CN104382865A - 注射用水溶性维生素药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用水溶性维生素药物组合物，由3.1g硝酸硫胺、40g烟酰胺、16.5g泛酸钠、60mg生物素、5.0mg维生素B12、0.5g乙二胺四乙酸二钠、4.9g核黄素磷酸钠、4.9g盐酸吡哆辛、113g维生素C钠、0.4g叶酸、300g甘氨酸、0.5g对羟基苯甲酸甲酯、1.2g泊洛沙姆188、0.5g乳酸钠、1.0gL-苹果酸加注射用水至2000ml制备而成。本发明得到的注射用水溶性维生素药物组合物稳定性好，大大提高了用药的安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及注射用水溶性维生素药物组合物。
背景技术
水溶性维生素（water-soluble vitamins）是一类能溶于水的有机营养分子。其中包括在酶的催化中起着重要作用的B族维生素以及维生素C等。水溶性维生素包括维生素B族（维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酸、泛酸、叶酸、生物素）、维生素C和胆碱。
长期以来，因维生素缺乏引起的疾病一直很高，合理补充维生素已经引起广泛的重视，因此注射用水溶性维生素已经成为群众广泛使用的营养药物，然而因为有效成分多，不太稳定，因而需要遮光，严封，在低温下保存，并且随着储藏时间增加，注射用水溶性维生素的各种原料会降低，杂质增加，不溶性微粒增加，从而增加了患者的用药安全风险。现有技术一直在尝试改善这一问题，但是注射用水溶性维生素的稳定性一直没有很好的解决。针对此问题，我们经过大量研究终于得到一种极其稳定的注射用水溶性维生素的药物组合物，大大提高了患者要用的有效性及安全性。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，提供一种稳定性有显著提高的注射用水溶性维生素药物组合物及其制备方法。
本发明提供的技术方案是：
注射用水溶性维生素药物组合物
处方：
硝酸硫胺：3.1g
烟酰胺：40g
泛酸钠：16.5g
生物素：60mg
维生素B12：5.0mg
乙二胺四乙酸二钠：0.5g
核黄素磷酸钠：4.9g
盐酸吡哆辛：4.9g
维生素C钠：113g
叶酸：0.4g
甘氨酸：300g
对羟基苯甲酸甲酯：0.5g
泊洛沙姆188：1.2g
乳酸钠：0.5g
L-苹果酸：1.0g
注射用水加至2000ml
制成1000支
本发明注射用水溶性维生素药物组合物的制备方法包括以下步骤：
1、按处方比例依次将泊洛沙姆188、乳酸钠、L-苹果酸、硝酸硫胺、烟酰胺、泛酸钠、生物素、维生素B12、乙二胺四乙酸二钠、核黄素磷酸钠、盐酸吡哆辛、维生素C钠、叶酸、甘氨酸、对羟基苯甲酸甲酯加入1400ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀。
2、往步骤1中加入0.10g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量，确定灌装量，分装半加塞得分装液。
3、冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－42℃～－32℃冷冻箱内，保持2～3小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温（2℃/h）至－28℃～－26℃，在此温度保持10小时。
③干燥：7～9小时内，匀速升温至38～40℃，干燥8小时，即得注射用水溶性维生素药物组合物。
本发明采用泊洛沙姆188、乳酸钠、 L-苹果酸作为注射用水溶性维生素的辅料，该3个辅料的特定配比的联合使用对提高注射用水溶性维生素各有效成分的稳定性起到了意想不到的效果。
以下试验用于说明本发明：
表1不同处方
表1中各处方中均加入了3.1g硝酸硫胺、40g烟酰胺、16.5g泛酸钠、60mg生物素、5.0mg维生素B12、0.5g乙二胺四乙酸二钠、4.9g核黄素磷酸钠、4.9g盐酸吡哆辛、113g维生素C钠、0.4g叶酸、300g甘氨酸、0.5g对羟基苯甲酸甲酯，分别制备成冻干粉针。
将以上7种处方样品进行影响因素试验，分别在60℃、强光（4500lx±500lx）放置20天，分别于第20天取样检定，结果与0天比较，考察样品的稳定性结果见表2-表4：
表2 0天各处方含量
表3 60℃20天各处方含量
表4 强光20天各处方含量
由表2-表4试验结果可以看出：泊洛沙姆188、乳酸钠、 L-苹果酸作为注射用水溶性维生素的辅料，可以显著提高注射用水溶性维生素的稳定性。
