CN1939333A - 一种注射用水溶性维生素的制备方法 - Google Patents

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唐志春
李志亮
丘能军
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Abstract

本发明涉及一种注射用水溶性维生素的制备方法，其制法为将甘氨酸加入注射用水中，加热使溶解，同时，通入惰性气体。再加入盐酸半胱氨酸、依地酸二钠、对羟基苯甲酸甲酯、维生素C钠、叶酸、硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、维生素B6、生物素、维生素B12、泛酸钠、烟酰胺，搅拌使溶解。调pH至5.6－6.1，加注射用水至全量，搅拌2小时，无菌过滤后灌装，在－35～－40℃预冻5～10小时，抽真空，然后用惰性气体复压，再预冻3小时，抽真空，升温至30～35℃，保温6～10小时。充入惰性气体，压塞，轧盖即得。本发明解决了该制剂易氧化、贮藏温度较低的问题，药品的贮藏温度可提高到20℃。

Description

一种注射用水溶性维生素的制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，更具体地说，是一种注射用水溶性维生素的制备方法。
背景技术
水溶性维生素包括B族维生素和维生素C，是维持人体正常生理机能和物质能量代谢所必须的微量营养素。它作为体内数十种辅酶的组成成分，对于催化碳水化合物、脂类及蛋白质代谢的酶类至关重要；对于药物代谢、自由基的捕获、防止细胞损伤及细胞器膜的过氧化反应也是必需的。同时，水溶性维生素是体内难以合成和储存的一组化合物，必须定量定时从食物中获取。虽然正常人体需求甚微，但摄入不足便会引起多种疾病。
注射用水溶性维生素是水溶性维生素经冷冻干燥的无菌制剂，是静脉营养必不可少的组成部分之一，用于水溶性维生素缺乏的预防和治疗。尤其对于手术、肝炎、感染、肿瘤、偏瘫、慢性消耗性疾病等导致的维生素缺乏或长时间不能进食的患者，注射用水溶性维生素作为最基本的治疗药物而被广泛应用。
由于水溶性维生素极易氧化，因此现有的注射用水溶性维生素对于贮藏要求较高，遮光，严封，在15℃以下保存(卫生部药品标准(二部)第五册第44页)；国家食品药品监督管理局发布的注射用水溶性维生素药品说明书中写明需在8～10℃避光保存。给贮藏和运输带来了极大的不便，也增加了产品的贮藏成本和运输成本。
发明内容
针对以上问题，本发明的目的就在于提供一种注射用水溶性维生素的制备方法，该方法能提高该制剂的抗氧化性，解决上述现有注射用水溶性维生素贮藏温度较低的问题。
在制备过程中有氧气存在，这是注射用水溶性维生素易氧化的原因之一。本发明采用在该制剂配液及冷冻干燥过程中通入惰性气体，有效隔绝氧气，进行保护。此外，因本品是冷冻干燥制剂，西林瓶内为高真空，西林瓶内外压差过大，因此在压塞、轧盖等操作过程中，外界空气易进入药瓶内，最终导致药品易氧化，特别是在温度较高时。本发明通过在压塞前充入惰性气体，减少西林瓶内外压差的方法，可很好地解决以上问题。这样做，一方面减少了西林瓶内外的压差，在压塞、轧盖等操作过程中，外界空气就不易进入瓶内；同时，西林瓶内的惰性气体本身也可起到预防氧化的作用。
本发明公开的注射用水溶性维生素的制备方法为：
(1)取处方量的甘氨酸，加入注射用水，热水浴中加热并搅拌，使之完全溶解，同时，通入惰性气体；
(2)加入处方量的盐酸半胱氨酸、依地酸二钠、对羟基苯甲酸甲酯、维生素C钠、叶酸、硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、维生素B6、生物素、维生素B12、泛酸钠、烟酰胺，搅拌使溶解；
(3)用碳酸氢钠调pH至5.6-6.1；
(4)加注射用水至全量，搅拌2小时，无菌过滤；
(5)灌装于西林瓶中，在-35～-40℃预冻5～10小时，抽真空，然后用惰性气体复压，再预冻3小时，抽真空，升温至30～35℃，保温6～10小时，冻干结束；
(6)充入惰性气体，压塞，轧盖即制得本发明所述的注射用水溶性维生素。
其中：步骤(6)中，充入惰性气体后西林瓶的内外压差不能太大，也不能太小。如压差过大，就达不到本发明的效果；如果压差过小，就导致压塞较困难，胶塞易跳起来。因此，西林瓶内的真空度控制在4000～6000Pa。
本发明所述的惰性气体为氮气和二氧化碳气体。
