CN101480375A - 一种辅酶q10静脉输液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种辅酶Q₁₀静脉输液及其制备方法。现有的辅酶Q₁₀静脉输液均采用聚山梨酯80或其与其它物质的组合物作为增溶剂，它是一种有潜在不安全性的辅料，使用不当会对人的健康造成很大影响。本发明先将辅酶Q₁₀和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯增溶剂混合加热至熔融后加入注射用溶剂使成澄明溶液，接着加入渗透压调节剂除热源，再经过定容、滤过、封装成符合注射剂要求的静脉输液制剂。本发明极大提高了辅酶Q₁₀静脉输液的稳定性以及应用水平和安全性。

Description

一种辅酶Q10静脉输液及其制备方法

技术领域

本发明涉及生化药物领域，特别是一种辅酶Q₁₀静脉输液及其制备方法。

背景技术

辅酶Q₁₀，又名“泛醌”，是一种普遍存在于多种生物体内的脂溶性天然维生素类物质，是线粒体氧化磷酸化的辅酶。辅酶Q₁₀是一种多功能生化药品，具有天然抗氧化和细胞代谢激活的作用，能显著提高人体免疫力，该药品临床主要用于心血管疾病、坏血病、再生障碍性贫血、十二指肠溃疡、急慢性病毒性肝炎、亚急性肝坏死、充血性心脏病、肺气肿等病的治疗以及癌症患者的辅助治疗，具有广泛的临床应用前景。

辅酶Q₁₀极易溶于氯仿、苯，易溶于丙酮、乙醚，难溶于乙醇，不溶于水和甲醇，另外由于辅酶Q₁₀的分子结构中含有醌基，导致辅酶Q₁₀见光和遇氧极易分解，将其用于静脉给药的注射剂难度很大。现已上市的辅酶Q₁₀产品多为片剂、胶囊剂、软胶囊剂等剂型，这些剂型普遍存在的不足就是口服后生物利用度低。近年来也有不少有关辅酶Q₁₀注射液的研究报道，通过将辅酶Q₁₀制成注射液直接静脉给药，以提高辅酶Q₁₀的生物利用度。

中国专利申请号200410022007.X公开的“辅酶Q₁₀静脉输液及其制备方法”，其提供了一种将辅酶Q₁₀制成静脉输液的方法，该方法主要是通过添加高浓度的表面活性剂聚山梨酯80(吐温80)对辅酶Q₁₀进行增溶，从而成功将其制成静脉输液。

中国专利申请号200610086747.9公开的“辅酶Q₁₀静脉输液注射液”，其提供了另一种将辅酶Q₁₀制成静脉输液的方法，该方法的关键是采用了一种复合增溶剂，该复合增溶剂是由聚山梨酯80(吐温80)和聚氧乙烯脂肪酸酯(聚氧乙烯脂肪酸40酯)按照一定比例配比后组成。

中国专利申请号03117691.7公开的“注射用辅酶Q₁₀无菌冻干制剂及其制备方法”，其提供了一种将辅酶Q₁₀制成注射用冻干粉针剂的方法，该方法主要是通过添加高浓度的表面活性剂聚山梨酯80(吐温80)对辅酶Q₁₀进行增溶后配成水溶液，再通过添加一定比例的水溶性冻干粉针赋形剂，然后进行冷冻干燥制成固态形式的冻干粉针剂，以期提高辅酶Q₁₀的稳定性。

中国专利申请号200410015959.9公开的“一种辅酶Q₁₀冻干粉针剂及其制备方法”，其提供了另外一种将辅酶Q₁₀制成冻干粉针剂的方法，该方法主要是采用了一种复合增溶剂，该复合增溶剂是由聚山梨酯80(吐温80)和硬脂酸聚烃氧酯按照一定比例配比后组成，在采用常规冻干粉针制备工艺将其制成辅酶Q₁₀冻干粉针剂。

通过上述辅酶Q₁₀静脉输液剂及冻干粉针剂的公开内容可以发现，均采用了大比例的表面活性剂聚山梨酯80(吐温80)对辅酶Q₁₀进行增溶处理。由于聚山梨酯80(吐温80)在临床应用中特别是静脉给药制剂中存在很大的安全性问题，从而导致上述研究结果具有临床应用局限性。聚山梨酯80(吐温80)是一个亲水性的表面活性剂，具有很强的破裂细胞膜的作用而引起刺激性，溶血性和组胺释放(致敏性)。聚山梨酯80(吐温80)作为一个聚合物本身纯度波动极在，高纯度的聚山梨酯80(吐温80)是无色透明的，而大多数吐温产品则是微黄到棕色，含有大量杂质或降解产品。聚山梨酯80(吐温80)中亲脂成份包括不饱和脂肪酸，这些不饱和脂肪酸十分容易氧化降解而产生更多的有毒成份，由此而产生的毒副反应将会超过产品本身带来的益处。医学界证实，聚山梨酯80(吐温80)用于注射剂，会引起过敏反应，包括休克，呼吸困难，低血压，血管性水肿，风疹等过敏样反应症状。这些不良反应在人的临床实验可以十分严重，有死亡报道。因此，使用聚山梨酯80(吐温80)是有严格限制条件的，它是一种有潜在不安全性的辅料，使用不当会对人的健康造成很大影响。

