CN103877013A - 一种细辛脑注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种α-细辛脑注射剂，其以α-细辛脑为活性成分，采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯（简称HS15）作为增溶剂，乙醇和丙二醇作为助溶剂，并加入亚硫酸钠0.5‰（W/V）作为抗氧剂、EDTA-2Na0.1‰（W/V）作为金属离子络合剂、磷酸盐缓冲剂等药用辅料制成细辛脑注射剂。按照本发明处方以及制备工艺不仅能制备获得符合中国药典标准的细辛脑注射剂，因其采用安全性较吐温80更高的药用辅料HS15，极大提高了细辛脑注射剂的安全性，而且能大大降低因加入吐温80引起的大量泡沫，提高患者用药的依从性。本发明制备的细辛脑注射剂，质量可控、稳定性好、安全性高，制备工艺简单。

Description

一种细辛脑注射剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，尤其是涉及一种注射制剂，特别涉及一种细辛脑注射剂及其制备方法。

背景技术

α- 细辛脑化学名为2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯，是中药石菖蒲的主要有效成分之一，具有镇静、抗惊厥、平喘、祛痰、止咳、降血脂、利胆、抗癌等多种药理作用；同时对于肺炎球菌、金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的生长有不同程度的抑制作用。在临床上，细辛脑已经广泛用于治疗呼吸道感染、支气管炎、支气管哮喘和慢性阻塞性肺病（例如慢阻肺、COPD）急性发作的治疗具有显著效果。1982年国内首次人工成功合成α-细辛脑，并制成片剂和胶囊剂投放市场。

目前上市销售的细辛脑制剂有片剂、胶囊剂和注射剂。由于细辛脑是脂溶性极强的化合物，熔点低，所以细辛脑片剂和胶囊剂的绝对生物利用度很低，要提高血药浓度，达到治疗疾病的效果，便需要增减用药剂量，这样毒副作用加强，给临床用药带来了安全隐患。

由于细辛脑难溶于水，临床上使用的注射液一般采用吐温、PEG400、乙醇等助溶剂助溶。专利CN1657071A细辛脑注射剂及其制备方法，专利CN1698590A一种注射用细辛脑制剂及制备方法，专利CN101647774A一种细辛脑注射剂及其制备方法，专利CN102232931A一种注射用细辛脑处方及制备方法，加入了大量的助溶剂来解决细辛脑的溶解性问题。目前上市的细辛脑注射液中也含有大量的吐温-80，在临床应用上会产生溶血、过敏等副作用，给细辛脑在临床上的应用带来了不安全因素。

细辛脑作为亲脂性极强而亲水性极差的化合物，目前上市的细辛脑的片剂和胶囊，由于其水溶性极差，口服后不易分散和溶出，与体液接触时有效比表面积小，例如普通口服制剂生物利用度仅为2-5%，根本无法实现预期的治疗效果。现有技术采用多种方式制备细辛脑的注射剂，但存在多种缺陷，例如CN1290495C公开了采用α- 细辛脑，加上油、乳化剂、注射用水制成脂微球制剂，工艺复杂，成本高，长期存储脂微球的包裹容易破裂产生泄漏，不利于注射；CN1657071A采用水和有机溶剂溶解细辛脑，制成冻干制剂，冻干粉注射前复溶效果差，产生浑浊，影响使用。

细辛脑又名α-细辛醚，是中药石菖蒲挥发油中的主要成分之一，其化学名称为：

2,4,5-三甲基-1-丙烯基苯，分子式：C12H16O3，分子量208.26，结构式为：

因此，将细脑辛制备成为一种注射剂成为当前较热门的技术方案，在药用活性物质中，大部分难溶于水的脂溶性药物，给制剂制备过程和临床应用带来很多不便，也对药效的发挥带来诸多不良影响，甚至难以制备成合理的制剂。为了解决此类问题，较为常用的方法之一是以表面活性剂对药物进行增溶。目前最常用的增溶剂主要是吐温80。吐温80属于聚氧乙烯型非离子表面活性剂，当温度升高到一定程度时，昙点是此类表面活性剂的特征值。据文献报道，吐温80的昙点为93℃，细辛脑注射剂的灭菌温度高于此温度，所以，极有可能是细辛脑起昙造成了细辛脑灭菌后含量下降。