1.冻干工艺的选择
经测试，本组合物的共熔点为－25℃，我们将预冻温度定为－42℃～－32℃，预冻时间2～3小时。产品在升华时要吸收热量，一克冰全部变成水蒸汽大约需要吸收670卡左右的热量，因此升华阶段必须对产品进行加热。但对产品的加热量是有限度的，不能使产品的温度超过其自身共熔点温度。升华的产品如果低于共熔点温度过多，则升华的速率降低，升华阶段的时间会延长；如果高于共熔点温度，则产品会发生熔化，干燥后的产品将发生体积缩小，出现气泡，颜色加深，溶解困难等现象。因此升华阶段产品的温度要求接近共熔点温度，但又不能超过共熔点温度，因此我们将升华温度定位－28℃～－26℃，保持10h。冻干溶液的浓度一般在4%～25%（g/ml）之间为宜，最佳浓度在10%～15%，因为本发明注射用水溶性维生素药物组合物有效成分品种多，最大浓度在24%左右，并不在冻干溶液的最佳浓度范围内，并且还含有泊洛沙姆188这种有乳化性质的辅料，造成冻干工艺极具困哪，为了克服这一困难，经过大量试验，对真空度、升华升温温度、干燥温度、干燥时间进行选择终于研究出可以生产出外形、质量合格的冻干制剂。
1. 1真空度的选择
冻干工艺中真空度一般控制在13Pa～26Pa，结合本组合物药物的特点，我们对真空度进行了筛选，试验结果见表5：
表5真空度比较试验结果
由表5试验结果可以看出：由于本组合物的特性经过大量试验，我们发现在真空度的14Pa的情况下，本组合物的冻干粉针成形良好。（以上筛选过程中升华升温速度≤1℃/h。）
1.2升华升温速度的选择
冻干工艺中升华过程中升温速度的快慢也是影响冻干质量的主要因素。在真空度的选择过程中，我们主要考查了不同真空度的冻干的影响，为了不干扰试验，将升温速度定为较低的≤1℃/h。在此我们结合本发明组合物的特点，对升华升温速度进行了研究，试验结果见表6：
表6 升华升温速度比较试验结果
| 升温速度 | 1℃/h | 2℃/h | 3℃/h | 4℃/h |
| 预冻（2h） | －32℃ | －32℃ | －32℃ | －32℃ |
| 真空度（Pa） | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 升华 | －26℃ | －26℃ | －26℃ | －26℃ |
| 冻干情况 | 成形良好 | 成形良好 | 喷瓶 | 喷瓶 |
| 复溶速度 | ≤1min | ≤1min | —— | —— |
由表6试验结果可以看出：在升温速度≤2℃/h时，冻干成形良好，复溶性好，在升温速度≥3℃/h时，出现喷瓶现象，因此在保证冻干质量，并且提高生产效率的前提下，将升华升温速度定位2℃/h。
1.3干燥温度、时间的选择
冻干工艺中干燥温度一般不超过40℃，结合本组合物的特点将干燥温度定位38～40℃，对干燥时间进行了研究，试验结果见表7：
表7 干燥时间比较试验结果
| 干燥时间（h） | 3 | 5 | 7 | 9 | 11 |
| 性状 | 淡黄色疏松块状 | 淡黄色疏松块状 | 淡黄色疏松块状 | 淡黄色疏松块状 | 淡黄色疏松块状 |
| 干燥失重（%） | 5.52 | 3.26 | 0.51 | 0.50 | 0.51 |
由表7试验结果可以看出：当干燥7小时后水分几乎没有变化，在保证质量并且提高效率的前提下，将干燥时间定为8小时。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1 注射用水溶性维生素药物组合物的制备
处方：
硝酸硫胺：3.1g
烟酰胺：40g
泛酸钠：16.5g
生物素：60mg
维生素B12：5.0mg
乙二胺四乙酸二钠：0.5g
核黄素磷酸钠：4.9g
盐酸吡哆辛：4.9g
维生素C钠：113g
叶酸：0.4g
甘氨酸：300g
对羟基苯甲酸甲酯：0.5g
泊洛沙姆188：1.2g
乳酸钠：0.5g
L-苹果酸：1.0g
注射用水加至2000ml
制成1000支
工艺：
1、按处方比例依次将泊洛沙姆188、乳酸钠、L-苹果酸、硝酸硫胺、烟酰胺、泛酸钠、生物素、维生素B12、乙二胺四乙酸二钠、核黄素磷酸钠、盐酸吡哆辛、维生素C钠、叶酸、甘氨酸、对羟基苯甲酸甲酯加入1400ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀。
2、往步骤1中加入0.10g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量，确定灌装量，分装半加塞得分装液。
