CN1406238A - N－[4－[2－(2－氨基－4，7－二氢－4－氧代－3H－吡咯并[2，3－d]嘧啶－5－基)乙基]苯甲酰基]－L－谷氨酸的一种新晶形及其制备方法 - Google Patents

N－[4－[2－(2－氨基－4，7－二氢－4－氧代－3H－吡咯并[2，3－d]嘧啶－5－基)乙基]苯甲酰基]－L－谷氨酸的一种新晶形及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学和有机化学领域，提供一种改进的制备新的多目标的抗叶酸剂N－[4－[2－(2－氨基－4，7－二氢－4－氧代－3H－吡咯并[2，3－d]嘧啶－5－基)乙基]苯甲酰基]－L－谷氨酸的七水合结晶盐的方法。

Description

N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基) 乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的一种新晶形及其制备方法
本发明涉及抗叶酸化合物N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸或其哌美特斯(pemetrexed)二钠盐，也称为多目标的抗叶酸剂或MTA(以后称为哌美特斯)的一种改进的晶形及其制备方法。
基于吡咯并[2，3-d]嘧啶的抗叶酸剂作为治疗癌症中的化疗试剂已经被使用了许多年。哌美特斯是一种5-取代的吡咯并[2，3-d]嘧啶的二钠盐。深入的研究和评估发现，哌美特斯是好几种需要叶酸的酶包括胸腺嘧啶核苷合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶的强有力的抑制剂。目前在临床试验中，哌美特斯二钠盐用于治疗患有多种实体瘤的病人。
令人惊奇和出人意料地，发现哌美特斯能以一种七水合物的形式存在，这种水合物比目前已知的2.5水合物的稳定性高得多。一种形成七水合物的方法是当产物在一种挥发性的可与水混溶的溶剂例如丙酮中重结晶时。七水合物晶形优于2.5水合物晶形的主要优点在于其针对溶剂含量的稳定性。七水合物晶形就相关物质的生长而言也更为稳定。这些增强的稳定性使得配制药理活性组份(API)的最终制剂更容易，并且将会使API的存储期延长。因此，本发明的发现是七水合物晶形是从水/丙酮中结晶出来的。分离这种晶形的关键在于怎样进行干燥。当七水合物经受较高的温度、较低的湿度和/或真空处理时，它通过失水而转变为2.5水合物。现有技术的水/乙醇方法的一个缺点是没有能从湿饼中成功地除去乙醇或异丙醇而不失水的已知条件。如Barnett等人所述现有技术的水/乙醇方法先生产7.0乙醇化物，然后蒸去乙醇而转变为2.5水合物。然而，在本发明中，你可以除去挥发性的能与水混溶的溶剂，同时保留原有的七水合物晶形。这种方法在下述的中试装置中得到了验证。
美国专利US5,416,211、US5,344,932和US5,539,113中公开了制备某些基于取代的吡咯并[2，3-d]嘧啶的抗叶酸剂衍生物，包括哌美特斯的方法。在美国专利US4,966,206、US5,106,974、US4,997,838和US5,106,974中描述了一些基于吡咯并[2，3-d]嘧啶的抗叶酸剂，包括哌美特斯。
本发明提供N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐的一种新的水合物晶形(以后称为“七水合物晶形”)，该晶形具有特征的X-射线衍射图谱，该图谱具有下列对应于d间距的强度：7.78+/-0.04，在22±2℃和环境的相对湿度下，使用铜射线源进行测定。
本发明还提供一种使用七水合物晶形来生产治疗癌症的药物的方法。
本发明还提供一种制备含有七水合物晶形的水溶液的药物的方法。
本发明还提供一种包含七水合物晶形和一种药学上可接受的载体的制剂。
本发明还提供一种制备七水合物晶形的方法，包括使N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐在一种合适的溶剂中结晶。
本发明还提供一种包含包装材料和包含七水合物晶形的组合物以及一种标签的生产制品，七水合物包在所说的包装材料中，其中所说的结晶盐能有效地治疗癌症，所述标签显示所说的结晶盐可用于治疗癌症。
本发明还提供一种式I化合物的七水合物结晶盐：
Figure A0180562700041
本发明还提供一种通过使一种式I化合物在一种可与水混溶的溶剂中重结晶来制备这样的化合物的方法。
                      附图的简要描述
图1是在25±2℃和环境的相对湿度下拍摄的七水合物结晶盐的具有代表性的XRD图谱。
式I的化合物可以存在于与相应的4(3H)-氧代化合物的互变平衡中。为了详细说明，把吡咯并嘧啶环体系的平衡及其编号表示如下：
Figure A0180562700051
为了方便起见，把4(3H)-氧代形式描述在式I中，其相应的命名在整个说明书中使用。然而，应当明白这样的描述包括相应的4-羟基形式的互变异构体。
