CN108066281B - 治疗ii型糖尿病的利拉鲁肽滴鼻剂 - Google Patents

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Abstract

一种治疗II型糖尿病的利拉鲁肽滴鼻剂，它是由利拉鲁肽、Solutol HS15按常规制剂方法制成滴鼻剂。本发明与利拉鲁肽进行了对比药效实验，证明小鼠的血糖下降率为76.7％，鼻腔给药本发明的降糖效果明显优于利拉鲁肽，并且能够长期使用，安全、有效、使用方便、能减少病人痛苦、可用于治疗II型糖尿病，适合长期给药。

Description

治疗II型糖尿病的利拉鲁肽滴鼻剂
技术领域
本发明属于胃肠外给药的医用配置品技术领域，具体涉及到治疗II型糖尿病的滴鼻剂。
背景技术
利拉鲁肽为一种人工合成的酰化胰高血糖素样肽-1类似物，与人体天然GLP-1相比具有97％以上的序列相似性，仅3％非同源性，其分子结构的变化主要包括以下两点，一是天然GLP-1分子第34位赖氨酸被精氨酸所取代，二是第26位赖氨酸上增加了一个脂肪酸侧链。此种分子改变一方面不仅保留并延长了酰化产物与蛋白的结合时间，另一方面明显克服了GLP易降解的缺点。研究表明，作为GLP-1的类似物，Exendin-4能够与GLP-1受体作用，通过刺激胰岛β细胞再生，促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放，减慢胃排空速率，抑制食物摄入。其促进胰岛素分泌作用是根据血糖水平进行的，故可降低低血糖的发生率，且对其他促胰岛素分泌剂不敏感的II型糖尿病病人仍有降糖作用，同时GLP-1还可以减轻II型糖尿病患者的体重，是一类全新的糖尿病治疗药物。
老年II型糖尿病作为临床上一类较为常见的慢性进展性疾病，属于内分泌紊乱异常类疾病，同时可诱发多种并发症，对患者的生命健康及生活质量造成诸多威胁。而大量临床研究证实，老年II型糖尿病的发生发展主要与胰腺β细胞机能障碍所致的胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗等相关。目前常见的治疗方法为联合应用两类口服降糖类药物，但临床效果并不突出。由于人胰高糖素样肽-1(GLP-1)为一种存在于人体内的肠促胰岛素激素，能够促进胰腺β细胞浓度依赖性地分泌胰岛素，具有显著的降糖作用。而利拉鲁肽作为一种人工的人GLP-1类似物，在正常状态下可起到与GLP-1相同的作用。糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血压为特征的代谢紊乱，高血压主要由胰岛素分泌或作用的缺陷引起。糖尿病可分两种，胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)，其中II型糖尿病患者占90％以上。WHO统计结果显示，目前全球已经诊断的II型糖尿病达到1.3亿人，我国已超过4000万人，是继印度之后的第二大糖尿病大国。
对于糖尿病患者，需长期给药治疗，如果采用注射给药，给药不方便且患者的依从性较差，一般的滴鼻制剂，吸收利用度过低，大大提高了药物成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述治疗糖尿病药物的缺点，提供一种安全、降糖效果好、使用方便、适合长期给药的治疗II型糖尿病的利拉鲁肽滴鼻剂。
解决上述技术问题所采用的技术方案是由下述原料配比按常规制剂方法制成滴鼻剂：
利拉鲁肽 14.4g
Solutol HS15 50～250g
蒸馏水 加至1000ml
其制备方法如下：
将Solutol HS15装入容器内加入蒸馏水，加热至40℃溶解，搅拌至溶解，加入利拉鲁肽，蒸馏水加至1000Ml,，搅拌，使其充分溶解，装瓶，每瓶1.5mL。
在本发明的原料配比中，优选由下述原料配比制成滴鼻剂：
利拉鲁肽 14.4g
Solutol HS15 100～220g
蒸馏水 加至1000ml
在本发明的原料配比中，最佳由下述原料配比制成滴鼻剂：
利拉鲁肽 14.4g
Solutol HS15 200g
蒸馏水 加至1000ml
上述原料配比中的Solutol HS15由德国BASF公司生产。
本发明采用在利拉鲁肽中添加Solutol HS15，Solutol HS15为吸收促进剂，制备成治疗II型糖尿病的利拉鲁肽滴鼻剂。经过对比药效实验证明，小鼠的血糖下降率为76.7％，鼻腔给药本发明的降糖效果明显优于利拉鲁肽，并且能够长期使用，安全、有效、使用方便、能减少病人痛苦、可用于治疗II型糖尿病，适合长期给药。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
