CN101537012A - 一种复合维生素冻干粉针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用复合维生素冻干粉针，它由脂溶性维生素、水溶性维生素、增溶剂和增塑剂配制而成。本发明还公开了一种复合维生素冻干粉针的制备方法，它先将脂溶性维生素、增溶剂与注射用水进行搅拌溶解，再加入水溶性维生素、增塑剂，补充加入注射用水继续搅拌溶解，然后加入活性炭吸附，调节pH值，过滤、装瓶、冷冻干燥、压盖、密封即得冻干粉针成品。本发明具有辅料少，制备工艺简单，特别对冻干工艺进行筛选优化，生产成本低，质量安全可靠、便于贮存和运输等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种维生素制剂及其制备方法，具体涉及一种复合维生素冻干粉针及其制备方法。
背景技术
胃肠外营养(Parenteral nutrition，PN)广泛用于疾病的治疗和手术期病人的营养支持，维生素作为新陈代谢的重要辅助因子，是胃肠外营养的主要成分。由于维生素种类较多，性质各异，目前国内生产的维生素制剂以单独成分的居多，复合维生素制剂较少，且剂型以片剂和胶囊的口服制剂为主。注射用12种或13种复合维生素临床用于经肠道外摄取营养的成人及11岁以上儿童多种维生素的日常维持剂量，亦可在必须经静脉摄取营养的情况下使用。临床主要用于由于手术、大面积烧伤、骨折及其他外伤、严重性感染症以及昏迷状态等原因不能进食，需经胃肠外摄取营养的患者。现有注射用12种或13种复合维生素制剂主要有水针和冻干粉针两类。公开号为CN 101181289A的发明专利申请公开了一种13种维生素注射剂水针，该注射剂水针采用双支剂型，克服了脂溶性维生素在水中的溶解性问题，产品稳定性好，各种维生素之间相互没有影响，可直接加入大输液中使用，但需用辅料多，还需低温保存，存在运输、储存不便，长期不用易变质等不足。公开号为CN 1989975A的发明专利申请公开了一种12种复合维生素注射剂的制备方法，该方法需用乙醇溶解增溶剂，对产品的安全性有一定影响。进口制剂公开的制备方法中使用的助溶剂为甘氨胆酸，由于该辅料成本极高，所以产品价格十分昂贵。
本发明的目的在于提供一种所需辅料少，产品稳定性、安全性好，便于贮存和运输的复合维生素冻干粉针。
本发明的目的还在于提供一种低成本、高质量制备复合维生素冻干粉针的方法。
本发明的目的是这样实现的：一种复合维生素冻干粉针，它由脂溶性维生素、水溶性维生素、增溶剂和增塑剂配制，其特征在于每5ml冻干粉针药液中含有维生素A 2640～3960IU，维生素D2160～240IU，维生素E8～12mg，维生素K1120～180μg，维生素C180～220mg，维生素B15.4～6.6mg，核黄素磷酸钠3.24～3.96mg，维生素B65.4～6.6mg，烟酰胺36～44mg，右泛醇13.5～16.5mg，维生素B124～6μg，生物素48～72μg，叶酸480～720μg，增溶剂64～96mg，增塑剂240～360mg，余量为注射用水。
所述的增溶剂为聚山梨酯80，其浓度为1％～2％。
所述的增塑剂为甘露醇，其浓度为20％～90％。
一种上述复合维生素冻干粉针的制备方法，其特征在于工艺步骤和工艺参数如下：
①搅拌溶解。称取处方量的维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1，加入处方量的聚山梨酯80，搅拌溶解，加入处方量40％的注射用水，搅拌溶解得溶液A；称取处方量的维生素C、维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素B6、烟酰胺、右泛醇、维生素B12、生物素、甘露醇加入溶液A中，搅拌溶解得溶液B；称取处方量的叶酸，用1～3mol/L氢氧化钠溶液溶解后加入溶液B中，补加注射用水至全量的80％，搅拌均匀得溶液C；
②吸附、调节pH值、过滤。在溶液C中加入0.01～0.5％(w/v)活性炭，室温搅拌脱色20～40分钟，砂滤棒粗滤后，用3～5mol/L氢氧化钠调节溶液C的pH值至5.5～6.5，再补加注射用水至总体积，搅拌均匀后测中间体pH值、含量，合格后得冻干粉针药液，依次用0.45μm、0.22μm滤膜过滤；
③灌装。经滤膜过滤后的药液检测合格后，灌装于灭菌后的玻璃瓶中，每瓶灌装5ml；
④冷冻干燥。将冻干机温度降至-35～-45℃，再将灌装后的玻璃瓶置于冻干机中预冻3～4小时，然后从-45℃～-15℃低温升华干燥6～12小时，升温至8℃，真空保温再干燥8～10小时；
⑤加塞，压盖密封得冻干粉针成品。
本发明相比现有技术具有以下优点：
1、由于多数维生素，特别是维生素B1、右泛醇等对热不稳定，受热易分解，在水溶液中更易被氧化、分解，相比现有的注射液需低温保存，贮藏使用均不方便。本发明冻干粉针不经高温灭菌，不破坏药品的质量；冻干后水分比较少，内部为真空负压，产品质量稳定；受外界环境的影响比较小，不受冷热影响；成品为干燥品，重量轻，便于贮存和运输。