优选的制备本发明的七水合物晶形的方法条件如下：1.在皂化期间，在当量的氢氧化钠、温度和时间之间存在着临界相互作用，这是由于在高pH下哌美特斯发生缓慢分解。皂化时间应当少于6小时。2.哌美特斯结晶的pH介于2.5和3.5之间。3.在过滤收集哌美特斯期间使用至少5倍体积的水洗涤。4.使用2-3当量的氢氧化钠来生产哌美特斯·2Na。5.过滤后，通过定性试验测定哌美特斯·2Na的水溶液中的外来物质。6.哌美特斯·2Na结晶的pH介于7和9之间。7.在过滤收集哌美特斯·2Na期间使用至少10倍体积的丙酮洗涤。8.连续地用湿的氮气干燥直到完全除去丙酮。“完全”定义为从干燥器出来的氮气中的丙酮少于100ppm，或者干燥条件的有效(validation)。
在通篇文献中，所有的温度用摄氏度(℃)表示，除了溶剂或其混合物用体积单位表示外，所有的比例、百分数等都用重量单位表示。这里所用的术语“环境％相对湿度”表示大约20％-大约80％范围内的相对湿度。下列实施例进一步详细说明本发明。
                       实施例1
                七水合物晶形的制备
使N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐和氢氧化钠水溶液(4-6当量)混合，在0-30℃下搅拌。可以过滤该溶液。加入水(加至10-16倍的总体积)和变性乙醇(5-8倍体积)。加入稀盐酸和稀氢氧化钠溶液(如果需要的话)将pH调节到2.5-3.5。把浆液温热到60℃至回流温度(大约78℃)之间，然后冷却到0-30℃。过滤收集哌美特斯，用水(不少于2.5倍体积)洗涤。
使哌美特斯湿饼、水(5-8倍体积)和氢氧化钠(2-3当量)混合，过滤所得的溶液。加入稀盐酸和稀氢氧化钠溶液(如果需要的话)将pH调节到7-9。把溶液加热到40-60℃，加入丙酮(22-36倍体积)。把混合物冷却到0-30℃，过滤收集七水合物晶形，用丙酮(不少于10倍体积，可以是丙酮的水溶液)洗涤，在湿的氮气气氛和低于50℃下干燥。可以通过研磨或过筛来减小颗粒尺寸或结块。预期产率：大于80％。下表详细说明了大规模生产七水合物的方法
    物质     名称   数量   千摩尔数
化合物IV 哌美特斯谷氨酸盐  40kg     0.06
50％氢氧化钠溶液 50％氢氧化钠溶液  44.0kg     0.22
乙醇(用5％甲醇变性的3A型无水乙醇) 3A型无水醇S.D.  270L
盐酸 盐酸  19kg     0.19
去离子水 含有内毒素的纯净水(对照组)  1515L
丙酮 丙酮  1880L
使纯净水(265L)、50％氢氧化钠(22kg，4.5当量)和N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐(40kg)混合，在20-30℃下搅拌直到看不到固体为止。过滤所得的溶液，加入纯净水(270L)和变性乙醇(270L)。使用稀盐酸把pH调节到2.8-3.2(先用106L2N盐酸，然后用0.5N盐酸和/或0.5N氢氧化钠，使pH达到所要的值(需要63.8kg0.5N的盐酸和5.34kg 0.5N的氢氧化钠))。把浆液调节到60-70℃之间，然后缓慢冷却到20-25℃。过滤收集哌美特斯，用纯净水洗涤。
在20-30℃下，使哌美特斯、纯净水(271L)和50％氢氧化钠(10.2kg)混合。使用0.5N盐酸(需要8.0L)把pH调节到7.5-8.5。把所得的浆液调节到45-55℃，加入丙酮(1300L)，把混合物冷却到20-25℃。过滤收集哌美特斯·2Na，用丙酮洗涤。在低于35℃下，使用被水饱和的氮气流除去残留的丙酮。下面详细说明小规模制备
向一个500ml的锥形烧瓶中加入10.76g(16.4mmol)的N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐和72ml 1N氢氧化钠，所有的固体在大约15分钟内溶解。加入去离子水(72ml)和3A乙醇(72ml)，使用稀盐酸把混合物的pH调节到大约3。把浆液加热到65℃，然后冷却到室温。过滤浆液，把湿饼转移到一个1L的锥形烧瓶中。把湿饼溶于84ml0.5N的氢氧化钠中，使用稀盐酸把pH调节到8左右。把所得的溶液温热到45-50℃，然后加入400ml丙酮。加入大约250ml后开始结晶，把浆液冷却到室温，过滤。用丙酮洗涤固体，在25℃的真空炉中，在轻微的真空(大约700mmHg)下干燥。在2小时的干燥时间内，让一股湿的空气流通过真空炉。产率＝9.38g(97％)。挥发物自由效能(potency)：92.3％。相关底物(subs)的总量：0.20％。水：21.2％。七水合物晶形的理论水含量是21.1％。优选的水含量应当为大约19.5-大约22.1％。
可以按照下列方法容易地进行X-射线粉末衍射分析。使用玛瑙研钵和杵把样品稍加研磨，把样品装入一个用于X-射线粉末衍射测定的样品盒中。使用一个装有CuKα源(α＝1.54056)的Siemens D5000 X-射线粉末衍射仪，在50kV和40mA下，使用一个Kevex固态硅锂检测器测定X-射线粉末衍射图谱。使用双衍生峰挑选法测定面间距和最突出的特征峰的峰强度。MTA二钠盐水合物晶形I具有典型的XRD图谱，其面间距(d)()和典型的相对强度(I/I0)如表I和II中所示。测量误差为+/-0.04。I/I0为10％或以上的X-射线峰列于下表中，数据的截取是任意选择进行的。依照最强线，把所列的强度归一化。使用一种按照能把这种作用最小化的方式制备的样品，例如使用一种研磨很好的样品，可以把优选的定向作用大大减小。
