CN102357081A - 一种复合脂溶性维生素冻干粉针及其制备方法 - Google Patents

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齐兴忠
任保华
侯磊
刘衡
张敏
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Abstract

本发明公开了一种复合脂溶性维生素冻干粉针的制备方法，它将脂溶性维生素A、E、K与D2，分别加入聚山梨酯-80形成两组胶束溶解，混合，然后加入注射用水，再与甘露醇水溶液混合，加入活性炭吸附，调节pH值，过滤、装瓶、冷冻干燥、压盖、密封即得冻干粉针成品，其中每3.5ml冻干粉针药液中含有维生素A2970~3960IU，维生素E9~11IU，维生素K1135～180ug，维生素D2180～240IU，聚山梨酯-80 50mg，甘露醇120～180mg，余量为注射用水。本发明具有辅料少，制备工艺简单，生产成本低，质量安全可靠、便于贮存和运输等特点。

Description

一种复合脂溶性维生素冻干粉针及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种维生素制剂及其制备方法，更具体的说，是一种复合脂溶性维生素冻干粉针的制备方法。
背景技术
胃肠外营养(Parenteral nutrition, PN)广泛用于多种疾病的治疗和手术期病人的营养支持，维生素作为新陈代谢的重要辅助因子，是胃肠外营养的主要成分。临床主要用于由于手术、大面积烧伤、骨折及其他外伤、严重性感染症以及昏迷状态等原因不能进食，需经胃肠外摄取营养的患者。
目前，补充脂溶性维生素的注射剂主要有水针和冻干粉针，由于维生素的极不稳定性，相比之下，制备成粉针能使药物更加稳定，但实际市售的复合脂溶性维生素制剂，往往处方和制备工艺不尽合理，含有较多的辅料，例如上市品中有甘油、卵磷脂、大豆油、乙醇等等多种混合作为助溶剂，溶解情况也不理想，导致可见异物检测不合格；并且在储存运输过程中由于环境温度、湿度的升高的情况下，有效成分特别是维生素D2的含量极易下降，形成无效甚至有害的降解产物，导致药品的有效性和安全性受到严重影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种所需辅料少，产品溶解好，各种维生素之间相互没有影响，稳定性、安全性好，可直接加入大输液中使用，便于贮存和运输的复合脂溶性维生素冻干粉针。 
本发明的目的还在于提供一种低成本、高质量制备复合脂溶性维生素冻干粉针的方法。
本发明的目的是这样实现的：
在大量的试验中，我们发现：将上述四种脂溶性维生素分成两组，分别与一定量的增溶剂聚山梨酯-80混合，分别形成胶束，再混合在进行冻干，减少了维生素之间相互影响，得到的产品稳定性和溶解性都得到很大提高，延长了产品的有效期。
本发明的具体方案如下：
一种复合脂溶性维生素冻干粉针，它由脂溶性维生素、聚山梨酯-80和甘露醇配制，其特征在于每3.5ml冻干粉针药液中含有维生素A2970~3960IU，维生素E 9~11 IU，维生素K1 135～180 ug，维生素D2 180～240IU，聚山梨酯-80  50 mg，甘露醇120～180 mg，余量为注射用水。
一种复合脂溶性维生素冻干粉针的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行:
①称取单位剂量的维生素A、维生素E、维生素K1，每只加入42-44mg的聚山梨酯-80，搅拌溶解得溶液甲；称取单位剂量的维生素D2，加入处方剩余量6-8mg的聚山梨酯-80，边搅拌边超声溶解得溶液乙；合并溶液甲和溶液乙，用搅拌上述混合液，使混合均匀加注射用水至全量的40%，搅拌均匀得溶液丙；
②每只称取120～180mg的甘露醇加入40%配制总体积的室温注射用水，搅拌溶解后加入上述溶液丙中，搅拌至全溶；
③测PH，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节至6.8-8.0，定容至配制总体积，分装；
④冻干：先将冻干机温度降至-40～-45 ℃，再将灌装后的玻璃瓶置于冻干机中预冻2～3小时，然后从-40℃～-10℃低温升华干燥16～18小时，升温至30℃，真空保温再干燥6～8小时；
⑤充氮，加塞，压盖密封得冻干粉针成品；
其中每3.5ml冻干粉针药液中含有维生素A2970-3960IU，维生素E  9-11 IU，维生素K1 135-180ug，维生素D2 180-240IU，聚山梨酯-80  50 mg，甘露醇120-180 mg，余量为注射用水。
本发明制备的复合脂溶性维生素冻干粉针，经过初步稳定性试验表明：光照对本粉针稳定性没有影响，本品在高温（40℃，60℃）下稳定，40℃加速试验条件下稳定。室温（25℃）条件下长期留样6个月，各质量制定指标均无变化，质量稳定。水针剂在40℃加速实验条件下3个月或室温条件下放置10天均表现出质量不稳定，其降解产物明显高于粉针剂。以上实验结果证实，本粉针可在室温条件下密闭保存，质量稳定。
本发明制备的复合脂溶性维生素冻干粉针相比现有技术具有以下优点:
  1、由于多数维生素，特别是维生素D2对热不稳定，受热易分解，并且受到维生素存在的影响，在水溶液中更易被氧化、分解，相比现有的注射液需低温保存，贮藏使用均不方便。本发明冻干粉针不经高温灭菌，不破坏药品的质量;冻干后水分比较少，内部为氮气保护，产品质量稳定；受外界环境的影响比较小；成品为干燥品，重量轻，便于贮存和运输。
 2、本发明的辅料选择中，经试验优选处方量为50mg的聚山梨酯-80，与维生素A、E、K和D2分别形成胶束溶解溶解，相比现有技术中需要用乙醇、豆油、卵磷脂等助溶，增加了产品的溶解和稳定性，通过加速和长期稳定性试验证明，本发明产品的有效期达到24个月，相比现在现有技术生产的上市产品18个月的有效期长很多，从而增强了本发明产品的有效性和安全性。
