-05-31 |
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