                         表I
                 2.5摩尔水合物晶形
2.5水合物晶形的特征在于包括对应于下列d间距的强度的X-射线衍射图谱：18.66和/或9.33+/-0.04，在22±2℃和环境％相对湿度下使用铜射线源测得。优选地，合适制备的2.5水合物晶形的样品可以具有包含其它的对应于下列d间距的强特征峰的X-射线衍射图谱：18.66、9.33和/或4.92+/-0.04，在22±2℃和31±10％相对湿度下使用铜射线源测得。
             d-间距             I/I 0
18.66      100                    4.66      22
11.38      18                     459       16
9.33       69                     4.26      12
8.71       11                     3.87      52
8.44       24                     3.80      12
6.22       28                     3.72      38
5.92       17                     3.43      19
5.69       55                     3.29      25
5.59       10                     3.13      10
5.14       11                     3.11      16
4.92       49                     3.08      18
4.75       24                     2.95      117摩尔水合物晶形
七水合物晶形的特征在于包括对应于下列d间距的强度的X-射线衍射图谱：7.78+/-0.04，在22±2℃和环境％相对湿度下使用铜射线源测得。优选地，合适制备的七水合物晶形的样品可以具有包含其它的对应于下列d间距的强特征峰的X-射线衍射图谱：21.60、7.78、5.26和3.22+/-0.04，在22±2℃和31±10％相对湿度下使用铜射线源测得。                  d-间距    I/I 021.60      34                        3.83    1011.71      15                        3.72    697.78       100                       3.62    317.22       15                        3.41    246.29       31                        3.24    145.86       21                        3.22    365.60       44                        3.12    385.42       34                        3.09    475.26       37                        2.97    265.10       43                        2.97    214.79       10                        2.91    194.66       84                        2.91    163.91       44                        2.69    113.87       14                        2.67    11
                   实施例2
2.5水合物晶形和七水合物晶形的稳定性研究结果
对几批2.5水合物晶形进行了稳定性研究。水和总的相关物质的结果如下所示。A、B和C批的溶剂包含水和乙醇。2.5水合物晶形中的含水量的理论值为8.7％，而乙醇的含量分别只有0.06％、0.08％和0.1％，对总的溶剂没有显著的贡献。D批的溶剂只含有水，在D批中的乙醇水平为0.08％，对总的溶剂没有显著的贡献。2.5水合物晶形的结果
在5℃下储藏时，所有批次的溶剂(主要是水)随时间而增大到大约21％，这表明物质是以七水合物晶形存在的。然而，对于C批，只有最后的时间点显示物质是以七水合物晶形存在的。