采用本发明的制备方法制得的注射用水溶性维生素在30℃±2℃、相对湿度60±5％条件下进行加速试验，结果显示各项指标与0月比较无明显变化，均符合注射用水溶性维生素的效期内控质量标准(见表1)；在20℃±2℃、相对湿度60±10％条件下进行长期稳定性试验，结果显示各项指标与0月比较无明显变化，均符合注射用水溶性维生素的效期内控质量标准(见表2)。由此表明采用本发明的制备方法制得的注射用水溶性维生素可以在20℃±2℃贮藏二年半，产品质量稳定。
                                表1  样品加速试验结果
  检测项目   标准   0月   1月   2月   3月   6月
  性状   应为淡黄色的疏松块状物或粉末   淡黄色的疏松块状物   淡黄色的疏松块状物   淡黄色的疏松块状物   淡黄色的疏松块状物   淡黄色的疏松块状物
  酸度   pH5.6～6.1   5.78   5.77   5.80   5.79   5.82
  干燥失重   ≤2.0％   0.83％   0.84％   0.85％   0.85％   0.91％
  澄明度   符合规定   符合规定   符合规定   符合规定   符合规定   符合规定
  含量   烟酰胺   36～44mg   42mg   42mg   41mg   41mg   39mg
  盐酸吡哆辛   4.4～5.4mg   5.2mg   5.2mg   5.1mg   5.1mg   5.0mg
  硝酸硫胺   2.8～3.4mg   3.3mg   3.2mg   3.1mg   3.1mg   3.0mg
  泛酸钠   14.8～18.1mg   17.5mg   17.4mg   17.4mg   17.3mg   17.0mg
  维生素C钠   102～124mg   115mg   115mg   114mg   113mg   110mg
  核黄素磷酸钠   4.4～5.4mg   5.2mg   5.2mg   5.1mg   5.0mg   4.9mg
  叶酸   0.36～0.44mg   0.41mg   0.41mg   0.40mg   0.40mg   0.38mg
  生物素   54～66μg   61μg   61μg   60μg   59μg   57μg
  对羟基苯甲酸甲酯   0.4～0.6mg   0.48mg   0.48mg   0.47mg   0.47mg   0.45mg
  维生素B12   4.5～6.0μg   5.3μg   5.3μg   5.2μg   5.1μg   4.9μg
                                表2  样品长期稳定性结果
  检测项目   0月   3月   6月   9月   12月   18月   24月   30月
  性状   淡黄色的疏松块状物   淡黄色的疏松块状物   淡黄色的疏松块状物   淡黄色的疏松块状物   淡黄色的疏松块状物   淡黄色的疏松块状物   淡黄色的疏松块状物   淡黄色的疏松块状物
  酸度(pH)   5.78   5.78   5.80   5.79   5.80   5.81   5.80   5.82
  干燥失重   0.75％   0.76％   0.78％   0.79％   0.80％   0.85％   0.90％   0.99％
  澄明度   符合规定   符合规定   符合规定   符合规定   符合规定   符合规定   符合规定   符合规定
  含量   烟酰胺   42mg   42mg   42mg   41mg   41mg   41mg   40mg   40mg
  盐酸吡哆辛   5.2mg   5.2mg   5.2mg   5.1mg   5.1mg   5.1mg   5.0mg   5.0mg
  硝酸硫胺   3.3mg   3.3mg   3.3mg   3.3mg   3.3mg   3.2mg   3.1mg   3.1mg
  泛酸钠   17.5mg   17.5mg   17.4mg   17.4mg   17.3mg   17.3mg   17.2mg   17.0mg
  维生素C钠   115mg   115mg   114mg   114mg   112mg   110mg   109mg   106mg
