CN112439070A - 一种西达本胺药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物技术领域，公开了一种西达本胺药物组合物及其应用。本发明通过研究发现西达本胺生物利用度较差的原因之一是其为肠道P‑gp的底物，故本发明提供了含有西达本胺和P‑糖蛋白抑制剂的药物组合物，两者合理应用能够显著提高西达本胺的生物利用度，提高西达本胺的药效。本发明通过研究还发现西达本胺联合P‑糖蛋白抑制剂显示良好的抗肿瘤药效，而抗肿瘤药效最显著的是西达本胺联合P‑糖蛋白抑制剂及免疫检查点抑制剂，表明西达本胺与P‑gp抑制剂及免疫检查点抑制剂联合应用可进一步有效提高西达本胺的抗肿瘤药效。

Description

一种西达本胺药物组合物及其应用
本申请要求于2019年8月28日提交中国专利局、申请号为201910804149.8、发明名称为“一种西达本胺药物组合物及其应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中；本申请同时要求于2019年11月12日提交中国专利局、申请号为201911102897.8、发明名称为“一种包含西达本胺的药物组合物及其应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种西达本胺药物组合物及其应用。
背景技术
西达本胺(英文名：Chidamide)是由深圳微芯生物科技有限责任公司自主设计和合成的具有全新化学结构和全球知识产权的一种新型抗癌药物。西达本胺具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性，属于表观遗传调控剂类药物，可以用于多种疾病的治疗，如癌症、病毒性疾病、自身免疫病、代谢疾病等。已经完成的临床研究结果表明：西达本胺对包括外周T细胞淋巴瘤在内的各种淋巴瘤具有确切疗效，同时还对一些其它实体肿瘤如乳腺癌、肺癌、肾癌、大肠癌、子宫内膜癌等具有临床获益的作用，其综合指标(安全性、初步疗效、药代动力学特征)优于国际同类作用机制药物的同期研究结果。
口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速率受溶解度的限制，影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。
西达本胺在水中的溶解度极小，生物利用度低，带来临床上药物吸收差、服用剂量高、消化道毒性较高等缺点。因此，提高西达本胺生物利用度对减少药物用量、降低药物生产成本、降低消化道毒性方面具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种西达本胺药物组合物，其能够显著提高西达本胺的生物利用度，可应用于和西达本胺相关的药物制备、疾病治疗等领域。
为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
一种西达本胺药物组合物，包括西达本胺和P-糖蛋白抑制剂，进一步的，还包括免疫检查点抑制剂。
本发明所述西达本胺具有式(1)所示结构，其化学名称为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺，在其结构式中，3-吡啶丙烯酰基的构型为E型。
Figure BDA0002653093320000021
本发明研究发现，西达本胺口服生物利用度低的原因除了其水溶性差之外，西达本胺作为肠道P-gp的底物是降低其口服生物利用度的另一个重要原因。消化道P-gp外排泵的作用使西达本胺吸收入血减少，同时由于肿瘤细胞表面也存在P-gp外排泵，可以导致药物疗效降低和肿瘤细胞对药物耐药。因此，本发明从发现问题根源入手，提供了西达本胺与P-gp抑制剂组合应用，能够显著提高西达本胺的生物利用度，提高西达本胺的药效。
作为优选，所述西达本胺和P-糖蛋白抑制剂的质量比为10:1～1:10；在本发明具体实施方式中，该质量比为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。
进一步的作为优选，所述西达本胺、P-糖蛋白抑制剂和免疫检查点抑制剂的质量比为(1-10)：(1-10)：(1-10)；其中，所述西达本胺、P-糖蛋白抑制剂和免疫检查点抑制剂在各自1-10的质量比范围内均可以独立选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；在本发明具体实施方式中，本发明提供了一组西达本胺、P-糖蛋白抑制剂和免疫检查点抑制剂质量比为5:2:2的比例，以此举例展示本发明所述药物组合物抗肿瘤效果。