文献报道细辛脑中含有部分易氧化物质，在高温条件下，如灭菌过程中，细辛脑发生自氧化变质，造成灭菌后主成分含量下面明显。通过加入抗氧剂，可以延缓细辛脑在灭菌过程中的自氧化的发生，保持主成分含量的稳定。另外，因细辛脑为植物石菖蒲的提取物，其中含有的金属离子会对注射液的质量造成影响，故可选用金属离子络合剂EDTA-2Na来消除金属离子的影响。

为了提高其疗效，研究人员通过加入一定表面活性剂，增大细辛脑在水中溶解度，制成了细辛脑注射液。但某些表面活性剂用于注射剂可能导致存在严重的安全隐患，例如：CN1313086C公开了采用吐温80作为增溶剂溶解细辛脑，本领域技术人员应深刻认识到国内外对吐温80安全性研究的大量资料表明吐温80有一定的安全应用范围，如对犬、家兔、猫和猴静脉注射吐温80均会导致一过性的血压降低（尤其是犬的收缩压、舒张压、平均脉压显著降低）（王庆利，彭健吐温80的安全性研究进展毒理学杂志2006，20（4）：262-264页），且吐温80是一个亲水性的表面活性剂，具有很强的破裂细胞膜的作用而引起刺激性，溶血性和组胺释放（致敏性）。吐温80作为一个聚合物本身纯度波动极在，高纯度的吐温80是无色透明的，而大多数吐温产品则是微黄到棕色，含有大量杂质或降解产品。吐温80中亲脂成份包括不饱和脂肪酸，这些不饱和脂肪酸十分容易氧化降解而产生更多的有毒成份，目前已经证实，吐温80用于注射剂，会引起过敏反应，包括休克，呼吸困难，低血压，血管性水肿，风疹等过敏样反应症状；同时，所述产品由于含有较多吐温80，导致产品泡沫比较多，产品冻干不完全，外观不佳，更严重的后果是冻干之后复溶效果差，不利于实际临床应用。

现有技术也公开了采用HS15作为乳化剂的细辛脑的注射制剂，例如专利文献CN101088499A中公开了细辛脑的乳剂，采用大豆油和中链甘油三酸酯混合物的油相、大豆卵磷脂和HS15的乳化剂，并进一步加入冻干保护剂制成干乳剂。但是冻干乳剂的制备工艺复杂，制成品的物理稳定性不好，需要在10℃以下甚至冰冻状态保存，即使在室温下放置一段时间，乳滴都会逐渐聚合破裂，复溶后达不到注射的要求。又例如专利文献CN101647774B中公开了采用HS15作为增溶剂的细辛脑注射剂，按照其实施例1、实施例2和实施例3的制备方法制备细辛脑注射剂后发现该专利制备细辛脑注射剂的方法存在一些缺陷，主要表现在制备过程中主药α- 细辛脑的大量损失（至少损失10%）且损失波动大以及灭菌后澄明度不理想，无法按照现行《中国药典》2010年版要求制成合格药品。

现有技术的研究表明，由单一表面活性剂组成的胶束固然有明显作用，但对一些水难溶性药物也存在着表面活性剂用量高，制剂黏度大，稀释稳定性不好，并相应带来的制剂毒副作用、注射疼痛、临床用药要求高等诸多问题。表面活性剂相互间复配形成的混合胶束体系具有增溶性能强于单一表面活性剂溶液的特性。专利文献CN101138550A介绍了可采用HS15和一种或多种其他表面活性剂、磷脂等制成细辛醚的胶束药物制剂。然而，其中磷脂非常容易氧化，生产中均需以氮气保护，生产成本高；产生的溶血磷脂具有很强的毒副作用，是注射液中必须严格控制的杂质。