另外鱼腥草注射液不良反应事件的调查结果证实，通过分析9个企业、19批次的鱼腥草注射液发现，其中的聚山梨酯80(吐温80)含量为0.07％～0.59％，相差8倍，鱼腥草注射液中聚山梨酯80(吐温80)的添加存在一定的随意性。动物实验表明，无论是进口的还是国产的聚山梨酯80(吐温80)，均可引发豚鼠和犬的阳性反应，而且存在一定的量效关系。而无论是植物提取的鱼腥草鲜油或甘草油和全化学合成的新鱼腥草素钠，均不会引发豚鼠和犬的阳性反应。国家ADR检测中心建议生产企业应从效益-风险两方面来考虑，是否必须使用聚山梨酯80(吐温80)作为助溶剂。鉴于医务人员很难预知各个患者对聚山梨酯80(吐温80)的敏感程度，因此，为了保证用药安全，建议生产单位通过研究，改用其他安全性高的助溶剂来生产鱼腥草静脉类注射液。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种用药安全的辅酶Q₁₀静脉输液。

为此，本发明采用以下的技术方案：辅酶Q₁₀静脉输液，其特征在于每1000瓶静脉输液含有下列组分：

辅酶Q₁₀                                     5～100g

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯                    0.1～250g

渗透压调节剂                                0.45～5％

注射用溶剂                                  50～500L

，其中渗透压调节剂的百分比是渗透压调节剂在由上述组分所组成的溶液中所占的重量百分比。

该静脉输液采用了一种聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(商品名：15)作为增溶剂，成功将辅酶Q₁₀制成静脉输液。本发明避开使用存在安全性隐患的表面活性剂聚山梨酯80(吐温80)，从而使辅酶Q₁₀静脉输液在临床应用安全性方面得到有效控制。聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯是一种可供注射用的新型非离子表面活性剂，由于其分子结构为一种既含有亲水性基团又含有亲脂性基团的两亲性高分子，当其溶解在水中后由于分子的定向排列即亲水性基团朝外而亲脂性基团朝内而形成胶束粒子，这种胶束粒子内部由亲脂性基团聚集而呈脂相，当先将脂溶性辅酶Q₁₀与聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(商品名：

HS 15)混合熔融再加入水后可将辅酶Q₁₀溶解于胶束粒子的内脂相中形成稳定的溶液从而达到增溶辅酶Q₁₀的目的。

HS 15是由德国BASF公司研制成功的应用于注射的新一代增溶剂，室温下外观为淡黄白的糊剂。12—羟基族中的一小部分能被聚乙二醇醚化。在水中的溶解度随温度的增加而减少。如果贮存在25℃，能保证24个月的稳定性。鉴于水溶液的稳定性，

 HS 15在高温灭菌过程中的表现相当引人注目。实际上，实验显示

 HS 15可由蒸汽灭菌(121℃，15分钟)而不会出现重要的性质改变，对

 HS 15的蒸汽灭菌是可行的，无需昂贵的无菌制造工艺。另外，粘度是增溶剂使用中的另一个重要因素，尤其在注射应用中。高粘度溶剂能引起对血管系统的刺激和其他一些严重问题。通过将普遍使用的聚山梨酯80(吐温80)和