  核黄素磷酸钠   5.2mg   5.2mg   5.1mg   5.1mg   5.0mg   5.0mg   4.9mg   4.8mg
  叶酸   0.41mg   0.41mg   0.41mg   0.41mg   0.40mg   0.40mg   0.39mg   0.38mg
  生物素   61μg   61μg   61μg   60μg   60μg   60μg   59μg   58μg
  对羟基苯甲酸甲酯   0.48mg   0.48mg   0.48mg   0.47mg   0.47mg   0.47mg   0.46mg   0.45mg
  维生素B12   5.3μg   5.3μg   5.3μg   5.2μg   5.2μg   5.2μg   5.1μg   5.0μg
注：标准见表1。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、贮藏温度提高。本发明通过在配液及冷冻干燥过程中通惰性气体进行保护，在压塞前通惰性气体减少西林瓶内外压差的方法，使药品的抗氧化性增强，稳定性更好，药品的贮藏温度可以提高到20℃。
2、成本更低。药品的贮藏温度提高到20℃，使得药品的贮藏和运输更加方便，降低了贮藏和运输的成本。同时，原产品由于西林瓶内外压差过大，在操作或搬运过程中，易因碰撞而导致破裂。本发明通过压塞前通惰性气体，减小了西林瓶内外的压差，从而降低了西林瓶在操作或搬运过程中的破损率。成本的降低，不仅利于产业化生产，同时也能为患者带来更多的利益，从而产生巨大的社会效益。
具体实施方式
本发明通过以下实施例作进一步说明。
实施例1
将甘氨酸300g，加入注射用水，热水浴中加热并搅拌，使之完全溶解，同时，通入氮气。加入盐酸半胱氨酸0.2g、依地酸二钠0.5g、对羟基苯甲酸甲酯0.5g、维生素C钠113g、叶酸0.4g、硝酸硫胺3.1g、核黄素磷酸钠4.9g、维生素B64.9g、生物素60mg、维生素B125.0mg、泛酸钠16.5g、烟酰胺40g，搅拌使溶解。用碳酸氢钠调pH至5.6-6.1，加注射用水至全量，搅拌2小时，0.20μm滤芯无菌过滤。灌装，每瓶2.5ml，在-35℃预冻10小时，抽真空，然后通入氮气复压，再预冻3小时，抽真空，升温至30℃，保温10小时，冻干结束。充入氮气至真空度为4000Pa，压塞，轧盖即得本发明所述之注射用水溶性维生素。
实施例2
将甘氨酸300g，加入注射用水，热水浴中加热并搅拌，使之完全溶解，同时，通入二氧化碳气体。加入盐酸半胱氨酸0.2g、依地酸二钠0.5g、对羟基苯甲酸甲酯0.5g、维生素C钠113g、叶酸0.4g、硝酸硫胺3.1g、核黄素磷酸钠4.9g、维生素B64.9g、生物素60mg、维生素B125.0mg、泛酸钠16.5g、烟酰胺40g，搅拌使溶解。用碳酸氢钠调pH至5.6-6.1，加注射用水至全量，搅拌2小时，0.20μm滤芯无菌过滤。灌装，每瓶2.5ml，在-40℃预冻5小时，抽真空，然后通入二氧化碳气体复压，再预冻3小时，抽真空，升温至35℃，保温6小时，冻干结束。充入二氧化碳气体至真空度为6000Pa，压塞，轧盖即得本发明所述之注射用水溶性维生素。

Claims (3)

1、一种注射用水溶性维生素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取处方量的甘氨酸，加入注射用水，加热使溶解，同时，通入惰性气体；
(2)加入处方量的盐酸半胱氨酸、依地酸二钠、对羟基苯甲酸甲酯、维生素C钠、叶酸、硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、维生素B6、生物素、维生素B12、泛酸钠、烟酰胺，搅拌使溶解；
(3)用碳酸氢钠调pH至5.6-6.1；
(4)加注射用水至全量，搅拌2小时，无菌过滤；
(5)灌装于西林瓶中，在-35～-40℃预冻5～10小时，抽真空，然后通入惰性气体复压，再预冻3小时，抽真空，升温至30～35℃，保温6～10小时；
(6)充入惰性气体，压塞，轧盖即制得本发明所述的注射用水溶性维生素。
2、如权利要求1所述的注射用水溶性维生素的制备方法，其特征在于，步骤(6)充入惰性气体后西林瓶的真空度为4000～6000Pa。
3、如权利要求1或2所述的注射用水溶性维生素的制备方法，其特征在于，所述的惰性气体为氮气和二氧化碳气体。
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