3、冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－32℃冷冻箱内，保持3小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温（2℃/h）至－26℃，在此温度保持10小时。
③干燥： 9小时内，匀速升温至40℃，干燥8小时，即得注射用水溶性维生素药物组合物。
实施例2 注射用水溶性维生素药物组合物的制备
处方：
硝酸硫胺：3.1g
烟酰胺：40g
泛酸钠：16.5g
生物素：60mg
维生素B12：5.0mg
乙二胺四乙酸二钠：0.5g
核黄素磷酸钠：4.9g
盐酸吡哆辛：4.9g
维生素C钠：113g
叶酸：0.4g
甘氨酸：300g
对羟基苯甲酸甲酯：0.5g
泊洛沙姆188：1.2g
乳酸钠：0.5g
L-苹果酸：1.0g
注射用水加至2000ml
制成1000支
工艺：
1、按处方比例依次将泊洛沙姆188、乳酸钠、L-苹果酸、硝酸硫胺、烟酰胺、泛酸钠、生物素、维生素B12、乙二胺四乙酸二钠、核黄素磷酸钠、盐酸吡哆辛、维生素C钠、叶酸、甘氨酸、对羟基苯甲酸甲酯加入1400ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀。
2、往步骤1中加入0.10g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量，确定灌装量，分装半加塞得分装液。
3、冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－42℃冷冻箱内，保持2小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温（2℃/h）至－28℃，在此温度保持10小时。
③干燥：7小时内，匀速升温至38℃，干燥8小时，即得注射用水溶性维生素药物组合物。
实施例3 注射用水溶性维生素药物组合物的制备
处方：
硝酸硫胺：3.1g
烟酰胺：40g
泛酸钠：16.5g
生物素：60mg
维生素B12：5.0mg
乙二胺四乙酸二钠：0.5g
核黄素磷酸钠：4.9g
盐酸吡哆辛：4.9g
维生素C钠：113g
叶酸：0.4g
甘氨酸：300g
对羟基苯甲酸甲酯：0.5g
泊洛沙姆188：1.2g
乳酸钠：0.5g
L-苹果酸：1.0g
注射用水加至2000ml
制成1000支
工艺：
1、按处方比例依次将泊洛沙姆188、乳酸钠、L-苹果酸、硝酸硫胺、烟酰胺、泛酸钠、生物素、维生素B12、乙二胺四乙酸二钠、核黄素磷酸钠、盐酸吡哆辛、维生素C钠、叶酸、甘氨酸、对羟基苯甲酸甲酯加入1400ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀。
2、往步骤1中加入0.10g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量，确定灌装量，分装半加塞得分装液。
3、冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－37℃冷冻箱内，保持3小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温（2℃/h）至－27℃，在此温度保持10小时。
③干燥： 8小时内，匀速升温至39℃，干燥8小时，即得注射用水溶性维生素药物组合物。
本发明提供以下试验及对比结果：
1、样品1（本发明实施例1制备的注射用水溶性维生素药物组合物）
2、样品2（按中国申请200510057306.1方法制备的注射用水溶性维生素）
3、样品3（按中国申请201310044348.6实施例3制备的注射用水溶性维生素）
4、样品4（按中国申请201310054552.6实施例8制备的注射用水溶性维生素）
5、样品5（按中国申请201010257809.4实施例1制备的注射用水溶性维生素）
6、样品6（按中国申请201010223328.1实施例8制备的注射用水溶性维生素）
7、样品7（按中国申请201010108024.0实施例1制备的注射用水溶性维生素）
8、样品8（按中国申请201110387660.6实施例1制备的注射用水溶性维生素）
9、样品9（按中国申请201310726579.5实施例1制备的注射用水溶性维生素）
10、样品10（按中国申请200810162698.1实施例1制备的注射用水溶性维生素）
11、样品11（按中国申请201410054847.8实施例3制备的注射用水溶性维生素）
12、样品12（按中国申请201110291075.6实施例1制备的注射用水溶性维生素）