现有研究结果表明，吐温80由于其表面活性剂的作用，作为增溶剂加入细辛脑注射液中，易使药液在小容量安瓿中由于振荡而形成大量的泡沫，影响外观，造成患者心理障碍，降低用药依从性。

现有的研究结果表明，溶液的酸碱度对注射液的色泽、澄明度、不溶性微粒、含量等指标均有不同程度的影响。细辛脑注射液的稳定性，特别是含量指标受溶液pH值影响较为明显，较低或较高的pH均为造成细辛脑含量不同程度的下降。所以，必须对细辛脑注射剂的酸碱度进行严格的控制。现有技术主要采用盐酸或氢氧化钠进行调节，但调节误差比较大，加上经高温灭菌后，注射液的酸碱度出现了变化一定程度的变化，对产品稳定性产生一定的影响。

本发明克服了以上技术偏见，采用安全性更高和助溶效果更好的表面活性剂HS15作为增溶剂、乙醇和丙二醇作为助溶剂，并添加了亚硫酸钠作为抗氧剂、EDTA-2Na作为金属离子络合剂与细辛脑制成的水性注射液，并加入磷酸盐缓冲系统对注射液的pH进行调节，能较为稳定地保持注射液的酸碱度。按照本发明的技术，能按照现行《中国药典》2010年版要求制成不仅，产品澄明度好，质量稳定，安全性也更高的细辛脑注射液，而且能大大降低因加入吐温80引起的大量泡沫，改善了外观，减少患者的心里障碍，提高患者用药的依从性。

专利申请号为201210556077.8的专利文献为本发明专利的最接近现有技术，提供了一种细辛脑脂质体注射剂，由特定重量配比的细辛脑、大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、司盘-60、海藻糖或氯化钠能制成品质优异的细辛脑脂质体注射剂，其中，作为药物活性成分的细辛脑的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，与现有技术中的细辛脑注射剂相比，该制剂的药物活性成分在体循环中的保留时间显著延长，解决了与细辛脑良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以及寻找能使脂质体形成稳定注射剂的赋形剂成分的技术问题，药物的生物相容性高，生物利用度明显提高，疗效明显提高。

注射剂采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯（商品名Solutol®HS15）做增溶剂，丙二醇和乙醇做助溶剂。在现有技术已经有一些报道，如中国专利申请200910164296公开了以细辛脑为主药，HS15为增溶剂的注射剂，从而初步改善了细辛脑的溶解性能。中国专利申请2009100599248公开了一种细辛脑的注射剂，是一种胶束溶液，初步解决了常见细辛脑制剂粒径较大的问题。但是该方案依旧存在以下几个问题：(1)原料利用率和载药量低。该方案采用离心获得细辛脑胶束薄膜的方法获得注射液，在离心过程中会形成明显的细辛脑损失(2)制备方法比较复杂，在制备时需要应用超声波分散、离心的方法无法应用于大规模工业生产。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供的可用于大规模产业化、生产成本低廉、稳定性好的细辛脑注射剂的技术方案，采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯（商品名Solutol®HS15）做增溶剂，丙二醇和乙醇做助溶剂，结合亚硫酸钠作为抗氧剂、金属离子作为络合剂、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠作为酸碱缓冲盐调节剂。首先，现有技术的文献研究已经证实其具有远优于吐温80的安全性；实验也证明妊娠家兔静脉注射给予含有吐温80 仅187.5mg/kg可导致明显的母体毒性，而静脉注射给予聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯215mg/kg却无明显影响。而且，实验表明HS15能较好地增大α- 细辛脑在水中的溶解度，本发明。

本发明采用的技术方案如下：提供α- 细辛脑1～15重量份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1～7重量份，乙醇15重量份，丙二醇30重量份，抗氧剂在注射液中的含量为亚硫酸钠0.5‰（W/V）、金属离子络合剂在注射液中的含量为EDTA-2Na 0.1‰（W/V），酸碱缓冲盐调节剂在注射剂中的含量为磷酸氢二钠2.5‰（W/V）和磷酸二氢钠8.25‰（W/V）。

