CN105310985A - 一种药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种药物组合物的制备方法，其中，该制备方法包括：(1)制备硫酸新霉素和伯洛沙姆188的固体分散体；(2)在该步骤(1)制得的该硫酸新霉素固体分散体中添加辅剂。本发明还提供了使用该制备方法制备的药物组合物。本发明的药物组合物稳定性好，生物利用度高，治疗效果好，可降低肠道感染鸡群的死亡率，迅速缓解疾病症状并增加采食量，对发病后期的鸡群有较好的治疗作用；较硫酸新霉素可溶性粉相比，在鸡体内的药代动力学特征具有峰浓度高，AUC较大，生物利用度较高，分布快，消除缓慢的特点。

Description

一种药物组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，特别涉及一种含有硫酸新霉素活性成分的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

硫酸新霉素是一种氨基糖苷类抗生素。本品对葡萄球菌属、棒状杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属等肠杆菌科细菌有良好抗菌作用。内服可用于治疗敏感菌引起的肠道感染，如禽大肠杆菌病、鸡白痢、伤寒、顽固性肠炎、泻痢、水泻、霉菌性腹泻、肠毒综合症、坏死性肠炎、肠粘膜坏死等。但硫酸新霉素口服很少吸收，约3％吸收后从尿液中排出，其余则直接排出，因此控制肠炎和腹泻的疗效一般，且维持时间较短。因此，提供一种起效快，维持时间长的治疗肠炎的药物，是该领域技术人员亟待解决的问题之一。

硫酸新霉素极易吸湿结块，严重影响产品的质量和贮存期，如采用适当的辅料克服其吸湿性，对提高产品质量具有重要的现实意义。因此，如何在短期内筛选出理想的辅料和配方是亟待解决的另一个问题。

发明内容

为解决现有技术中硫酸新霉素口服吸收差、易吸湿结块的的不足，本发明提供了一种稳定性好，不易吸湿结块，口服吸收生物利用度高，治疗效果好的硫酸新霉素药物组合物及其制备方法。

本发明的主要目的在于提供一种药物组合物的制备方法，其中，所述制备方法包括：(1)制备硫酸新霉素和伯洛沙姆188的固体分散体；(2)在所述步骤(1)制得的所述硫酸新霉素固体分散体中添加辅剂。

本发明中硫酸新霉素和伯洛沙姆188的固体分散体的制备可以采用本技术领域公知的方法制备，包括：熔融法、溶剂法、溶剂熔融法，还可利用共熔原理，用研磨法形成低共熔混合物。

优选地，所述步骤(1)中还包括使用十二烷基硫酸钠与硫酸新霉素和伯洛沙姆188共同制备固体分散体。

更优选地，硫酸新霉素与伯洛沙姆188及十二烷基硫酸钠重量配比为1：1～4：0.01～0.1。

更优选地，硫酸新霉素与伯洛沙姆188及十二烷基硫酸钠重量配比为1：1：0.018。

优选地，所述辅剂包括抗氧化剂和载体；所述抗氧化剂包括维生素C，所述载体包括无水葡萄糖、蔗糖。

更优选地，所述步骤(1)中固体分散体的制备包括：加热熔融伯洛沙姆188，加入十二烷基硫酸钠熔融混匀，再将硫酸新霉素加入熔融液中，熔融混匀后迅速冷却。

作为本发明的一种优选实施方式，所述硫酸新霉素药物组合物的制备方法为：

(1)将泊洛沙姆188置蒸发皿中，水浴60℃加热熔融，加入十二烷基硫酸钠熔融混匀，再将硫酸新霉素加入熔融液中，熔融混匀后0℃迅速冷却，得固体分散体，在干燥器中室温放置1日后，粉碎，过60目筛，备用；

(2)称取维生素C及载体，与上述(1)组分混合均匀即得。

本发明的另一目的在于提供所述方法制备的药物组合物。

优选地，所述药物组合物包括重量百分比3％～35％的硫酸新霉素，0.01％～1％的维生素C，3％-35％的泊洛沙姆188，余量为辅剂。

更优选地，根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包括0.05％-2.0％的十二烷基硫酸钠。

作为本发明的一种优选实施方式，所述药物组合物，其特征是由以下组分按重量百分比混合配制而成，硫酸新霉素3％～35％，维生素C0.01％～1％，泊洛沙姆1883％-35％，十二烷基硫酸钠0.05％-2.0％，余量为载体；其中，所述载体为无水葡萄糖或蔗糖。

本发明的再一目的在于提供所述的药物组合物在制备治疗或预防禽肠道感染的药物中的应用。

附图说明

图1为硫酸新霉素在鸡体内的药时曲线。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

实施例1：硫酸新霉素固体分散体可溶性粉的制备

(1)将伯洛沙姆188(德国巴斯夫公司)32.5kg置于蒸发皿(南京瑞尼克科技开发有限公司)中，水浴60℃加热熔融，加入十二烷基硫酸钠(西安天正药用辅料有限公司，批号2013010401)0.6kg熔融混匀，再将硫酸新霉素(宜昌三峡制药有限公司，批号201211038，含量：99.8％)32.5kg加入熔融液中，熔融混匀后于0℃迅速冷却，得固体分散体，在干燥器(四川蜀玻(集团)有限公司)中室温放置1日后，粉碎，过60目筛；