 HS 15进行对比研究发现，以聚山梨酯80(吐温80)为增溶剂的供试品的粘度在高浓度时增加迅速，然而采用

 HS 15为增溶剂的供试品即使增溶剂浓度高达30％时，供试品粘度仍然相当稳定。毒性实验研究结果表明

 HS 15的溶血毒性小于聚山梨酯80(吐温80)10倍以上，具有较高的生理耐受性。

 HS 15已经收入德国药典(即将收入美国药典和欧洲药典)，在美国和加拿大已经通过用于人体注射的审定，在中国即将完成用于人体注射的临床研究。

上述的辅酶Q₁₀静脉输液，注射液所用的溶剂为药剂上可接受的注射用溶剂，其中最为常用的注射用溶剂为水，但不限于此。

上述的辅酶Q₁₀静脉输液，渗透压调节剂为药剂上可接受的注射用渗透压调节剂，其中最常用的渗透压调节剂为氯化钠或葡萄糖，但不限于此。

上述的辅酶Q₁₀静脉输液，每1000瓶输液的优选配方为：

辅酶Q₁₀                               5～100g

 HS 15                         5～150g

氯化钠或葡萄糖                        0.45％～0.9％或4％～5％

注射用水                              50～500L

，氯化钠的用量为0.45％～0.9％，葡萄糖的用量为4％～5％。

上述辅酶Q₁₀静脉输液的制备方法，其步骤如下：

(1)按上述配方称取各组分，将辅酶Q₁₀与

 HS 15混合熔融，加入注射用溶剂(80％总量)混匀至溶液澄明，加入渗透压调节剂使其溶解完全；

(2)在步骤(1)得到的溶液中加入0.01％～0.5％的注射用活性炭，搅拌均匀后保温15～30分钟，滤过脱碳，取样检测溶液中辅酶Q₁₀含量，再用无菌无热源注射用水定容(20％总量)，使辅酶Q₁₀含量为5～100mg/瓶，然后再精滤至溶液澄明度合格；

(3)灌装、封口、灭菌、质量检测、包装。

制备过程中必须先将聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(商品名：

HS15)与辅酶Q₁₀混合熔融后在加注射用水配成溶液才能成功增溶，如果先将

HS 15溶于水中再加入辅酶Q₁₀则不能增溶成功。

本发明具有以下有益效果：有效避免了口服给药过程中存在的胃肠道吸收差及肝首过效应，提高了辅酶Q₁₀的生物利用度，而且由于产品避免使用表面活性剂聚山梨酯80(吐温80)，改用安全性更高的增溶剂聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，有效防止在给药过程中出现的溶血等不良反应，提高了产品的临床应用水平和安全性；另外，采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯为增溶剂制备的辅酶Q₁₀注射液在产品稳定性方面显著优于采用聚山梨酯80(吐温80)为增溶剂制备的辅酶Q₁₀注射液，具有很强的应用价值。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但本发明并不仅限于所述的实施例范围之中。

在以下的实施例中，辅酶Q₁₀的含量为5～100mg/瓶，根据不同规格要求按配方分别投料，注射用溶剂作为溶解产品的赋形剂，根据辅酶Q₁₀的含量及个规格的装量要求加入。

1.产品配方

2.产品制备

(1)按上述配方称取各组分，将辅酶Q₁₀与

 HS 15混合熔融，加入注射用溶剂(全量的80％)至混匀至溶液澄明，加入渗透压调节剂使其溶解完全；

(2)在(1)得到的溶液中加入0.2％的注射用活性炭，搅拌均匀后保温15～30分钟，滤过脱碳，取样检测溶液中辅酶Q₁₀含量，再用无菌无热源注射用水定容，使辅酶Q₁₀含量为5～100mg/瓶，然后再精滤至溶液澄明度合格；

(3)灌装、封口、灭菌、质量检测、包装。

本发明所提供的辅酶Q₁₀静脉输液在制备过程中仅需先将辅酶Q₁₀与增溶剂 15混合一起加热至熔融，再加入注射用溶剂搅拌使成澄明溶液，然后再加入渗透压调节剂，定容后过滤至滤液澄明度合格后分装灭菌即得成品，整个生产过程按照常规输液产品生产工艺流程组织生产即可，无需配置特殊生产设备，从而更有利于实现工业化大生产。

本发明所述的辅酶Q₁₀注射液在保持注射液澄明度稳定性方面明显优于使用聚山梨酯80(吐温80)作增溶剂制备的辅酶Q₁₀注射液(见表1、表2、表3)。

表1中，样品1的制备方法为将1.5g聚山梨酯80(吐温80)与0.1g辅酶Q₁₀置于容器中，60℃水浴加热至熔融，再加入预热至60℃的注射用水至规定量的80％制成澄明溶液，加入处方量渗透压调节剂氯化钠溶解完全，经过活性碳吸附、脱碳后再精滤至澄明度合格后再经过灌封、灭菌后即得；样品2、3、4、5、6为本发明所制备的辅酶Q₁₀注射液，其中聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯与辅酶Q₁₀的比例分别为1：1、1：5、1：10、1：15、1：20。

表2为上述各样品经过热循环实验(冻融试验)后各注射液澄明度稳定性考察结果，具体实验方法如下：将上述各样品于-15℃条件下放置48小时(2天)，室温放置至样品解冻，观察样品澄明度，然后再将各样品于40℃条件下放置48小时(2天)，观察样品澄明度，如此反复三次。