本发明所述P-糖蛋白抑制剂选自人工合成的P-糖蛋白抑制剂、天然的P-糖蛋白抑制剂以及药用辅料P-糖蛋白抑制剂。这些P-糖蛋白抑制剂包括但不限于维拉帕米、右维拉帕米、环孢菌素、右尼古地平、跨氟哌噻吨、他莫昔芬、伐司朴达(PSC833)、Tariquidar、TPGS、β环糊精、PEG、胡椒碱、VX-710、汉防己甲素、FG020326、S-9788、GF-120918、LY-335979、DMDCK和MMDCK，可选自其中任意一种或两种以上；在本发明具体实施方式中，所述P-糖蛋白抑制剂优选为维拉帕米或Tariquidar。
本发明所述免疫检查点抑制剂选自抗CTLA-4抗体、抗PD-1/PD-L1抗体、抗LAG-3抗体、抗TIM-3抗体和抗TIGIT抗体中的一种或两种以上。其中，抗PD-1/PD-L1抗体包括但不限于pembrolizumab、nivolumab、ztezolizumab、avelumab、durvalumab、tislelizumab、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪单抗、杰诺单抗、KN035、GLS-010和CS1001，可选自其中任意一种或两种以上。
在本发明提供的药代动力学试验中，本发明所述药物组合物相比较西达本胺的AUC(药时曲线下面积)均有显著提高，联用倍数大于1倍以上，最高可至5倍以上；同时，药物最大浓度也显著提高，联用倍数大于1.5倍以上，最高可至6倍以上；这些结果验证了西达本胺作为肠道P-gp的底物是降低其口服生物利用度的另一个重要原因。
在本发明的西达本胺联合P-糖蛋白抑制剂及免疫检查点抑制剂的小鼠肿瘤药效试验中，相比各单药试验组，西达本胺联合Tariquidar组显示良好的抗肿瘤药效，而抗肿瘤药效最显著的是西达本胺联合Tariquidar及Anti-PD-1抗体组，表明西达本胺与P-gp抑制剂及免疫检查点抑制剂联合应用可以进一步有效提高西达本胺的抗肿瘤药效。
在本发明的西达本胺联合P-gp抑制剂及免疫检查点抑制剂增强细胞因子TNF-α和IL-6的基因表达试验中，相比各单药试验组，西达本胺联合Tariquidar组显示一定的上调IL-6和TNF-α基因表达的作用；而西达本胺联合Tariquidar及Anti-PD-1抗体组则显示出更为显著地上调这两个细胞因子的基因表达，表明西达本胺与P-gp抑制剂及免疫检查点抑制剂联合应用通过进一步促进免疫细胞因子的表达发挥抗肿瘤药效。
基于以上显著的技术优势，本发明提出了所述药物组合物在制备西达本胺制剂和/或用于治疗与组蛋白去乙酰化酶作用机制相关疾病的药物中的应用。
其中，所述与组蛋白去乙酰化酶作用机制相关疾病包括但不限于癌症、病毒性疾病、自身免疫疾病和血液系统疾病。
基于上述应用，本发明还提供了一种西达本胺制剂，包含本发明所述西达本胺药物组合物，更为具体地是包括西达本胺药物组合物和药学上可接受的辅料。其中，所述制剂的剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、丸剂、口服液体制剂(例如糖浆剂)、颗粒剂、散剂、膏剂和滴丸剂，所有制剂均可制备为缓释药剂、控释药剂等任何释放形式的药剂。
所述药学上可接受的辅料可根据需要制备的剂型进行调整选择。在本发明中所述辅料可选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或两种以上。
由以上技术方案可知，本发明通过研究发现西达本胺生物利用度较差的原因之一是其为肠道P-gp的底物，故本发明提供了含有西达本胺和P-糖蛋白抑制剂的药物组合物，两者合理应用能够显著提高西达本胺的生物利用度，提高西达本胺的药效。本发明通过研究还发现西达本胺联合P-糖蛋白抑制剂显示良好的抗肿瘤药效，而抗肿瘤药效最显著的是西达本胺联合P-糖蛋白抑制剂及免疫检查点抑制剂，表明西达本胺与P-gp抑制剂及免疫检查点抑制剂联合应用可进一步有效提高西达本胺的抗肿瘤药效。
附图说明
图1所示为西达本胺联合维拉帕米大鼠药代实验结果；
图2所示为西达本胺联合Tariquidar大鼠药代实验结果；
图3所示为西达本胺联合TPGS大鼠药代实验结果；
图4所示为西达本胺联合羟丙基β环糊精大鼠药代实验结果；
图5所示为西达本胺联合P-gp抑制剂的小鼠肿瘤药效试验；
图6所示为西达本胺联合P-gp抑制剂及免疫检查点抑制剂的小鼠肿瘤药效试验；
图7所示为西达本胺联合P-gp抑制剂及免疫检查点抑制剂增强细胞因子TNF-α和IL-6的基因表达。
具体实施方式