A、B和C批的加速条件是30℃，D批的加速条件是25℃，相对湿度60％。只有D批显示水含量增大到七水合物。其它批次的水含量随研究时间而变化。
在5℃下储藏的A、B和D批中总的相关物质的百分数随时间没有显著的变化。C批中总的相关物质的百分数随时间有一定程度的增加。
在加速条件下储藏的A、B和C批中总的相关物质的百分数随时间发生显著的变化。D批中总的相关物质的百分数随时间没有一定程度的增加。在5℃下储藏的2.5水合物晶形批次的溶剂(总的百分数)结果
时间(月)   A批   B批   C批   D批
    0   10.2   11.0   8.8   8.5
    3   22.0   21.0   16.7   14.0
    6   21.1   21.1   8.8   18.2
    9   N/A   N/A   N/A   21.1
    12   21.5   21.0   21.0   21.7
    18   22.3   20.8
  24   21.1   20.4
在加速条件下储藏的2.5水合物晶形批次的溶剂(总的百分数)结果
时间(月)   A批   B批   C批   D批
    0   10.2   11.0   8.8   8.5
    1   10.9   15.5   20.6   14.0
    2   10.6   12.9   19.3   20.5
    3   10.7   11.5   17.2   20.8
    6   9.3   11.2   8.9   21.2
在5℃下储藏的2.5水合物晶形批次中总的相关物质(总的百分数)的结果
  时间(月)   A批   B批   C批   D批
    0   0.24   0.4   0.38   0.31
    3   0.26   0.3   0.79   0.35
    6   0.27   0.5   0.79   0.33
    9   N/A   N/A   N/A   0.42
    12   0.28   0.4   0.51   0.24
    18   0.4   0.43
    24   0.4   0.44
             在加速条件下储藏的2.5水合物晶形
           批次中总的相关物质(总的百分数)的结果
  时间(月)   A批   B批     C批   D批
    0     0.24     0.4     0.38     0.31
    1     0.35     0.4     0.6     031
    2     0.41     0.7     0.76     0.45
    3     0.6     0.6     0.79     0.40
    6     1.1     1.2     1.33     0.32
                     七水合物晶形
2.5水合物晶形的数据显示以七水合物形式存在的物质与不以七水合物形式存在的物质相比，具有更低的随时间变化的降解率。为了试验这个假设，把实验室批次的2.5水合物晶形置于85％相对湿度的箱子中放置3天后，转变为七水合物晶形。使用X-射线衍射数据证实物质以七水合物形式存在，然后开始稳定性研究。在实验室中对物质进行稳定性研究，结果如下所述。
在5℃下储藏的该批次的水含量大约为21％，表明该物质以七水合物形式存在。这个值随时间没有显著的变化，表明七水合物形式的物质的水含量在5℃下是稳定的。
这个批次的加速条件是25℃/60％相对湿度以及室温/不加控制的湿度。在这些条件下储藏的物质的水含量大约为21％，表明该物质以七水合物形式存在。这个值随时间没有显著的变化，表明在这些加速条件下七水合物形式的物质的水含量是稳定的。
在5℃下储藏时，这个批次中总的相关物质的百分数随时间没有显著的变化，表明七水合物形式的物质在5℃下是稳定的，并且没有明显的降解。
在加速条件下储藏时，这个批次中总的相关物质的百分数随时间没有显著的变化，表明七水合物形式的物质甚至在加速条件下都是稳定的，并且没有明显的降解。在5℃、25℃/60％相对湿度和30℃/不加控制的相对湿度下储藏的七水合物批次中溶剂(水)的结果
  时间   5℃  25℃/60％RH   室温/不加控制的相对湿度
  0   21.0     21.0     21.0
  0.25   N/A     21.1     21.3
  0.5   21.0     21.1     20.8
  0.75   N/A     20.1     20.6
  1   20.6     20.1     20.6
  2   21.1     N/A     21.1
  3   21.3     20.7     21.1
  6   21.1     21.3
  9   21.1     N/A
  12   21.9     21.7
在5℃、25℃/60％相对湿度和30℃/不加控制的相对湿度下储藏的七水合物批次中总的相关物质的结果
    时间，月   5℃ 25℃/60％RH   室温/不加控制的相对湿度