以制备治疗II型糖尿病的利拉鲁肽滴鼻剂1000mL为例，由下述质量配比的原料按常规制剂方法制成滴鼻剂：
利拉鲁肽 14.4g
Solutol HS15 200g
蒸馏水 加至1000mL
其制备方法如下：
将Solutol HS15装入容器内加入400mL蒸馏水，加热至45℃溶解，使Solutol HS15的浓度为0.3g/mL，4℃冰箱保存，取出，加入利拉鲁肽，蒸馏水加至1000mL,，搅拌，使其充分溶解，装瓶，每瓶1.5mL，100℃流通蒸汽灭菌30min，制成利拉鲁肽滴鼻剂，每毫升含利拉鲁肽14.4mg，一日三次，饭后鼻腔滴点，每次滴鼻0.5mL，长期使用。
实施例2
以制备治疗II型糖尿病的利拉鲁肽滴鼻剂1000mL为例，由下述质量配比的原料按常规制剂方法制成滴鼻剂：
利拉鲁肽 14.4g
Solutol HS15 50g
蒸馏水 加至1000mL
其制备方法与实施例1相同，制成利拉鲁肽滴鼻剂，每毫升含利拉鲁肽14.4mg，用法用量与实施例1相同。
实施例3
以制备治疗II型糖尿病的利拉鲁肽滴鼻剂1000mL为例，由下述质量配比的原料按常规制剂方法制成滴鼻剂：
利拉鲁肽 14.4g
Solutol HS15 250g
蒸馏水 加至1000mL
其制备方法与实施例1相同，制成利拉鲁肽滴鼻剂，每毫升含利拉鲁肽14.4mg，用法用量与实施例1相同。
实施例4
以制备治疗II型糖尿病的利拉鲁肽滴鼻剂1000mL为例，由下述质量配比的原料按常规制剂方法制成滴鼻剂：
利拉鲁肽 14.4g
Solutol HS15 100g
蒸馏水 加至1000mL
其制备方法与实施例1相同，制成利拉鲁肽滴鼻剂，每毫升含利拉鲁肽14.4mg，用法用量与实施例1相同。
实施例5
以制备治疗II型糖尿病的利拉鲁肽滴鼻剂1000mL为例，由下述质量配比的原料按常规制剂方法制成滴鼻剂：
利拉鲁肽 14.4g
Solutol HS15 220g
蒸馏水 加至1000mL
其制备方法与实施例1相同，制成利拉鲁肽滴鼻剂，每毫升含利拉鲁肽14.4mg，用法用量与实施例1相同。
为了验证本发明的有益效果，发明人采用本发明实施例1制备的治以制备治疗II型糖尿病的利拉鲁肽滴鼻剂进行了实验，各种实验情况如下：
1、吸收促进剂的选择
(1)实验动物
昆明小鼠42只，雌雄各半，由西安交通大学动物中心提供。高脂高糖喂养至体重18～22g，实验前禁食不禁水24小时，腹腔一次性注射链脲佐菌素50mg/kg(1％的柠檬酸盐缓冲液溶解配制)，造模后观察小鼠的体态、饮食、饮水、尿量及死亡情况。1周后小鼠尾静脉采血测血糖(BS)，BS高于16.7mmol/L为造模成功。
(2)实验分组
分为7组，每组6只小鼠，除正常对照组小鼠不是糖尿病模型鼠外，其他组均采用糖尿病模型组小鼠进行试验。每组分别加入吸收促进剂二甲基β环糊精、溶血磷脂胆碱、缀合剂乙二胺四乙酸、谷氨酸盐壳聚糖、Solutol HS15，每组滴鼻给药2000μg/kg，糖尿病模型对照组滴鼻蒸馏水，每日两次，给药15天。
(3)实验结果
实验结果见表1。
表1利拉鲁肽添加不同吸收促进剂小鼠滴鼻给药后对血糖的影响
组别 血糖值(mmol/L) 血糖下降率(％)
正常对照组 5.4±0.4
糖尿病模型组 24.1±2.4
利拉鲁肽+二甲基β环糊精 18.3±3.2 24.1
利拉鲁肽+溶血磷脂胆碱 16.6±2.7 31.1
利拉鲁肽+缀合剂乙二胺四乙酸 8.6±2.2 64.3
利拉鲁肽+谷氨酸盐壳聚糖 10.6±1.1 56.0
利拉鲁肽肽+Solutol HS15 4.2±2.3 82.6
由表1可见，利拉鲁肽添加不同吸收促进剂对小鼠鼻腔给药剂量相同时，用吸收促进剂Solutol HS15的降糖效果明显优于其他组，说明利拉鲁肽添加Solutol HS15后的血糖下降率最高为82.6％。
2、确定吸收促进剂Solutol HS15最佳浓度
(1)实验分组
SD大鼠36只，由西安交通大学医学院动物中心提供。分为6组，每组6只，配制6种物质的量浓度分别为3.43％、4.90％、7.00％、10.00％、14.29％、20.41％的吸收促进剂Solutol HS15水溶液，6种质量体积浓度分别为18.21mg/ml、20.25mg/ml、22.5mg/ml、25mg/ml、27.77mg/ml、30.86mg/ml的利拉鲁肽水溶液，按2因素6水平应用均匀设计分为6组。