本发明公开了一种西达本胺药物组合物及其制备方法和应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述药物组合物及其应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述药物组合物及其应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
以下就本发明所提供的一种西达本胺药物组合物及其应用做进一步说明。
实施例1：体外培养Caco-2细胞吸收实验
细胞培养：将Coca-2细胞接种在96孔板插入系统的聚乙烯膜(PET)上，每平方厘米2x 105个细胞，直到21-28天，形成融合细胞单层。每3-4天更换一次培养基。
实验方法：用10mM储备溶液中的转运缓冲液(HBSS+1％BSA)稀释试验化合物，使其浓度达到10μm，并将其涂抹在细胞单层的顶端或基底外侧。在37℃和5％二氧化碳相对湿度为95％的条件下，在120分钟的孵育过程中，重复测定试验化合物从A到B或B到A方向的渗透情况。此外，还测定了每种化合物的流出比。根据分析物/Is的峰面积比，用LC-MS/MS分析对试验化合物和参比化合物进行定量。实验结果如下表1：
表1
Figure BDA0002653093320000051
上表中CS055为西达本胺，外排率(Efflux ratio)由Papp(B to A)/Papp(AtoB)计算得到，当比值大于2时，说明是由P-gp介导的外排机制起作用。西达本胺的外排率达到了3.38，表明西达本胺是P-gp的底物。而其他药物除Digoxin之外，比值均小于2，表明并非任何药物均是P-糖蛋白的底物。
实施例2：西达本胺联合维拉帕米大鼠药代试验
选择SD大鼠12只，随机分成2组，每组6只，雌雄各半。试验期间，SD大鼠给药前禁食过夜。组1每只大鼠按20mg/kg单独灌服西达本胺混悬液，组2每只大鼠同时灌服西达本胺(20mg/kg)以及维拉帕米(25mg/kg)混悬液。给药前和给药后15min，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h采集血样，每个样品采集约0.2ml，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆，用乙腈提取药物，并用LC-MS/MS检测血浆中药物浓度。检测结果见表2和图1。
表2两组动物药代参数比较
药代参数 单位 西达本胺 西达本胺+维拉帕米 联用倍数
AUC<sub>(0-t)</sub> h·ng/mL 1688.1 4789.4 2.83
C<sub>max</sub> ng/mL 703.6 2765.6 3.93
在大鼠体内的药代实验结果表明，西达本胺在与第一代P-gp抑制剂维拉帕米联合应用时，血药暴露量AUC增加到2.83倍，Cmax增加到3.93倍。上述实验进一步证实了西达本胺为P-gp的底物，P-gp抑制剂可显著增加西达本胺的体内生物利用度。
实施例3：西达本胺联合Tariquidar大鼠药代试验
选择SD大鼠12只，随机分成2组，每组6只，雌雄各半。试验期间，SD大鼠给药前禁食过夜。组1每只大鼠按20mg/kg单独灌服西达本胺混悬液，组2每只大鼠同时灌服西达本胺(20mg/kg)以及Tariquidar(12mg/kg)混悬液。给药前和给药后15min，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h采集血样，每个样品采集约0.2ml，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆，用乙腈提取药物，并用LC-MS/MS检测血浆中药物浓度。检测结果见表3和图2。
表3两组动物药代参数比较
药代参数 单位 西达本胺 西达本胺+Tariquidar 联用倍数
AUC<sub>(0-t)</sub> h·ng/mL 2757.1 14517.6 5.26
C<sub>max</sub> ng/mL 970.0 6139.6 6.33
在大鼠体内的药代实验结果表明，西达本胺在与第三代P-gp抑制剂Tariquidar联合应用时，血药暴露量AUC大幅增加到5.26倍，Cmax大幅增加到6.33倍。上述实验进一步证实了西达本胺为P-gp的底物，P-gp抑制剂可显著增加西达本胺的体内生物利用度。
实施例4：西达本胺联合维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)大鼠药代试验