2、本发明的辅料选择中，经试验优选浓度为1％～2％的聚山梨酯80为增溶剂，能使脂溶性维生素很好地溶解，相比现有技术中需要用乙醇助溶，从而增强了本发明产品的安全性。
3、相比现有注射用12种或13种复合维生素制剂，本发明具有辅料少，制备工艺简单，特别对冻干工艺进行筛选优化，生产成本低，质量安全可靠。
本发明冻干粉针每瓶剂量为5ml。使用前需用不低于500ml的输液(一般为0.9％氯化钠注射液或5.0％葡萄糖注射液)稀释后立即使用。
具体实施方式
以下制备实施例仅用于说明本发明，不应理解为对本发明的限制。
如不特别说明，本发明中所有的原料均为市售的药用级别。
制备实施例1：
处方(配制1000瓶)：
维生素A 2640000IU，维生素D2 160000IU，维生素E8g，维生素K1120mg，维生素C180g，维生素B15.4g，核黄素磷酸钠3.24g，维生素B65.4g，烟酰胺36g，右泛醇13.5g，维生素B124mg，生物素48mg，叶酸480mg，聚山梨酯8064g，甘露醇240g，余量为注射用水。
制备：
①搅拌溶解。称取处方量的维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1，加入处方量的聚山梨酯80，搅拌溶解，加入注射用水0.3L，搅拌溶解得溶液A；称取处方量的维生素C、维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素B6、烟酰胺、右泛醇、维生素B12、生物素、甘露醇加入溶液A中，搅拌溶解得溶液B；称取处方量的叶酸，用1mol/L氢氧化钠溶液溶解后加入溶液B中，补加注射用水2.8L，搅拌均匀得溶液C；
②吸附、调节pH值、过滤。在溶液C中加入0.1％(w/v)活性炭，室温搅拌脱色20分钟，砂滤棒粗滤后，用3mol/L氢氧化钠调节溶液C的pH值至5.5，再补加注射用水至5L，搅拌均匀后测中间体pH值、含量，合格后得冻干粉针药液，依次用0.45μm、0.22μm滤膜过滤；
③灌装。经滤膜过滤后的药液检测合格后，灌装于灭菌后的棕色西林玻璃瓶中，每瓶灌装5ml；
④冷冻干燥。将冻干机温度降至-35℃，再将灌装后的玻璃瓶置于冻干机中预冻3小时，然后从-35℃～-15℃低温升华干燥6小时，升温至8℃，真空保温再干燥8小时；
⑤加丁基胶塞，压盖密封即得冻干粉针成品。
制备实施例2：
处方(配制1000瓶)：
维生素A 3300000IU，维生素D2 200000IU，维生素E 10g，维生素K1 150mg，维生素C 200g，维生素B1 6g，核黄素磷酸钠3.6g，维生素B66g，烟酰胺40g，右泛醇15g，维生素B12 5mg，生物素60mg，叶酸600mg，聚山梨酯8080g，甘露醇300g，余量为注射用水。
制备：
①搅拌溶解。称取处方量的维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1，加入处方量的聚山梨酯80，搅拌溶解，加入注射用水0.4L，搅拌溶解得溶液A；称取处方量的维生素C、维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素B6、烟酰胺、右泛醇、维生素B12、生物素、甘露醇加入溶液A中，搅拌溶解得溶液B；称取处方量的叶酸，用2mol/L氢氧化钠溶液溶解后加入溶液B中，补加注射用水2.6L，搅拌均匀得溶液C；
②吸附、调节pH值、过滤。在溶液C中加入0.01％(w/v)活性炭，室温搅拌脱色30分钟，砂滤棒粗滤后，用4mol/L氢氧化钠调节溶液C的pH值至6.0，再补加注射用水至5L，搅拌均匀后测中间体pH值、含量，合格后得冻干粉针药液，依次用0.45μm、0.22μm滤膜过滤；
③灌装。经滤膜过滤后的药液检测合格后，灌装于灭菌后的棕色西林玻璃瓶中，每瓶灌装5ml；
④冷冻干燥。将冻干机温度降至-45℃，再将灌装后的玻璃瓶置于冻干机中预冻3小时，然后从-45℃～-15℃低温升华干燥10小时，升温至8℃，真空保温再干燥10小时；
⑤加丁基胶塞，压盖密封即得冻干粉针成品。
制备实施例3：
处方(配制1000瓶)：
维生素A 3960000IU，维生素D2 240000IU，维生素E 12g，维生素K1 180mg，维生素C 220g，维生素B1 6.6g，核黄素磷酸钠3.96g，维生素B6 6.6g，烟酰胺44g，右泛醇16.5g，维生素B12 6mg，生物素72mg，叶酸720mg，聚山梨酯8096g，甘露醇360g，余量为注射用水。
制备：