表2按2因素6水平应用均匀设计分为6组
组别 Solutol HS15水溶液(％) 利拉鲁肽水溶液(mg/ml)
1 3.43 22.5
2 4.90 30.86
3 7.00 20.25
4 10.00 27.77
5 14.29 18.21
6 20.41 25
(3)实验步骤
①按照上述分别配制6组治疗II型糖尿病的利拉鲁肽滴鼻剂
②各组大鼠分别按照2因素6水平滴鼻给药艾治疗II型糖尿病的利拉鲁肽滴鼻剂，给药剂量均为2mg/kg。
③各组大鼠分别在给药前和给药后10分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时尾静脉采血。
④所采血样室温静置2小时，3000转/分离心15分钟，分离血清，-20℃保存。
(4)实验结果
实验结果见表3。
表3各个配方鼻腔给药后的达峰时间、最大峰浓度和峰面积表
Figure BDA0001534636580000061
1)以峰面积为考察指标：用DAS1软件的权重配方法分析结果见表4。
表4：各组分在组方中的作用及其相互作用分析
Figure BDA0001534636580000062
结论：在治疗II型糖尿病的利拉鲁肽滴鼻剂中吸收促进剂Solutol HS15的最佳浓度为16.20％。
3.利拉鲁肽滴鼻剂的降糖实验
(1)昆明小鼠50只，雌雄各半，由西安交通大学动物中心提供。高脂高糖喂养至体重18～22g，实验前禁食不禁水24小时，腹腔一次性注射链脲佐菌素50mg/kg(1％的柠檬酸盐缓冲液溶解配制)，造模后观察小鼠的体态、饮食、饮水、尿量及死亡情况。1周后小鼠尾静脉采血测血糖(BS)，BS高于16.7mmol/L为造模成功。
(3)实验分组
昆明小鼠50只分为5组，每组10只小鼠，糖尿病模型组(DM组)：利拉鲁肽组，1000μg/kg滴鼻给药，一天三次，连续28天；利拉鲁肽Solutol HS15滴鼻大剂量组：2000μg/kg滴鼻给药(Solutol HS15的浓度为16.20％)，相当于成人用量21.60mg，一天三次，连续28天；利拉鲁肽Solutol HS15滴鼻中剂量组：1000ug/kg滴鼻给药(Solutol HS15的浓度为16.20％)，相当于成人用量10.83mg，一天三次，连续28天；利拉鲁肽Solutol HS15滴鼻小剂量组：500μg/kg滴鼻给药(Solutol HS15的浓度为16.20％)，相当于成人用量5.41mg，一天三次，连续28天；空白对照组；另取10只正常小鼠做为空白对照组(不用药)。用药后第28天于尾静脉取血快速测量血糖。
(4)统计分析
上述试验测得数据均采用平均值±标准差
Figure BDA0001534636580000071
表示，单因素方差分析比较小鼠用药前后血糖值差异是否有统计意义，以P＜0.05为差异具有统计意义。
(5)实验结果
表5利拉鲁肽Solutol HS15对小鼠降血糖作用
组别 血糖值(mmol/L) 血糖下降率(％)
正常对照组 5.4±0.4
糖尿病模型组 24.1±2.4
利拉鲁肽滴鼻组 19.3±2.2* 19.9
本发明小剂量组 16.6±2.9* 31.1
本发明中剂量组 10.7±3.2** 55.6
本发明大剂量组 5.6±3.1** 76.7
注：与糖尿病模型组比较：*：P<0.05；**：P<0.01。
由表5可见，给药艾塞那肽之后小鼠血糖值与糖尿病模型组小鼠的血糖值相比差异有统计意义(P＜0.05)，给药剂量相同时，鼻腔给药本发明的降糖效果明显优于利拉鲁肽的效果，说明吸收促进剂Solutol HS15对利拉鲁肽具有良好的吸收促进效果。
本发明主治：II型糖尿病。
本发明的规格：每瓶1.5mL，每毫升含利拉鲁肽14.4mg。
本发明的用法用量：一日三次，饭后鼻腔滴点，每次滴鼻0.5mL。

Claims (1)

1.一种治疗II型糖尿病的利拉鲁肽滴鼻剂，其特征在于它是由下述原料配比按常规制剂方法制成滴鼻剂：
利拉鲁肽 14.4g
Solutol HS15 200g
蒸馏水 加至1000ml
其制备方法如下：
将Solutol HS15装入容器内加入蒸馏水，加热至40℃溶解，搅拌至溶解，加入利拉鲁肽，蒸馏水加至1000Ml，搅拌，使其充分溶解，装瓶，每瓶1.5mL，每毫升含利拉鲁肽14.4mg。
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