选择SD大鼠12只，随机分成2组，每组6只，雌雄各半。试验期间，SD大鼠给药前禁食过夜。组1每只大鼠按20mg/kg单独灌服西达本胺混悬液，组2每只大鼠同时灌服西达本胺(20mg/kg)以及TPGS(3.3mg/kg)混悬液。给药前和给药后15min，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h采集血样，每个样品采集约0.2ml，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆，用乙腈提取药物，并用LC-MS/MS检测血浆中药物浓度。检测结果见表4和图3。
表4两组动物药代参数比较
药代参数 单位 西达本胺 西达本胺+TPGS 联用倍数
AUC<sub>(0-t)</sub> h·ng/mL 2757.1 2782.4 1
C<sub>max</sub> ng/mL 970.0 1685.1 1.73
在大鼠体内的药代实验结果表明，西达本胺在与药用辅料P-gp抑制剂TPGS联合应用时，血药暴露量AUC变化不大，但Cmax可以增加到单独用药的1.73倍。表明药用辅料P-gp抑制剂也可以促进西达本胺吸收。但效果相对于维拉帕米和Tariquidar一类的P-gp抑制剂有所不足。
实施例5：西达本胺联合羟丙基β环糊精大鼠药代试验
选择SD大鼠12只，随机分成2组，每组6只，雌雄各半。试验期间，SD大鼠给药前禁食过夜。组1每只大鼠按20mg/kg单独灌服西达本胺混悬液，组2每只大鼠灌服含40％羟丙基β环糊精的西达本胺(20mg/kg)混悬液。给药前和给药后15min，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h采集血样，每个样品采集约0.2ml，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆，用乙腈提取药物，并用LC-MS/MS检测血浆中药物浓度。检测结果见表5和图4。
表5两组动物药代参数比较
Figure BDA0002653093320000081
在大鼠体内的药代实验结果表明，西达本胺在与药用辅料P-gp抑制剂羟丙基β环糊精联合应用时，血药暴露量AUC提高到1.1倍，Cmax增加到单独用药的1.64倍。表明药用辅料P-gp抑制剂也可以促进西达本胺吸收，但效果相对于维拉帕米和Tariquidar一类的P-gp抑制剂有所不足。
实施例6：西达本胺联合P-gp抑制剂的小鼠肿瘤药效试验
选择6-7周龄的雌性BALB/c小鼠40只，随机分成4组，每组10只。试验起始每只小鼠腋窝皮下接种小鼠肠癌细胞CT26，5*105细胞/只。在接种后7天肿瘤生长至50mm3时开始给药，分别给予单药西达本胺(25mg/kg)，以及西达本胺联合Tariquida，西达本胺联合维拉帕米，西达本胺联合TGPS，连续给药至接种后21天，期间每两天对各组的肿瘤生长情况进行测量。各组给药剂量及试验结果见图5。
由图5可知，各试验组中以西达本胺联合Tariquidar组的抗肿瘤药效最佳，其次是西达本胺联合维拉帕米组以及西达本胺联合TGPS组，各联合用药组的药效均优于西达本胺单药组，表明西达本胺与P-gp抑制剂联合应用可以有效提高西达本胺的抗肿瘤药效。
实施例7：西达本胺联合P-gp抑制剂及免疫检查点抑制剂的小鼠肿瘤药效试验
选择6-7周龄的雌性BALB/c小鼠60只，随机分成6组，每组10只。试验起始每只小鼠腋窝皮下接种小鼠肠癌细胞CT26，5*105细胞/只。在接种后7天肿瘤生长至50mm3时开始给药，分别给予溶剂对照，单药西达本胺(25mg/kg，灌胃，一天一次)，单药Tariquidar(10mg/kg，灌胃，一天一次)，单药Anti-PD-1抗体(RMP 1-14，BioXcell，10mg/kg，腹腔注射，一周两次)以及西达本胺(25mg/kg，灌胃，一天一次)联合Tariquidar(10mg/kg，灌胃，一天一次)，和西达本胺(25mg/kg，灌胃，一天一次)联合Tariquidar(10mg/kg，灌胃，一天一次)及Anti-PD-1抗体(RMP 1-14，BioXcell，10mg/kg，腹腔注射，一周两次)，连续给药15天，期间每两天对各组的肿瘤生长情况进行测量。各组给药剂量及试验结果见图6。
由图6可知，相比各单药试验组，西达本胺联合Tariquidar组显示良好的抗肿瘤药效；而抗肿瘤药效最显著的是西达本胺联合Tariquidar及Anti-PD-1抗体组，表明西达本胺与P-gp抑制剂及免疫检查点抑制剂联合应用可以进一步有效提高西达本胺的抗肿瘤药效。
实施例8：西达本胺联合P-gp抑制剂及免疫检查点抑制剂增强细胞因子TNF-α和IL-6的基因表达