(2)称取维生素C(东北制药，批号20120428，含量：99.3％)0.2kg及蔗糖(广西都安永鑫糖业有限公司)34.2kg与上述(1)组分混合均匀即得。

实施例2：硫酸新霉素固体分散体可溶性粉稳定性试验

根据兽用化学药物稳定性研究技术指导原则对硫酸新霉素固体分散体进行加速试验研究，将实施例1制备的32.5％W/W硫酸新霉素固体分散体和市售32.5％W/W硫酸新霉素可溶性粉((批号：130905，规格：100g：32.5g，成都牧生源兽药有限公司))在温度(40±2)℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6月末取样，考察有关项目，与0月结果进行对比，考察项目及结果见表1。

表1加速试验项目考察结果

由表可知，硫酸新霉素可溶性粉加速3月出现轻微结块现象，6月时样品结块，水分较0月增加2.2％，含量较0月降低3.7％；本发明的固体分散体在加速试验条件下，性状未发生明显变化，无吸湿结块现象，水分、含量变化均不明显，表明本发明的固体分散体有很好的稳定性。

实施例3以硫酸新霉素计32.5％W/W硫酸新霉素固体分散体可溶性粉与32.5％W/W硫酸新霉素可溶性粉在鸡体内的药物代谢动力学比较

药物组1：实施例1制备的硫酸新霉素固体分散体可溶性粉

药物组2：硫酸新霉素可溶性粉(批号：130905，规格：100g：32.5g，成都牧生源兽药有限公司)

试验动物为30日龄的罗曼鸡20只，每组10只，随机分组笼养，均喂以不含药物的全价饲料，自由饮水。经预饲1周后试验，分为硫酸新霉素固体分散体可溶性粉组与硫酸新霉素可溶性粉组，临用前用无菌蒸馏水配成0.5g/L水质量浓度供内服，试验前禁食16h，给药后禁食4h。鸡只侧卧保定，分离翼下静脉，给药前采静脉血1次，给药后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、12h、24h采血，每次采血量约2ml，置于含肝素钠的离心管中，3500r·min^-1离心10min(台式高速冷冻离心机，德国Sigma公司)，吸取上层血浆置于10ml聚丙烯离心管中，密封置低温(-20℃)保存。

血浆药物提取方法：2ml血浆加入20ml提取液(pH6.5磷酸盐缓冲液+5％三氟乙酸；v：v＝1:1)，水平摇床室温振荡1h，离心15min(3500r·min^-1，4℃)，取上清液，加入2ml0.2mol·L^-1三氟乙酸水溶液。HLB柱(WatersOASISHLB(500mg/6mL))用5ml甲醇、5ml三氟乙酸水溶液(20mmol·L^-1)活化平衡后，取全部上清液过柱，以1.0mL·min^-1流速过柱，5mL纯水淋洗，抽干柱子，以6ml10％乙酸甲醇溶液以1.0mL·min^-1流速洗脱，洗脱液于40℃水浴下氮气吹干。用1.0mL三氟乙酸水溶液(20mmol·L^-1)将其溶解，0.22μm滤膜过滤进样。

色谱条件(参照硫酸新霉素在吉富罗非鱼体内的药代动力学及休药期)色谱柱：UPLCAcquityBEH(50mm×2.1mm×1.7μm)；进样量：10μl；柱温：40℃；流动相：乙腈：20mmol三氟乙酸水溶液(1:19，v/v)；流速：0.25ml·min^-1。

质谱条件：电喷雾ESI正离子电离模式，多反应监测离子采集数据，毛细管电压3.5kV，萃取电压4.0V，透镜电压0.5V，离子源温度110℃，脱溶剂气速800L·h^-1，锥孔反吹气速50L·h^-1，定性离子对：615.30/160.80m·z^-1，615.30/293.10m·z^-1定量离子对：615.30/160.80m·z^-1。两种可溶性粉体内过程均符合一室模型，药时曲线图见图1，在血浆中的药代动力学参数见表2。

表2硫酸新霉素在鸡体内的血浆药代动力学参数

参数

硫酸新霉素固体分

硫酸新霉素可溶性粉

	散体可溶性粉
			AUC(μg·ml-1·h-1)	18.48±3.26	12.22±2.09
T(1/2)Ka(h)	0.54±0.32	1.10±0.33
			T(1/2)Ke(h)	5.72±2.32	4.92±1.95
Tmax(h)	2.03±0.31	3.05±0.44
			Cmax(μg/ml)	1.95±0.46	1.25±0.38

