CN104922677A - 一种含盐酸千金藤碱的药物组合物在制备治疗白细胞减少的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含盐酸千金藤碱的药物组合物在制备治疗白细胞减少的药物中的应用，所述含盐酸千金藤碱的药物组合物包括重量份如下的各原料组分：盐酸千金藤碱10～20份、甘露醇30～70份、枸橼酸10～25份、葡萄糖80～100份。本发明所述冻干粉针剂中盐酸千金藤碱（素）的含量达到标示量（所述标示量按拟生产成品质量标准注明的规格）的99.5～100%。本发明通过对含盐酸千金藤碱的药物组合物的各组分和配比的选择，使所述含盐酸千金藤碱的药物组合物的稳定性良好，生物利用度高，并优选出所述组合物最佳的剂型，以减少患者用药次数和用药量临床效果好，有效期与现有技术相比得到延长。本发明所得的产物的水含量均低于3%。
Description
技术领域
本发明涉及一种含盐酸千金藤碱的药物组合物在制备治疗白细胞减少的药物中的应用，属于医药生物领域。
背景技术
千金藤碱（素）（cepharanthine）系双苄基异喹啉类生物碱，从防己科千金藤Stephaniajaponiaca（Thunb 1）Miers中提取而得。千金藤碱（素）的作用是能促进骨髓组织增生，从而升高白细胞。临床上主要用于白细胞减少症。而现有的含千金藤碱（素）的药物的生物利用度低，临床效果不好。另外有研究发现千金藤碱（素）能抑制NF-κ逆转多药物耐药性（muti-drug resistance，MDR），促进耐药细胞凋亡。国外研究发现该类生物碱中有许多具有较强的抗炎、抗病毒、抗溶血、抗肿瘤作用，能刺激网状内皮系统，活化造血组织，促进骨髓增生。目前，千金藤碱药物的剂型有注射针剂、片剂和散剂三种剂型。注射水针剂存在稳定性较差，在30℃以上条件保存含量明显下降，药物澄明度降低等问题，同时由于安瓿包装，运输贮存不便。而片剂和散剂中药物活性成分的含量较低，服用时服药量较大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种含盐酸千金藤碱的药物组合物在制备治疗白细胞减少的药物中的应用。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
一种含盐酸千金藤碱的药物组合物在制备治疗白细胞减少的药物中的应用，所述含盐酸千金藤碱的药物组合物包括重量份如下的各原料组分：盐酸千金藤碱10～20份、甘露醇30～70份、枸橼酸10～25份、葡萄糖80～100份。
本发明通过对含盐酸千金藤碱的药物组合物的组分和用量进行了选择，并进行优选、得到了能够使含盐酸千金藤碱的药物组合物性能优异的具体组分和配比。
优选地，所述含盐酸千金藤碱的药物组合物包括重量份如下的各原料组分：盐酸千金藤碱13～18份、甘露醇33～46份、枸橼酸12～23份、葡萄糖85～95份。
更优选地，所述含盐酸千金藤碱的药物组合物包括重量份如下的各原料组分：盐酸千金藤碱14～16份、甘露醇38～42份、枸橼酸15～20份、葡萄糖90～93份。
最优选地，所述含盐酸千金藤碱的药物组合物包括重量份如下的各原料组分：盐酸千金藤碱15份、甘露醇40份、枸橼酸18份、葡萄糖91份。
上述最优选地配比，是发明人在优选的范围内，进行了多次地优化，得到所述含盐酸千金藤碱的药物组合物的性能最佳的配比结果，使其稳定性最佳，生物利用度最高。
在上述任一方案的基础上，所述含盐酸千金藤碱的药物组合物制成口服液、颗粒剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、滴丸剂或冻干粉针剂，优选为冻干粉针剂。
本发明所述含盐酸千金藤碱的药物组合物的组分和配比制成冻干粉针剂后稳定性更好，生物利用度更高，更利于人体吸收，临床效果最好。
在上述方案的基础上，所述冻干粉针剂的制备方法包括以下各步骤：
（1）将盐酸千金藤碱加入100～1000倍量水中溶解，加入活性炭、搅拌、过滤除炭；
（2）将甘露醇、枸橼酸和葡萄糖加入步骤（1）得到的溶液中、过滤除菌；
（3）调节步骤（2）得到的溶液的pH为3～5；
（4）将步骤（3）得到的溶液进行冻干，即得所述盐酸千金藤碱冻干粉针剂。
进一步地，步骤（1）中水的温度为70～80℃，优选为75℃。
进一步地，步骤（1）中水用量优选为500倍量。