    0   0.41   0.41     0.41
    0.25   N/A   0.40     0.40
    0.5   0.42   0.44     0.43
    0.75   N/A   0.39     0.41
    1   0.43   0.43     0.43
    2   0.45   N/A     0.44
    3   0.42   0.42     0.42
    6   0.42   0.42
    9   0.40   N/A
    12   0.42   0.39
本发明还包括使用包含作为活性组份的七水合物晶形和药用载体的药物制剂的方法。技术人员将会知道这样的制剂及其生产方法，参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,(第16版1980)。
优选把制剂制成单剂量形式，每个单剂量包含大约5-大约100mg，更通常包含大约10-大约30mg活性组份。术语“单剂量形式”是指适宜用作人体和其它哺乳动物的单元剂量的物理上分开的单元，每个单元包含预定量的经过计算能产生所要的治疗效果的活性物质和一种合适的药用赋形剂。
结晶在很宽的剂量范围内都是有效的，例如每日剂量通常为大约0.5-大约30mg/kg体重。然而，应当明白实际上服用的结晶的数量将由内科医生根据相关的情况包括要治疗的疾病、选择的给药方式、实际服用的结晶、每个病人的年龄、体重和反应以及病人的症状的严重程度来决定，因此，上述的剂量范围丝毫不是为了限定本发明的范围。在某些情况下，低于上述剂量范围的下限的剂量水平可能就已经很足够了，而在其它情况下，可能会使用更大的剂量而不会产生有害的副作用，条件是先把这种较大的剂量分成几个较小的剂量，用于在全天中服用。
本发明的结晶可以单独服用，也可以以与药用载体或赋形剂混合形成的药物组合物的形式服用，药物组合物的比例和本性取决于选定的化合物的溶解性和化学性质、选定的给药方式和标准的制药实践。
在另一种实施方式中，本发明提供包含治疗有效量的结晶的混合物或与一种或多种药用载体或赋形剂结合的混合物的药物组合物。
药物组合物是以制药领域中熟知的方式进行制备的。载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体物质，它们作为活性组份的载体或介质。合适的载体或赋形剂是本领域中熟知的。药物组合物可以适用于口服、吸入、非肠胃给药或表面使用，可以以片剂、胶囊、气溶胶、吸入剂、栓剂、溶液、悬浮液等形式向病人给药。
本发明的结晶可以通过口服方式服用，例如与一种惰性的稀释剂或与一种可食用的载体一起服用。可以把它们包在胶囊中或者压缩成片剂。用于口服治疗时，可以把结晶与赋形剂混合，以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、蚀片、口香糖等形式使用。这些制剂应当包含至少4％本发明的化合物作为活性组份，但是可以根据特定的剂型而变化，含量通常为剂量单元重量的4％-大约70％。存在于组合物中的结晶的数量应当使得能够得到合适的剂量。优选的本发明的组合物和制剂可以由本领域的技术人员确定。
片剂、丸药、胶囊、锭剂等也可以包含一种或多种下列助剂：黏合剂，例如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂例如藻酸、Primogel，玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotex；滑动剂，例如胶体二氧化硅；和甜味剂，例如可以添加蔗糖或糖精或调味剂例如胡椒、水杨酸甲酯或调味橙。当剂量单元是胶囊时，它除了包含上述物质外，还可以包含一种液体载体例如聚乙二醇或脂油。其它剂量单元可以包含能改变剂量单元的物理形态的其它的各种物质，例如作为包衣剂。因此，可以用糖、紫胶或其它包衣剂给片剂或丸药包衣。糖浆除了包含本发明的化合物之外，还可以包含蔗糖作为甜味剂和其它防腐剂、染料和着色剂和调味剂。用于制备这些不同组合物的物质应当是药学纯的，并且在所用的数量时是无毒的。
用于非肠胃给药治疗时，可以把本发明的结晶混合成溶液或悬浮液。这些制剂应当包含至少0.1％的本发明的结晶，但是可以变化的范围在0.1％-大约50％重量内。存在于这样的组合物中的七水合物晶形的数量应当使得能得到合适的剂量。优选的组合物和制剂可以由本领域技术人员确定。
本发明的结晶也可以通过吸入法给药，例如通过气溶胶或干燥的粉末给药。可以通过一种液化气或压缩气或一种能分配本发明的化合物或其制剂的合适的泵体系来输送药。吸入法服用式(1)化合物的制剂可以使用单相、双相或三相体系进行输送。有多种体系可用于气溶胶法服用式(1)化合物的方法中。通过把式(1)的化合物压丸或研磨到合适的尺寸，或者通过把压丸或研磨后的式(1)化合物与一种合适的载体材料例如乳糖等混合，可以制得干燥的粉末制剂。吸入输送体系包括必要的容器、活化剂、阀门、小容器等。用于吸入给药的优选的气溶胶和干燥的粉末制剂可以由本领域技术人员决定。