13、样品13（按中国申请201110387733.1实施例1制备的注射用水溶性维生素）
14、样品14（按中国申请201110347549.4实施例1制备的注射用水溶性维生素）
15、样品15（按中国申请201110388629.4实施例1制备的注射用水溶性维生素）
16、样品16（市售的注射用水溶性维生素）
由于注射用水溶性维生素中原料数量多，以下试验中结果表格中的含量用以下简称代替全称：硝（硝酸硫胺或样品9和样品12中的盐酸硫胺）、烟（烟酰胺）、泛（泛酸钠）、生（生物素）、维B12（维生素B12或样品9和样品12中的腺苷钴胺）、核（核黄素磷酸钠或样品3、样品8、样品11、样品13和样品15中的维生素B2）、盐（盐酸吡哆辛或样品2、样品3、样品7、样品8、样品11、样品13和样品15中的维生素B6）、维C钠（维生素C钠）、叶（叶酸）、对（对羟基苯甲酸甲酯）。
将样品1、样品9、样品11进行影响因素试验，分别在60℃、强光（4500lx±500lx）放置20天，分别于第20天取样检定，结果与0天比较，考察样品的稳定性结果见表8-表10：
表8 0天含量
表9 60℃20天含量
表10 光照20天含量
由表8-表10的结果可以看出，本发明制备的注射用水溶性维生素药物组合物稳定性比样品9和样品11制备的注射用水溶性维生素有显著提高。上述试验中结果中的含量结果均以处方量为标示量计算。
将样品1～样品8、样品10、样品12～样品16进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%）12个月，结果见表11～12。
表11注射用水溶性维生素加速试验结果
表12注射用水溶性维生素加速试验含量结果
由表11～12的结果可以看出，本发明制备的注射用水溶性维生素药物组合物跟现有技术制备的注射用水溶性维生素相比不溶性微粒显著降低，共有的同类成分稳定性显著提高。上述试验中结果中的含量结果均以处方量为标示量计算。本发明其他实施例制备的注射用水溶性维生素药物组合物也进行了相同的试验 ，得到了相似的结果。
Claims (3)
1.注射用水溶性维生素药物组合物，其特征在于：由3.1g硝酸硫胺、40g烟酰胺、16.5g泛酸钠、60mg生物素、5.0mg维生素B12、0.5g乙二胺四乙酸二钠、4.9g核黄素磷酸钠、4.9g盐酸吡哆辛、113g维生素C钠、0.4g叶酸、300g甘氨酸、0.5g对羟基苯甲酸甲酯、1.2g泊洛沙姆188、0.5g乳酸钠、1.0g L-苹果酸、注射用水加至2000ml制备而成。
2.权利要求1所述注射用水溶性维生素药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）按处方比例依次将泊洛沙姆188、乳酸钠、L-苹果酸、硝酸硫胺、烟酰胺、泛酸钠、生物素、维生素B12、乙二胺四乙酸二钠、核黄素磷酸钠、盐酸吡哆辛、维生素C钠、叶酸、甘氨酸、对羟基苯甲酸甲酯加入1400ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀；
（2）往步骤（1）中加入0.10g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量，确定灌装量，分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－42℃～－32℃冷冻箱内，保持2～3小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温至－28℃～－26℃，在此温度保持10小时；
③干燥：7～9小时内，匀速升温至38～40℃，干燥8小时，即得注射用水溶性维生素药物组合物。
3.根据权利要求2所述的注射用水溶性维生素药物组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）②中匀速升温速度2℃/h。
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| CN104697298A (zh) * | 2015-03-13 | 2015-06-10 | 湖南科伦制药有限公司 | 一种水溶性维生素的冻干工艺 |
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| CN104382865B (zh) | 2017-01-11 |
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