聚乙二醇-12-羟基硬脂酸（HS15）是一种非离子型表面活性剂，具有良好的生物耐受性且应用研究范围广，并被证明是优秀的增溶剂，本发明采用HS15作为增溶剂，具有以下一些优势：

·低组胺释放——术前无需使用抗组胺剂和类皮质激素；

·低溶血作用；

·较高的人体使用安全性，现有技术的文献研究已经证实其具有远优于吐温80的安全性；

·较高的生理耐受性；

·可用蒸汽灭菌法，无需昂贵的超无菌制造工艺；

·高增溶能力 — 使低容量高剂量的注射成为可能；

·低粘度，即使在高浓度时，30%浓度溶液亦可无痛给药；

·已收入德国药典、美国药典。

本发明的目的在于提供一种以细辛脑作为活性成分的注射剂及其制备方法。

本发明所述的细辛脑即理解为α- 细辛脑，但不限于此，β- 细辛脑也同样适于本发明。

本发明的注射剂，其特征在于包含α- 细辛脑、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、乙醇、丙二醇、亚硫酸钠、EDTA-2Na和pH值调节剂磷酸盐缓冲液，所述注射溶剂是指注射用水。

进一步的：本发明还提供了细辛脑注射剂的制备方法，

步骤1：取聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1～7重量份，加入20重量份的注射用水中搅拌溶解后，再加入30重量份丙二醇搅拌溶解，静置10分钟后，再搅拌10分钟，过滤，得溶液a；

步骤2：取亚硫酸钠0.5‰、EDTA-2Na 0.1‰、磷酸氢二钠2.5‰、磷酸二氢钠8.25‰加入到100重量份注射用水中搅拌溶解，得溶液b；

步骤3：取α-细辛脑1～15重量份，加入乙醇15体积份溶解后，加入溶液1中，搅拌均匀，得溶液c；

步骤4：将溶液b和溶液c混合，加注射用水至1000重量份，搅拌20分钟，过滤，灌封，105℃高压灭菌10分钟，即得细辛脑注射液。

进一步的：根据权利要求1所述的α- 细辛脑注射剂，其特征在于：选取聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯8～12重量份作为增溶剂。

进一步的：采用磷酸盐缓冲液作为pH调节剂。

进一步的：采用亚硫酸钠0.2‰～1.0‰W/V作为抗氧剂。

进一步的：采用EDTA-2Na0. 05‰～0. 2‰W/V作为金属离子络合剂。

进一步的：所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯为3重量份，作为亚硫酸钠0.75‰W/V作为抗氧剂，EDTA-2Na0.15‰W/V作为金属离子络合剂。

进一步的：其在治疗上呼吸道感染、支气管炎、支气管哮喘、急性及慢性胆囊炎、胆石症、癫痫大发作、肺炎、慢性阻塞性肺病急性发作和慢性阻塞性肺病急性发作的药物中的应用。

具体实施方案

详细参考实施例，给出了这些实施例的例子。在下面详细的描述中，提出了若干特定细节，以便让本领域技术人员对本发明有更透彻的理解。然而，本领域技术人员应当明确的是，本发明的实现可以不仅仅受限于这些特定的细节。在其他的情况下，公知的方法、设备未被详细描述，以避免以下实施例的相关细节含混不清。

实施例1 （基于重量份计的α-细辛脑1～15份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1～7份，丙二醇为30份，乙醇为15份）

称取4g α-细辛脑、32g HS15、200g 丙二醇、5g 亚硫酸钠、0.1g EDTA-2Na、2.5g磷酸氢二钠、8.25g 磷酸二氢钠；量取60ml乙醇密封待用；取32g HS15加入300ml注射用水中，搅拌溶解，再加入200g丙二醇搅拌溶解，加入1g活性炭，搅拌20分钟，过滤，得溶液1；取5g亚硫酸钠、0.1g EDTA-2Na、2.5g磷酸氢二钠、8.25g磷酸二氢钠加入到300ml的注射用水中搅拌溶解，得溶液2；取4g α-细辛脑，加入60ml 乙醇溶解后，加入溶液1中，搅拌均匀，得溶液3；将溶液2和溶液3混合，加注射用水至1000ml，加入0.5g的活性炭，搅拌20分钟，0.45μm微孔滤膜过滤，精滤，灌封，100℃灭菌30分钟，即得α-细辛脑注射剂。