本发明的结晶也可以表面给药，并且当以这种方式给药时，载体可以合适地包含一种溶液、油膏或凝胶基质。基质例如可以包含一种或多种下列物质：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇类、蜂蜡、矿物油、稀释剂例如水和醇以及乳化剂和稳定剂。表面用制剂可以包含大约0.1-10％w/v(重量/单位体积)浓度的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
溶液或悬浮液也可以包含一种或多种下列助剂：无菌的稀释剂例如针剂用水、盐水溶液例如氯化钠和甘露醇、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及用于调节渗透性的试剂例如氯化钠或葡萄糖。可以把非肠胃用的制剂装在安瓿瓶、由玻璃或塑料制成的一次性注射器或多剂量瓶中。
下列制剂实施例只是详细说明，其目的不是为了限制本发明的范围。“活性组份”是指七水合物晶形。
                   实施例1活性组份                     4％(总溶液)L-半胱氨酸                   0.03％(总溶液)一种药用赋形剂               水
使用氢氧化钠把溶液的pH调节到8.5，经过pH调节后的溶液避光保存。用氮气吹扫溶液20分钟，然后进行无菌过滤。把制剂分装在预先洗净的脱除热原的瓶中，然后用一个预先洗净的事先灭过菌的带有聚四氟乙烯涂层的塞子塞紧。使用一个卷曲机盖好瓶盖。使用氮气隔离剂(5％v/v的氧气)进行无菌过滤和分装步骤。
对装满溶液的瓶子进行热灭菌。

Claims (11)

1.一种具有一定的X-射线衍射图谱的N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐的水合物晶形(“七水合物晶形”)，该图谱具有下列对应于d间距的峰：7.78±0.04，在22±2℃和环境％相对湿度下，使用铜射线源进行测定。
2.化合物N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐的七水合物。
3.权利要求1中所说的七水合物晶形用于治疗。
4.一种制备药物的方法，包括使七水合物晶形与一种缓冲剂在一种水溶液中混合。
5.一种制备N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐的药物制剂的方法，包括使N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐的七水合物与一种药用载体混合。
6.一种包含包装材料和包含七水合物晶形的组合物的制品，七水合物包在所说的包装材料中，其中所说的结晶盐能有效地治疗癌症，其中所说的包装材料包含一种标签，该标签显示所说的结晶盐可用于治疗癌症。
7.权利要求6中所说的制品，其中癌症是间皮瘤。
8.权利要求1中所说的化合物在生产用于治疗癌症的药物中的用途。
9.权利要求8中所说的化合物，其中癌症是间皮瘤。
10.一种制备权利要求1的七水合物的方法，包括使N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐从包含N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐、水和一种能与水混溶的溶剂中结晶出来；然后用湿的氮气干燥N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐结晶。
11.权利要求10的方法，其中溶剂是丙酮。
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ZA (1) ZA200205265B (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100364994C (zh) * 2004-11-25 2008-01-30 重庆医药工业研究院有限责任公司 培美曲塞二钠的一种新晶型及其制备方法
WO2009056029A1 (fr) 2007-10-24 2009-05-07 Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd. Procédé de purification de sels, sels sodiques et sels dissodiques de pemetrexed
CN102050825A (zh) * 2009-11-05 2011-05-11 上海希迪制药有限公司 制备培美曲塞二钠2.5水结晶的方法
CN102372719A (zh) * 2010-08-26 2012-03-14 齐鲁制药有限公司 培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型及其制备方法
CN102911176A (zh) * 2012-10-10 2013-02-06 德州德药制药有限公司 一种培美曲塞二钠的制备方法