3、相比现有注射用复合脂溶性维生素制剂，本发明具有辅料少，制备工艺简单，特别对冻干工艺进行筛选优化，生产成本低，质量安全可靠。
4.本发明冻干粉针每瓶剂量为3.5m1，由于使用了混合胶束助溶技术，使用前用不低于500m1的输液(～般为0. 9%氯化钠注射液或5. 0%葡萄糖注射液)稀释后立即使用，不必必须用脂肪乳来溶解；这样就可以和复合水溶性维生素补充剂同时使用，快速简便的为患者提供维生素全面补充。
具体实施方式
以下制备实施例仅用于说明本发明，不应理解为对本发明的限制。如不特别说明，本发明中所有的原料均为市售的药用级别。
制备实施例1:
处方(配制1000瓶):
维生素A 330万IU，维生素E  1万IU，维生素K1 150mg，维生素D2 20万IU，聚山梨酯-80  50mg，甘露醇120mg，余量为注射用水。
制备方法:
①称取单位剂量的维生素A、维生素E、维生素K1，加入42g的聚山梨酯-80，搅拌溶解得溶液甲；称取单位剂量的维生素D2，加入8g（处方剩余量）的聚山梨酯-80，边搅拌边超声溶解得溶液乙；合并溶液甲和溶液乙，用玻璃棒搅拌上述混合液，使混合均匀加注射用水至全量的40%，搅拌均匀得溶液丙；
②称取120g甘露醇加入40%配制总体积的室温注射用水，搅拌溶解后加入上述溶液丙中，搅拌至全溶；
③测PH，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节至6.8，定容至配制总体积，灌装1000瓶，每瓶3.5ml；
④冻干：先将冻干机温度降至-40℃，再将灌装后的玻璃瓶置于冻干机中预冻2小时，然后从-40℃低温升华干燥16小时，升温至30℃，真空保温再干燥6小时；
⑤充氮，加塞，压盖密封得冻干粉针成品。
制备实施例2:
处方(配制1000瓶):
维生素A 330万IU，维生素E 1万IU，维生素K1 150mg，维生素D2 20万IU，聚山梨酯-80  50mg，甘露醇150mg，余量为注射用水。
制备方法:
①称取单位剂量的维生素A、维生素E、维生素K1，加入43g的聚山梨酯-80，搅拌溶解得溶液甲；称取单位剂量的维生素D2，加入7g（处方剩余量）的聚山梨酯-80，边搅拌边超声溶解得溶液乙；合并溶液甲和溶液乙，用玻璃棒搅拌上述混合液，使混合均匀加注射用水至全量的40%，搅拌均匀得溶液丙；
②称取150g甘露醇加入40%配制总体积的室温注射用水，搅拌溶解后加入上述溶液丙中，搅拌至全溶；
③测PH，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节至8.0，定容至配制总体积，灌装1000瓶，每瓶3.5ml；
④冻干：先将冻干机温度降至-45 ℃，再将灌装后的玻璃瓶置于冻干机中预冻3小时，然后从-10℃低温升华干燥18小时，升温至30℃，真空保温再干燥8小时;
⑤充氮，加塞，压盖密封得冻干粉针成品。
制备实施例3:
处方(配制1000瓶):
维生素A 330万IU，维生素E 1万IU，维生素K1 150mg，维生素D2 20万IU，聚山梨酯-80  50mg，甘露醇180mg，余量为注射用水。
制备方法:
①称取单位剂量的维生素A、维生素E、维生素K1，加入44g的聚山梨酯-80，搅拌溶解得溶液甲；称取单位剂量的维生素D2，加入6g（处方剩余量）的聚山梨酯-80，边搅拌边超声溶解得溶液乙；合并溶液甲和溶液乙，用玻璃棒搅拌上述混合液，使混合均匀加注射用水至全量的40%，搅拌均匀得溶液丙;
②称取180g甘露醇加入40%配制总体积的室温注射用水，搅拌溶解后加入上述溶液丙中，搅拌至全溶；
③测PH，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节至7.8，定容至配制总体积，灌装1000瓶，每瓶3.5ml；
④冻干：先将冻干机温度降至-40 ℃，再将灌装后的玻璃瓶置于冻干机中预冻2小时，然后从-20℃低温升华干燥18小时，升温至30℃，真空保温再干燥6小时；
⑤充氮，加塞，压盖密封得冻干粉针成品。
按照上述实施例1-3确定的处方及工艺，分别制备了三批复合脂溶性维生素冻干粉针样品，对其含量进行检测，结果见表1：
表1  三批复合脂溶性维生素冻干粉针样品含量测定及复溶结果
  维生素A 维生素E 维生素K1 维生素D2
含量 3520IU 9.9IU 155ug 207IU
可见异物 无 无 无 无
由表1可知，三批样品所检各项均符合质量标准规定，冻干产品复溶后均无可见异物，证明本发明工艺重现性好，溶解良好；
表2 复合脂溶性维生素冻干粉针加速试验结果（每瓶）
加速条件成分 0月 1月 2月 3月 6月
维生素A 3520IU 3610IU 3540IU 3490IU 3460IU
维生素E 9.9IU 9.86IU 9.79IU 9.66IU 9.57IU
维生素K1 155ug 152ug 153ug 149ug 146ug
维生素D2 207IU 205IU 204IU 202IU 200IU
表3 复合脂溶性维生素冻干粉针长期留样试验结果（每瓶）
加速条件成分 0月 6月 12月 18月 24月
维生素A 3520IU 3530IU 3540IU 3490IU 3470IU
维生素E 9.9IU 9.6IU 9.8U 9.6IU 9.5IU
维生素K1 155ug 157ug 154ug 153ug 150ug
维生素D2 207IU 204IU 205IU 202IU 201IU
产品合格范围是：维生素A2970~3960IU，维生素E 9~11 IU，维生素K1 135～180 ug，维生素D2 180～240IU。
由表2、3可知，本发明冻干粉针经加速和长期留样试验，含量基本稳定，有效期达到24个月，而市面上的相同的复合脂溶性维生素产品的有效期均为18个月，证明了本发明产品处方优越，稳定性好，极大提高了药品的质量，使用药安全性和有效性得到良好保证。