进一步地，步骤（1）中活性炭的用量为药液体积的0.05%（1000ml 药液加0.5g 活性炭）。
进一步地，步骤（2）中过滤除菌采用0.20～0.25μm和/或0.4～0.45μm的微孔滤膜。本发明在制备盐酸千金藤碱冻干粉针剂时，可根据需要自由组合微孔滤膜，多次过滤。
更进一步地，步骤（2）中过滤除菌为0.45μm膜预过滤，然后0.20μm膜除菌过滤。
进一步地，步骤（3）中调节溶液pH的调节剂可任意选择酸碱试剂，如盐酸溶液或氢氧化钠溶液。
进一步地，步骤（3）中pH优选为4。
由于生物碱属于不稳定的化合物，在制备药物时往往会发生性能的改变，因此发明人经过大量研究发现，除了对赋形剂进行优选外，冻干操作前，调节体系的pH值能够保持盐酸千金藤碱的稳定性，不发生性变，并能提高产物的稳定性。
进一步地，步骤（4）中冻干温度为-35～-20℃，真空度为50～200Pa，冻干时间为24～36小时。
更进一步地，步骤（4）中冻干温度为-30℃，真空度为150Pa，冻干时间为36小时。
所述的盐酸千金藤碱冻干粉针剂在制备治疗肿瘤放疗、化疗引起的白细胞减少的药物中的应用。
本发明所述含盐酸千金藤碱的药物组合物在制备治疗白细胞减少的药物中的应用,包括应用于肿瘤患者放疗、化疗引起的白细胞减少症，通常成人40mg/次，每日一次。具体病例应遵医嘱。
本发明的有益效果：本发明所述冻干粉针剂中盐酸千金藤碱（素）的含量达到标示量（所述标示量按拟生产成品质量标准注明的规格）的99.5～100%。本发明通过对含盐酸千金藤碱的药物组合物的各组分和配比的选择，使所述含盐酸千金藤碱的药物组合物的稳定性良好，生物利用度高，并优选出所述组合物最佳的剂型，以减少患者用药次数和用药量临床效果好，有效期与现有技术相比得到延长。本发明所得的产物的水含量均低于3%。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：盐酸千金藤碱冻干粉针剂
1、配方：盐酸千金藤碱15份、甘露醇40份、枸橼酸18份、葡萄糖91份。
2、制备方法：包括以下各步骤：
（1）将盐酸千金藤碱加入500倍量的75℃水中溶解，加入活性炭、搅拌、过滤除炭；
（2）将甘露醇、枸橼酸和葡萄糖加入步骤（1）得到的溶液中、过滤除菌（即0.45μm膜预过滤，然后0.20μm膜除菌过滤）；
（3）调节步骤（2）得到的溶液的pH为4；
（4）将步骤（3）得到的溶液进行冻干，冻干温度为-30℃，真空度为150Pa，冻干时间为36小时，即得所述盐酸千金藤碱冻干粉针剂。
实施例2：盐酸千金藤碱冻干粉针剂
1、配方：盐酸千金藤碱14份、甘露醇38份、枸橼酸15份、葡萄糖90份。
2、制备方法：包括以下各步骤：
（1）将盐酸千金藤碱加入500倍量的75℃水中溶解，加入活性炭、搅拌、过滤除炭；
（2）将甘露醇、枸橼酸和葡萄糖加入步骤（1）得到的溶液中、过滤除菌（即0.45μm膜预过滤，然后0.20μm膜除菌过滤）；
（3）调节步骤（2）得到的溶液的pH为4；
（4）将步骤（3）得到的溶液进行冻干，冻干温度为-30℃，真空度为150Pa，冻干时间为36小时，即得所述盐酸千金藤碱冻干粉针剂。
实施例3：盐酸千金藤碱冻干粉针剂
1、配方：盐酸千金藤碱16份、甘露醇42份、枸橼酸20份、葡萄糖93份。
2、制备方法：包括以下各步骤：
（1）将盐酸千金藤碱加入500倍量的75℃水中溶解，加入活性炭、搅拌、过滤除炭；
（2）将甘露醇、枸橼酸和葡萄糖加入步骤（1）得到的溶液中、过滤除菌（即0.45μm膜预过滤，然后0.20μm膜除菌过滤）；
（3）调节步骤（2）得到的溶液的pH为4；
（4）将步骤（3）得到的溶液进行冻干，冻干温度为-30℃，真空度为150Pa，冻干时间为36小时，即得所述盐酸千金藤碱冻干粉针剂。
实施例4：盐酸千金藤碱冻干粉针剂
1、配方：盐酸千金藤碱13份、甘露醇33份、枸橼酸12份、葡萄糖85份。
2、制备方法：包括以下各步骤：
（1）将盐酸千金藤碱加入500倍量的75℃水中溶解，加入活性炭、搅拌、过滤除炭；
（2）将甘露醇、枸橼酸和葡萄糖加入步骤（1）得到的溶液中、过滤除菌（即0.45μm膜预过滤，然后0.20μm膜除菌过滤）；
（3）调节步骤（2）得到的溶液的pH为4；
（4）将步骤（3）得到的溶液进行冻干，冻干温度为-30℃，真空度为150Pa，冻干时间为36小时，即得所述盐酸千金藤碱冻干粉针剂。
实施例5：盐酸千金藤碱冻干粉针剂
1、配方：盐酸千金藤碱18份、甘露醇46份、枸橼酸23份、葡萄糖95份。