CN103459392A (zh) * 2011-03-25 2013-12-18 台湾神隆股份有限公司 一种制备培美曲塞盐的方法
CN105566328A (zh) * 2014-11-06 2016-05-11 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 培美曲塞二酸多晶型的制备方法

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100364993C (zh) * 2003-05-30 2008-01-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 培美曲噻盐及其制备方法
JP2009514889A (ja) * 2005-11-04 2009-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 癌を治療するためにｓａｈａ及びボルテゾミブを用いる方法
CA2622136A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Merck & Co., Inc. Methods of using saha and erlotinib for treating cancer
US7994180B2 (en) * 2006-08-14 2011-08-09 Sicor Inc. Processes for preparing intermediates of pemetrexed
JP2008543975A (ja) * 2006-08-14 2008-12-04 シコール インコーポレイティド 高度に純粋なペメトレキセド二酸およびその調製方法
US8088919B2 (en) * 2006-08-14 2012-01-03 Sicor Inc. Crystalline forms of pemetrexed diacid and processes for the preparation thereof
KR101083230B1 (ko) 2006-08-14 2011-11-11 시코르, 인크. 페메트렉세드 이산의 동결 건조된 약학적 허용염의 제조 방법
EP2086323A4 (en) * 2006-11-03 2010-01-06 Univ Maryland METHOD OF USE OF SAHA AND BORTEZOMIB FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
EP2129674A2 (en) * 2007-04-03 2009-12-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Solid forms of pemetrexed
EP2072518A1 (en) * 2007-12-23 2009-06-24 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Stable Amorphous Form of Pemextred Disodium
EP2334685A4 (en) * 2008-09-08 2011-10-26 Reddys Lab Ltd Dr AMORPHOUS PEMETREXED DISODIUM
WO2010030598A2 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Dr. Reddy's Laboratories Limited Pharmaceutical formulations comprising pemetrexed
CN101684121B (zh) 2008-09-22 2013-04-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法
US9174991B2 (en) 2009-11-24 2015-11-03 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Crystalline form of pemetrexed disodium
KR101069128B1 (ko) * 2011-03-10 2011-09-30 건일제약 주식회사 페메트렉시드 또는 그의 염을 포함하는 항산화제-비함유 주사용 용액 형태의 약학적 제제의 제조방법
US9051322B2 (en) 2011-03-23 2015-06-09 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for the production of a pemetrexed salt
ITRM20120398A1 (it) 2012-08-08 2014-02-09 Berlin Chemie Ag Procedimento di sintesi pemetrexed e suo sale di lisina.