在上述实施例7的试验终点，取各试验组小鼠的脾脏。先经过分离、去除红细胞等步骤，得到单个脾脏细胞悬液。每组取5*106个脾脏细胞，用TRIzol试剂(Invitrogen公司)提取总RNA。通过使用Transcriptor First Strand cDNA Synthesis Kit(Roche公司)逆转录得到cDNA，再使用Roche公司的SYBR Green Master Dye等试剂在ABI Prism 7000PCR仪器中进行即时定量PCR。小鼠细胞因子IL-6和TNF-α基因的引物序列分别为，IL-6Forward:5’-GGAGCCCACCAAGAACGATAG-3’，IL-6Reverse:5’-GTGAAGTAGGGAAGGCCGTG-3’；TNF-αForward:5’-TGATCGGTCCCCAAAGGGAT-3’，TNF-αReverse:5’-GCTACGACGTGGGCTACAGG-3’。小鼠内参β-actin的引物序列为，β-actin Forward:5’-GTCGAGTCGCGTCCACC-3’，β-actinReverse:5’-ACGATGGAGGGGAATACAGC-3’。各组脾脏细胞因子IL-6和TNF-α基因相对表达结果见图7。
由图7可知，相比各单药试验组，西达本胺联合Tariquidar组显示一定的上调IL-6和TNF-α基因表达的作用；而西达本胺联合Tariquidar及Anti-PD-1抗体组则显示出更为显著地上调这两个细胞因子的基因表达，表明西达本胺与P-gp抑制剂及免疫检查点抑制剂联合应用通过进一步促进免疫细胞因子的表达发挥抗肿瘤药效。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (12)

1.一种西达本胺药物组合物，其特征在于，包括西达本胺和P-糖蛋白抑制剂。
2.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，还包括免疫检查点抑制剂。
3.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述西达本胺和P-糖蛋白抑制剂的质量比为10:1～1:10。
4.根据权利要求2所述药物组合物，其特征在于，所述西达本胺、P-糖蛋白抑制剂和免疫检查点抑制剂的质量比为(1-10):(1-10):(1-10)。
5.根据权利要求1-4任一项所述药物组合物，其特征在于，所述P-糖蛋白抑制剂选自人工合成的P-糖蛋白抑制剂、天然的P-糖蛋白抑制剂以及药用辅料P-糖蛋白抑制剂中的一种或两种以上。
6.根据权利要求1-5任一项所述药物组合物，其特征在于，所述P-糖蛋白抑制剂选自维拉帕米、环孢菌素、右尼古地平、跨氟哌噻吨、他莫昔芬、伐司朴达、Tariquidar、TPGS、β环糊精、PEG、胡椒碱、VX-710、汉防己甲素、FG020326、S-9788、GF-120918、LY-335979、DMDCK和MMDCK中的一种或两种以上。
7.根据权利要求2和4-6任一项所述药物组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂选自抗CTLA-4抗体、抗PD-1/PD-L1抗体、抗LAG-3抗体、抗TIM-3抗体和抗TIGIT抗体中的一种或两种以上。
8.根据权利要求7所述药物组合物，其特征在于，所述抗PD-1/PD-L1抗体选自pembrolizumab、nivolumab、ztezolizumab、avelumab、durvalumab、tislelizumab、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪单抗、杰诺单抗、KN035、GLS-010和CS1001中的一种或两种以上。
9.权利要求1-8任一项所述药物组合物在制备西达本胺制剂和/或用于治疗与组蛋白去乙酰化酶作用机制相关疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述与组蛋白去乙酰化酶作用机制相关疾病包括癌症、病毒性疾病、自身免疫疾病和血液系统疾病。
11.一种西达本胺制剂，其特征在于，包含权利要求1-8任意一项所述西达本胺药物组合物。
12.根据权利要求11所述制剂，其特征在于，所述制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、口服液体制剂(糖浆剂)、颗粒剂、散剂、膏剂和滴丸剂。
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