2、制备方法：包括以下各步骤：
（1）将盐酸千金藤碱加入500倍量的75℃水中溶解，加入活性炭、搅拌、过滤除炭；
（2）将甘露醇、枸橼酸和葡萄糖加入步骤（1）得到的溶液中、过滤除菌（即0.45μm膜预过滤，然后0.20μm膜除菌过滤）；
（3）调节步骤（2）得到的溶液的pH为4；
（4）将步骤（3）得到的溶液进行冻干，冻干温度为-30℃，真空度为150Pa，冻干时间为36小时，即得所述盐酸千金藤碱冻干粉针剂。
实施例6：盐酸千金藤碱冻干粉针剂
1、配方：盐酸千金藤碱10份、甘露醇30份、枸橼酸10份、葡萄糖80份。
2、制备方法：包括以下各步骤：
（1）将盐酸千金藤碱加入100倍量的70℃水中溶解，加入活性炭、搅拌、过滤除炭；
（2）将甘露醇、枸橼酸和葡萄糖加入步骤（1）得到的溶液中、过滤除菌（0.20μm膜除菌过滤）；
（3）调节步骤（2）得到的溶液的pH为3；
（4）将步骤（3）得到的溶液进行冻干，冻干温度为-35℃，真空度为50Pa，冻干时间为26小时，即得所述盐酸千金藤碱冻干粉针剂。
实施例7：盐酸千金藤碱冻干粉针剂
1、配方：盐酸千金藤碱20份、甘露醇70份、枸橼酸35份、葡萄糖100份。
2、制备方法：包括以下各步骤：
（1）将盐酸千金藤碱加入1000倍量的80℃水中溶解，加入活性炭、搅拌、过滤除炭；
（2）将甘露醇、枸橼酸和葡萄糖加入步骤（1）得到的溶液中、过滤除菌（即0.45μm膜除菌过滤）；
（3）调节步骤（2）得到的溶液的pH为5；
（4）将步骤（3）得到的溶液进行冻干，冻干温度为-20℃，真空度为200Pa，冻干时间为36小时，即得所述盐酸千金藤碱冻干粉针剂。
对比例1：盐酸千金藤碱冻干粉针剂
本实施例与实施例5的不同之处在于：省略枸橼酸和葡萄糖，调整甘露醇为164份，其余组分和用量与实施例5相同。制备方法与实施例5相同。
对比例2：盐酸千金藤碱冻干粉针剂
本实施例与实施例5的不同之处在于：省略甘露醇和葡萄糖，调整枸橼酸为164份，其余组分和用量与实施例5相同。制备方法与实施例5相同。
对比例3：盐酸千金藤碱冻干粉针剂
本实施例与实施例5的不同之处在于：省略枸橼酸和甘露醇，调整葡萄糖为164份，其余组分和用量与实施例5相同。制备方法与实施例5相同。
对比例4：盐酸千金藤碱冻干粉针剂
本实施例与实施例5的不同之处在于：制备时，不采用步骤（3）调节pH值，其余均与与实施例5相同。
对比例5：盐酸千金藤碱冻干粉针剂
按照申请号为200610035382.7的专利申请的实施例2提供的方法，得到的盐酸千金藤碱冻干粉针剂。
对比例6：盐酸千金藤碱冻干粉针剂
按照申请号为200610035382.7的专利申请的实施例3提供的方法，得到的盐酸千金藤碱冻干粉针剂。
实验例1：影响因素试验
试验样品：实施例1-5和对照例1-6。
试验方法：将试验样品置于高温50℃±2℃、光照4000Lx下放置10天，考察其性能、酸度与溶液澄明度、有关物质、含量方面的变化。
试验结果：见表1。
表1：影响因素试验结果
实验例2：稳定性试验
试验样品：实施例1-5和对比例1-6。
试验方法：在25℃，相对湿度为60±5%条件下放置24个月，每4个月检测样品中盐酸千金藤碱的含量。
试验结果：见表2。
表2：稳定性试验（%）
根据表1和表2可知，本发明实施例1-5制备的药品的性能优于对比例1-6的药品，其实施例1-3的效果突出，实施例1最优。
实验例3：含盐酸千金藤碱的药物组合物对白细胞减少小鼠升高白细胞作用
1、 试验样品：实施例1-5和对比例1-6。
2、 试剂：升白口服液、环磷酰胺
3、 仪器：SysmexF-820 半自动血细胞分析仪
4、 动物：昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-22g
5、 给药方法：造模与给药 取小鼠140只，随机分为14组，每组10只，分为正常对照组、模型对照组、阳性对照组和11组给药组。除正常对照组，其余13组小鼠均腹腔注射（ip）环磷酰胺80mg/kg，每日1次，连续3日，白细胞降至4×109/L以下为模型复制成功。正常对照组和模型对照组每只小鼠均灌胃给予纯净水，阳性对照组小鼠灌胃给予升白口服液，11组给药组小鼠分别注射实施例1-5和对比例1-6的冻干粉针剂，给药溶剂为20mg/kg，每日一次。