注：AUC：药时曲线下面积，T_(1/2)Ka：吸收半衰期，T_(1/2)Ke：消除半衰期，T_max：达峰时间，C_max：达峰浓度。

硫酸新霉素可溶性粉的生物利用度仅为硫酸新霉素固体分散体可溶性粉的66.13％，硫酸新霉素固体分散体可溶性粉在鸡体内峰浓度为硫酸新霉素可溶性粉的1.56倍。

由表2及图1可知，硫酸新霉素固体分散体可溶性粉与硫酸新霉素可溶性粉相比，在鸡体内的药代动力学特征具有峰浓度高，AUC较大，生物利用度较高，分布快，消除缓慢的特点。

实施例4硫酸新霉素固体分散体可溶性粉的临床应用

一、临床症状

病鸡群主要表现为精神不振，呆立，打堆，羽毛粗乱，采食减少或不食，拉绿色或黄白色稀便等，病鸡肛门周围羽毛潮湿、污秽，后期饮食急剧下降、脱水无力、精神高度沉郁、很快死亡。

二、病理变化

剖检变化：心脏呈心包炎状，心包内有大量纤维性渗出物；肝脏充血肿大易碎，浆膜增厚，有大量纤维性渗出物；肠道肿胀，黏膜出现溃疡或弥漫性出血，肠管无弹性，个别病例可见腹内积液并发腹膜炎，从肝脏、心脏、肠道等均分离出大量的鸡大肠杆菌。

三、实验室诊断

经细菌分离培养、镜检、药敏试验、血凝试验及血凝抑制试验、抗体检测，证实由大肠杆菌感染引起。

四、实验方法

选取自然发病的罗曼鸡400只，随机分为2组，每组200只，分隔笼养，均喂以不含抗菌药物的全价饲料。

A组用硫酸新霉素可溶性粉(批号：130905，规格：100g：32.5g，成都牧生源兽药有限公司)，按每100g配水200kg混饮，连用3日；

B组用本发明实施例1制备的硫酸新霉素固体分散体可溶性粉进行治疗，按每100g配水200kg混饮，连用3日；

开始治疗后两周内观察并记录鸡的临床症状变化和死亡动物分布，统计治疗效果。

五、疗效评价指标

治愈：经用药治疗后临床症状完全消失、精神状态、食欲恢复正常，体重增加，不再出现腹泻等临床症状为治愈，统计治愈数计算治愈率；

显效：经用药治疗后临床症状明显减轻、精神及食欲好转者为治疗显效，统计显效数计算显效率；

有效：为治愈率与显效率之和；

无效：经用药治疗后症状未消失、病情未好转，以及治疗期间因该病死亡者均视为无效，统计无效数，计算无效率；

平均增重：根据给药前及试验结束时每只鸡的体重，计算每只鸡的增重量，据此计算每组平均增重；

六、数据的统计处理

用生物统计进行数据的显著性检验，其中有效率用卡方(X²)检验，增重用t检验。

七、试验结果

如下表所示。

表3硫酸新霉素对鸡大肠杆菌病的治疗试验结果

由表可知，试验药物的有效率比硫酸新霉素可溶性粉对照组高16.5％，差异极显著(P＜0.01)，平均增重比硫酸新霉素可溶性粉对照组高53.2g，差异极显著(P＜0.01)；由此可见本发明的硫酸新霉素固体分散体可溶性粉能够更有效地治疗鸡大肠杆菌病。

由上述结果可见，本发明的药物组合物为养殖行业提供了一种快速有效治疗肠道感染的药物组合物，本发明的药物组合物稳定性好，生物利用度高，治疗效果好，可降低肠道感染鸡群的死亡率，迅速缓解疾病症状并增加采食量，对发病后期的鸡群有较好的治疗作用，弥补现有疫苗和其他防治药物不能有效治疗鸡肠道感染的不足，减少此病对养殖业带来的损失。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种药物组合物的制备方法，其中，所述制备方法包括：

(1)制备硫酸新霉素和伯洛沙姆188的固体分散体；

(2)在所述步骤(1)制得的所述硫酸新霉素固体分散体中添加辅剂。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中还包括使用十二烷基硫酸钠与硫酸新霉素和伯洛沙姆188共同制备固体分散体。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，硫酸新霉素与伯洛沙姆188及十二烷基硫酸钠重量配比为1：1～4：0.01～0.1。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其中，硫酸新霉素与伯洛沙姆188及十二烷基硫酸钠重量配比为1：1：0.018。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述辅剂包括抗氧化剂和载体；所述抗氧化剂包括维生素C，所述载体包括无水葡萄糖、蔗糖。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中固体分散体的制备包括：加热熔融伯洛沙姆188，加入十二烷基硫酸钠熔融混匀，再将硫酸新霉素加入熔融液中，熔融混匀后迅速冷却。

7.根据权利要求1～6任一项所述方法制备的药物组合物。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包括重量百分比3％～35％的硫酸新霉素，0.01％～1％的维生素C，3％-35％的泊洛沙姆188，余量为辅剂。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包括0.05％-2.0％的十二烷基硫酸钠。

10.根据权利要求7所述的药物组合物在制备治疗或预防禽肠道感染的药物中的应用。