实施例2 （基于重量份计的α-细辛脑1份，HS15为10份，丙二醇为50份，乙醇为15份）

称取4g α-细辛脑、40g HS15、200g 丙二醇、5g 亚硫酸钠、0.1g EDTA-2Na、2.5g磷酸氢二钠、8.25g 磷酸二氢钠；量取60ml乙醇密封待用；取40g HS15加入300ml注射用水中，搅拌溶解，再加入200g丙二醇搅拌溶解，加入1g活性炭，搅拌20分钟，过滤，得溶液1；取5g亚硫酸钠、0.1g EDTA-2Na、2.5g磷酸氢二钠、8.25g磷酸二氢钠加入到300ml的注射用水中搅拌溶解，得溶液2；取4g α-细辛脑，加入60ml 乙醇溶解后，加入溶液1中，搅拌均匀，得溶液3；将溶液2和溶液3混合，加注射用水至1000ml，加入0.5g的活性炭，搅拌20分钟，0.45μm微孔滤膜过滤，精滤，灌封，100℃灭菌30分钟，即得α-细辛脑注射剂。

实施例3 （基于重量份计的α-细辛脑1份，HS15为12份，丙二醇为50份，乙醇为15份）

称取4g α-细辛脑、48g HS15、200g 丙二醇、5g 亚硫酸钠、0.1g EDTA-2Na、2.5g磷酸氢二钠、8.25g 磷酸二氢钠；量取60ml乙醇密封待用；取48g HS15加入300ml注射用水中，搅拌溶解，再加入200g丙二醇搅拌溶解，加入1g活性炭，搅拌20分钟，过滤，得溶液1；取5g亚硫酸钠、0.1g EDTA-2Na、2.5g磷酸氢二钠、8.25g磷酸二氢钠加入到300ml的注射用水中搅拌溶解，得溶液2；取4g α-细辛脑，加入60ml 乙醇溶解后，加入溶液1中，搅拌均匀，得溶液3；将溶液2和溶液3混合，加注射用水至1000ml，加入0.5g的活性炭，搅拌20分钟，0.45μm微孔滤膜过滤，精滤，灌封，100℃灭菌30分钟，即得α-细辛脑注射剂。

实施例4

实施例3 （基于重量份计的α-细辛脑1份，HS15为12份，丙二醇为50份，乙醇为15份）

称取4g α-细辛脑、48g HS15、200g 丙二醇、5g 亚硫酸钠、0.1g EDTA-2Na、2.5g磷酸氢二钠、8.25g 磷酸二氢钠；量取60ml乙醇密封待用；取48g HS15加入300ml注射用水中，搅拌溶解，再加入200g丙二醇搅拌溶解，加入1g活性炭，搅拌20分钟，过滤，得溶液1；取5g亚硫酸钠、0.1g EDTA-2Na、2.5g磷酸氢二钠、8.25g磷酸二氢钠加入到300ml的注射用水中搅拌溶解，得溶液2；取4g α-细辛脑，加入60ml 乙醇溶解后，加入溶液1中，搅拌均匀，得溶液3；将溶液2和溶液3混合，加注射用水至1000ml，加入0.5g的活性炭，搅拌20分钟，0.45μm微孔滤膜过滤，精滤，灌封，100℃灭菌30分钟，即得α-细辛脑注射剂。

比较本发明与现有技术CN101647774B实施例1（对照品1）、CN101647774B实施例2（对照品2）及CN101647774B实施例3（对照品3）的细辛脑注射液的（A）主药含量（B）pH值以及（C）澄明度。

与现有技术产品实验对比结果如下：

对照品1：由吐温80为增溶剂制成的细辛脑注射液产品，与本发明实施例1制得的产品进行对比，（规格为 2ml:10mg）；

对照品2：由现有技术采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯制成的产品，与本发明实施例2制得的产品进行对比，（规格为 2ml:10mg）；