6、 试验方法：给药第4日尾静脉取血，在血细胞分析仪上进行测定。结果小鼠腹腔注射环磷酰胺可使外周血白细胞明显下降，与正常对照组比较有显著差异，注射给予实施例1-5的冻干粉针剂，可明显升高小鼠白细胞数，与模型组比较，差异显著。结果见表3。
表3 对环磷酰胺模型小鼠外周血白细胞的影响
| 组别 | 剂量（ml/kg） | WBC（109/L） |
| 正常对照组 | 20 | 6.21±1.59 |
| 模型对照组 | 20 | 1.67±0.88 |
| 阳性对照组 | 20 | 2.79±0.58 |
| 实施例1组 | 20 | 4.31±0.24 |
| 实施例2组 | 20 | 4.10±0.66 |
| 实施例3组 | 20 | 4.08±0.75 |
| 实施例4组 | 20 | 3.84±0.31 |
| 实施例5组 | 20 | 3.74±0.78 |
| 对比例1组 | 20 | 3.10±0.11 |
| 对比例2组 | 20 | 2.98±0.89 |
| 对比例3组 | 20 | 2.87±0.24 |
| 对比例4组 | 20 | 2.08±0.47 |
| 对比例5组 | 20 | 2.11±0.78 |
| 对比例6组 | 20 | 1.96±0.48 |
表3表明，本发明的含盐酸千金藤碱的药物组合物在制备治疗白细胞减少的药物
应用中，治疗效果明显，其中实施例1-3效果突出，实施例1的效果最好。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含盐酸千金藤碱的药物组合物在制备治疗白细胞减少的药物中的应用，所述含盐酸千金藤碱的药物组合物包括重量份如下的各原料组分：盐酸千金藤碱10～20份、甘露醇30～70份、枸橼酸10～25份、葡萄糖80～100份。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述含盐酸千金藤碱的药物组合物包括重量份如下的各原料组分：盐酸千金藤碱13～18份、甘露醇33～46份、枸橼酸12～23份、葡萄糖85～95份。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述含盐酸千金藤碱的药物组合物包括重量份如下的各原料组分：盐酸千金藤碱14～16份、甘露醇38～42份、枸橼酸15～20份、葡萄糖90～93份。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述含盐酸千金藤碱的药物组合物包括重量份如下的各原料组分：盐酸千金藤碱15份、甘露醇40份、枸橼酸18份、葡萄糖91份。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的应用，其特征在于：所述含盐酸千金藤碱的药物组合物制成口服液、颗粒剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、滴丸剂或冻干粉针剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述含盐酸千金藤碱的药物组合物制成冻干粉针剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：其特征在于：所述冻干粉针剂的制备方法包括以下各步骤：
（1）将盐酸千金藤碱加入100～1000倍量水中溶解，加入活性炭、搅拌、过滤除炭；
（2）将甘露醇、枸橼酸和葡萄糖加入步骤（1）得到的溶液中、过滤除菌；
（3）调节步骤（2）得到的溶液的pH为3～5；
（4）将步骤（3）得到的溶液进行冻干，即得所述盐酸千金藤碱冻干粉针剂。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：步骤（1）中水的温度为70～80℃。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：步骤（2）中过滤除菌采用0.20～0.25μm和/或0.4～0.45μm的微孔滤膜。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的应用，其特征在于：步骤（4）中冻干温度为-35～-20℃，真空度为50～200Pa，冻干时间为24～36小时。
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