Claims (1)

1. 一种复合脂溶性维生素冻干粉针的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行:
①称取单位剂量的维生素A、维生素E、维生素K1，每只加入42-44mg的聚山梨酯-80，搅拌溶解得溶液甲；称取单位剂量的维生素D2，加入处方剩余量6-8mg的聚山梨酯-80，边搅拌边超声溶解得溶液乙；合并溶液甲和溶液乙，用搅拌上述混合液，使混合均匀加注射用水至全量的40%，搅拌均匀得溶液丙；
②每只称取120～180mg的甘露醇加入40%配制总体积的室温注射用水，搅拌溶解后加入上述溶液丙中，搅拌至全溶；
③测PH，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节至6.8-8.0，定容至配制总体积，分装；
④冻干：先将冻干机温度降至-40～-45 ℃，再将灌装后的玻璃瓶置于冻干机中预冻2～3小时，然后从-40℃～-10℃低温升华干燥16～18小时，升温至30℃，真空保温再干燥6～8小时；
⑤充氮，加塞，压盖密封得冻干粉针成品；
其中每3.5ml冻干粉针药液中含有维生素A2970-3960IU，维生素E  9-11 IU，维生素K1135-180ug，维生素D2 180-240IU，聚山梨酯-80  50mg，甘露醇120-180mg，余量为注射用水。
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