表3为上述各样品经过低温(0～5℃)、室温(25℃)和高温(40℃)条件放置后各注射液澄明度稳定性考察结果。

表2和表3中“+”表示各样品的浑浊程度，“+”越多表示浑浊程度越严重，“-”表示澄清。

从表1、2、3可以看出：采用聚山梨酯80(吐温80)为增溶剂制备的辅酶Q₁₀注射液尽管聚山梨酯80(吐温80)与辅酶Q₁₀的用量比例达到15：1，但是在热循环实验(冻融试验)中考察至第6天即出现浑浊，低温(0～5℃)留样至6个月出现浑浊，室温(25℃)留样至9个月出现浑浊，而高温(40℃)留样至2个月即出现浑浊。采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯为增溶剂制备的辅酶Q₁₀注射液在热循环实验(冻融试验)中仅样品2(聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯：辅酶Q₁₀＝1：1)在考察至第10天是出现浑浊，其余样品经过考察后均澄明度均合格，低温(0～5℃)留样至9个月样品2、留样至12个月样品3出现浑浊，而样品4、5、6在低温考察12个月均未出现浑浊；高温(40℃)留样至6个月样品2出现浑浊，留样9个月样品3和样品4出现浑浊，留样12个月样品5出现浑浊；而在室温(25℃)条件下留样至12个月，采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯为增溶剂制备的辅酶Q₁₀注射液各样品均未出现浑浊。

上述实验结果表明：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯对辅酶Q₁₀的增溶性能远高于聚山梨酯80(吐温80)，采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯为增溶剂制备的辅酶Q₁₀注射液在澄明度稳定性方面显著优于采用聚山梨酯80(吐温80)为增溶剂制备的辅酶Q₁₀注射液。

产品的稳定性实验结果

将上述实施例所制备的产品进行如下稳定性考察，进一步说明本发明的有益效果。

1.高温实验

(1)实验方法

将样品置于40℃条件下进行高温实验，并在0天、5天和10天取样进行重点指标进行检测。

(2)实验结果

供试样品经过高温实验后，其外观、PH值、澄明度、含量和有关物质均符合标准，表明本发明样品高温情况下稳定性良好，见表4。

2.光照实验

(1)实验方法

将本发明样品分为两组，一组有外包装，一组没有外包装，置于可调光强度照射的实验箱中，在光强度为4500lx±500lx的条件下处理10天，分别检测0天、5天和10天样品的重点考查指标，实验结果表明：在光强度为4500lx±500lx的条件下，无外包装样品随照射时间的延长，外观发生明显变化，辅酶Q₁₀含量下降明显，而有关物质显著增加；有外包装的样品无论是外观、澄明度、PH值、含量还是有关物质均无明显变化，说明本品对光照稳定性较差，但只要在产品储藏和运输过程中作好必要的避光防护，完全可以使产品保持稳定，实验结果见表5。

表1：对比试验样品的处方表

表2：热循环实验(冻融实验)考察结果

表4：辅酶Q₁₀静脉输液高温试验检验结果

表5：辅酶Q₁₀静脉输液光照试验检验结果

Claims (5)

1、一种辅酶Q₁₀静脉输液，其特征在于每1000瓶静脉输液含有下列组分：

辅酶Q₁₀                     5～100g

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯    0.1～250g

渗透压调节剂                0.45％～5％

注射用溶剂                  50～500L

，其中渗透压调节剂的百分比是渗透压调节剂在由上述组分所组成的溶液中所占的重量百分比。

2、根据权利要求1所述的辅酶Q₁₀静脉输液，其特征在于所述的注射用溶剂为注射用水。

3、根据权利要求2所述的辅酶Q₁₀静脉输液，其特征在于所用的渗透压调节剂为氯化钠或葡萄糖。

4、根据权利要求3所述的辅酶Q₁₀静脉输液，其特征在于每1000瓶静脉输液含有的组分如下：

辅酶Q₁₀                         5～100g

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯        5～150g

氯化钠或葡萄糖                  0.45％～0.9％或4％～5％

注射用水                        50～500L

，氯化钠的用量为0.45％～0.9％，葡萄糖的用量为4％～5％。

5、根据权利要求1-4任一项所述的辅酶Q₁₀静脉输液的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

1)按配方称取各组分，将辅酶Q₁₀与聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯混合熔融，接着加入80％用量的注射用溶剂，混匀至溶液澄明，加入渗透压调节剂使其溶解完全；

2)在步骤1得到的溶液中加入溶液重量0.01％～0.5％的注射用活性炭，搅拌均匀后保温15～30分钟，滤过脱碳，取样检测溶液中辅酶Q₁₀含量，再用无菌无热源注射用溶剂定容，使辅酶Q₁₀含量为5～100mg/瓶，然后再精滤至溶液澄明度合格；

3)灌装、封口、灭菌、质量检测、包装。