①搅拌溶解。称取处方量的维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1，加入处方量的聚山梨酯80，搅拌溶解，加入注射用水0.5L，搅拌溶解得溶液A；称取处方量的维生素C、维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素B6、烟酰胺、右泛醇、维生素B12、生物素、甘露醇加入溶液A中，搅拌溶解得溶液B；称取处方量的叶酸，用3mol/L氢氧化钠溶液溶解后加入溶液B中，补加注射用水2.4L，搅拌均匀得溶液C；
②吸附、调节pH值、过滤。在溶液C中加入0.5％(w/v)活性炭，室温搅拌脱色40分钟，砂滤棒粗滤后，用5mol/L氢氧化钠调节溶液C的pH值至6.5，再补加注射用水至5L，搅拌均匀后测中间体pH值、含量，合格后得冻干粉针药液，依次用0.45μm、0.22μm滤膜过滤；
③灌装。经滤膜过滤后的药液检测合格后，灌装于灭菌后的棕色西林玻璃瓶中，每瓶灌装5ml；
④冷冻干燥。将冻干机温度降至-45℃，再将灌装后的玻璃瓶置于冻干机中预冻4小时，然后从-45℃～-15℃低温升华干12小时，升温至8℃，真空保温再干燥8小时；
⑤加丁基胶塞，压盖密封即得冻干粉针成品。
按照上述实施例1-3确定的处方及工艺，分别制备了三批复合维生素冻干粉针样品，对其性状、PH值、澄清度及颜色及含量进行检测，结果见表1。
表1三批复合维生素冻干粉针样品含量测定结果
由表1可知，三批样品所检各项均符合质量标准规定，证明本发明工艺重现性良好。
由于多数维生素对光、热不稳定，且暴露在空气中易被氧化，因此，在影响因素试验中本发明冻干粉针选择密闭性好的棕色西林瓶+丁基胶塞做为内包装，取上述实施例2确定的处方及工艺，制备的第2批样品进行高温、光照的影响因素考察。考察项目主要包括pH值、澄明度、含量等。
光照试验：取第2批复合维生素冻干粉针样品放入光照箱中进行光照试验，分别于5天，10天取样检测，光强度为4500LX。
高温试验：取第2批复合维生素冻干粉针样品放入60℃烘箱中进行高温考察试验，分别于5、10天取样检测。结果见表2。
表2复合维生素冻干粉针影响因素考察结果
由表2可知，本发明冻干粉针经光照和60℃试验各考察5天和10天，含量有所降低，其他各项指标基本不变，说明光照和高温对本品有影响。因此，在冻干粉针存放和加工过程中应采取适当措施避免高温、强光。据此，本发明冻干粉针选择以棕色西林瓶作为内包装材料，为避光外面采用纸盒包装。经过稳定性考察，结果表明本发明所选择的内包装材料能满足运输、贮藏、使用等要求。
Claims (4)
1、一种复合维生素冻干粉针，它由脂溶性维生素、水溶性维生素、增溶剂和增塑剂配制，其特征在于每5ml冻干粉针药液中含有维生素A2640～3960IU，维生素D2160～240IU，维生素E 8～12mg，维生素K1120～180μg，维生素C 180～220mg，维生素B15.4～6.6mg，核黄素磷酸钠3.24～3.96mg，维生素B65.4～6.6mg，烟酰胺36～44mg，右泛醇13.5～16.5mg，维生素B124～6μg，生物素48～72μg，叶酸480～720μg，增溶剂64～96mg，增塑剂240～360mg，余量为注射用水。
2、根据权利要求1所述的一种复合维生素冻干粉针，其特征在于所说的增溶剂为聚山梨酯80，其浓度为1％～2％。
3、根据权利要求1所述的一种复合维生素冻干粉针，其特征在于所说的增塑剂为甘露醇，其浓度为20％～90％。
4、一种上述复合维生素冻干粉针的制备方法，其特征在于工艺步骤和工艺参数如下：
①称取处方量的维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1，加入处方量的聚山梨酯80，搅拌溶解，加入处方量40％的注射用水，搅拌溶解得溶液A；称取处方量的维生素C、维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素B6、烟酰胺、右泛醇、维生素B12、生物素、甘露醇加入溶液A中，搅拌溶解得溶液B；称取处方量的叶酸，用1～3mol/L氢氧化钠溶液溶解后加入溶液B中，补加注射用水至全量的80％，搅拌均匀得溶液C；
②在溶液C中加入0.01～0.5％(w/v)活性炭，室温搅拌脱色20～40分钟，砂滤棒粗滤后，用3～5mol/L氢氧化钠调节溶液C的pH值至5.5～6.5，再补加注射用水至总体积，搅拌均匀后测中间体pH值、含量，合格后得冻干粉针药液，依次用0.45μm、0.22μm滤膜过滤；
③经滤膜过滤后的药液检测合格后，灌装于灭菌后的玻璃瓶中，每瓶灌装5ml；
④先将冻干机温度降至-35～-45℃，再将灌装后的玻璃瓶置于冻干机中预冻3～4小时，然后从-45℃～-15℃低温升华干燥6～12小时，升温至8℃，真空保温再干燥8～10小时；
⑤加塞，压盖密封得冻干粉针成品。
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