WO2014060959A1 (en) * 2012-10-17 2014-04-24 Shilpa Medicare Limited Crystalline pemetrexed dipotassium process
EP2953616A2 (en) 2013-02-06 2015-12-16 Cipla House Pemetrexed complexes and pharmaceutical compositions containing pemetrexed complexes
EP3308770A1 (en) 2013-04-12 2018-04-18 Actavis Group PTC EHF Pemetrexed formulation
KR101485243B1 (ko) 2013-05-08 2015-01-21 씨제이헬스케어 주식회사 안정화된 페메트렉시드 제제
JP6094388B2 (ja) * 2013-06-07 2017-03-15 ニプロ株式会社 ペメトレキセドを含む注射用組成物
JP6248189B2 (ja) 2013-06-14 2017-12-13 シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ 安定な抗がん剤のアルギニン塩とそれを含む組成物
WO2015008221A1 (en) 2013-07-16 2015-01-22 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Novel crystalline forms of pemetrexed tromethamine salts
PL3040074T3 (pl) 2013-10-03 2019-03-29 Fujifilm Corporation Preparat iniekcyjny i sposób jego wytwarzania
NZ630292A (en) * 2013-11-25 2015-02-27 Shilpa Medicare Ltd Process for crystalline pemetrexed dipotassium salt
NZ630299A (en) 2014-06-30 2014-11-28 Shilpa Medicare Ltd Pemetrexed dipotassium formulations
CA2962383C (en) 2014-10-30 2019-10-08 Scinopharm Taiwan, Ltd. Crystalline forms of pemetrexed diacid and manufacturing processes therefor
CN109906071A (zh) * 2017-10-10 2019-06-18 太阳制药工业公司 培美曲塞的静脉输注剂型

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO169490C (no) * 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater
KR0162654B1 (ko) * 1989-12-11 1998-11-16 알렌 제이. 시니스갤리 N-(피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일아크릴)-글루타민산 유도체
US5416211A (en) * 1992-09-25 1995-05-16 Eli Lilly And Company Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines
AU4163197A (en) * 1996-08-30 1998-03-19 Eli Lilly And Company Nonclassical pyrrolo{2,3-d}pyrimidine antifolates
ZA987550B (en) * 1997-09-26 2000-02-21 Lilly Co Eli Processes and intermediates useful to make antifolates.
IL135190A (en) * 1997-09-26 2005-03-20 Lilly Co Eli Processes and intermediates useful to make antifolates
WO2001014379A2 (en) * 1999-08-23 2001-03-01 Eli Lilly And Company A novel crystalline form of disodium n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid salt and processes therefor

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100364994C (zh) * 2004-11-25 2008-01-30 重庆医药工业研究院有限责任公司 培美曲塞二钠的一种新晶型及其制备方法
US8686140B2 (en) 2007-10-24 2014-04-01 Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd. Method of purifying a salt, sodium salt and disodium salt of pemetrexed
WO2009056029A1 (fr) 2007-10-24 2009-05-07 Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd. Procédé de purification de sels, sels sodiques et sels dissodiques de pemetrexed
CN102050825A (zh) * 2009-11-05 2011-05-11 上海希迪制药有限公司 制备培美曲塞二钠2.5水结晶的方法
CN102050825B (zh) * 2009-11-05 2014-12-17 上海创诺制药有限公司 制备培美曲塞二钠2.5水结晶的方法
CN102372719A (zh) * 2010-08-26 2012-03-14 齐鲁制药有限公司 培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型及其制备方法
CN102372719B (zh) * 2010-08-26 2013-10-30 齐鲁制药有限公司 培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型及其制备方法
CN103459392A (zh) * 2011-03-25 2013-12-18 台湾神隆股份有限公司 一种制备培美曲塞盐的方法
CN103459392B (zh) * 2011-03-25 2016-08-17 台湾神隆股份有限公司 一种制备培美曲塞盐的方法
CN102911176A (zh) * 2012-10-10 2013-02-06 德州德药制药有限公司 一种培美曲塞二钠的制备方法
CN102911176B (zh) * 2012-10-10 2015-07-22 德州德药制药有限公司 一种培美曲塞二钠的制备方法
CN105566328A (zh) * 2014-11-06 2016-05-11 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 培美曲塞二酸多晶型的制备方法
CN105566328B (zh) * 2014-11-06 2018-04-24 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 培美曲塞二酸多晶型的制备方法

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DK1259513T3 (da) 2004-01-12
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IL150480A0 (en) 2002-12-01
HUP0204232A3 (en) 2006-01-30
TWI237024B (en) 2005-08-01
SV2002000321A (es) 2002-07-16
HRP20020701A2 (en) 2003-12-31
PE20011082A1 (es) 2001-10-22
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ZA200205265B (en) 2003-11-11
CO5261585A1 (es) 2003-03-31
SI1259513T1 (en) 2003-12-31
CA2400155C (en) 2009-09-15
US20030216416A1 (en) 2003-11-20
SK287375B6 (sk) 2010-08-09
KR100744917B1 (ko) 2007-08-01
WO2001062760A2 (en) 2001-08-30
EP1259513A2 (en) 2002-11-27
EP1259513B1 (en) 2003-09-10
NO323422B1 (no) 2007-04-30
AU3445101A (en) 2001-09-03
US7138521B2 (en) 2006-11-21
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