对照品1由现有技术采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯制成的产品，与本发明实施例3制得的产品进行对比，（规格为 2ml:10mg）；

本发明实施例1，（规格为 2ml:8mg）；

本发明实施例2，（规格为 2ml:8mg）；

本发明实施例3，（规格为 2ml:8mg）；

（A） 主药含量

检测方法依据：国家药品监督管理局药品标准细辛脑注射液WS-10001-（HD-0437）-2002

检测方法：取本品5支，混匀，精密量取2ml，置50ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，照分光光度法（《中国药典》2010版二部附录ⅣA），在313nm的波长入测定吸收度，按细辛脑C₁₂H₁₆O₃的吸收系数（E^1% _1cm）为380.8计算，即得。

标准规定：本品为细辛脑加入适量助溶剂制成的灭菌水溶液。含细辛脑（C₁₂H₁₆O₃）应为标示量的93%～107.0%。（此处标示量即为药品规格）

结果：

表1 各产品主药含量的测定结果及比较

产品	实施例1	实施例2	实施例3	对照品1	对照品2	对照品3
							含量（%）	97.1	98.3	98.5	88.3	73.8	80.9
含量（mg/ml）	3.88	3.93	3.94	4.42	3.69	4.04
							标示量（mg/ml）	4.0	4.0	4.0	5.0	5.0	5.0
含量下降值（%）	2.9	1.7	1.5	11.7	26.2	19.1

结论：由吐温80为增溶剂制成的细辛脑注射液主药含量损失较大且损失波动大，由现有技术采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯制成的产品与本发明制成的产品主药含量损失较小且损失波动小。

（B）pH值

检测方法依据：国家药品监督管理局药品标准细辛脑注射液WS-10001-（HD-0437）-2002。

检测方法：《中国药典》2010年版二部附录Ⅵ H pH值测定法检测。

标准规定：pH值 应为5.0～6.5。

结果：

表2 各产品pH值测定结果及比较

结论：由吐温80为增溶剂制成的细辛脑注射液pH值波动较大，较不稳定；由现有技术采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯制成的产品与本发明制成的产品pH值波动较小，稳定。

（C）澄明度

检测方法依据：国家药品监督管理局药品标准细辛脑注射液WS-10001-（HD-0437）-2002以及《中国药典》2010年版附录ⅨH 可见异物检查法。

仪器和设备：YB-3型澄明度检测仪

检测方法：取本品20支，擦净容器外壁，轻轻旋转和翻转容器使药液中存在的可见异物悬浮（注意不要使药液产生气泡），分别在黑色和白色背景下，手持供试品颈部使药液轻轻翻转，用目检测（照度：1000～1500lX）。

标准规定：不得检出烟雾状微粒柱、金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物等明显外来异物。微细可见异物如有检出仅1支，再取20支同法复试，均不得检出。

结果：

表3 各产品澄明度测定结果及比较

产品

实施例1

实施例2

实施例3

对照品1

对照品2

对照品3

不合格支数（支）

0

0

0

＞10

＞10

＞10

对照品1澄明度不合格现象描述：灭菌后绝大部分成品均有大块油滴析出，浮于液面或粘于安瓿内壁。放置2小时后部分样品的油状物会消失，溶液澄清透明，分析该油状物可能为细辛脑析出久置后又复溶，但仍有部分样品的油状物未消失，甚至产生白色颗粒状物质漂浮于溶液中。

结论：由吐温80为增溶剂制成的细辛脑注射液产品澄明度无法达到现行《中国药典》2010年版的规定要求。

上述实验结果表明本发明较吐温80为增溶剂制成的细辛脑注射液产品有较大的质量改进，与现有聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯制成的细辛脑注射液产品相比，本发明解决了细辛脑注射液耐高温这一技术问题，而且还简化了工艺步骤、节省了2/3高温灭菌的时间和能源消耗，在保持与现有聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯制成的细辛脑注射液产品品质基本相同的同时节约了大量的人力物力财力。

存在严重缺陷，不适用于实际生产。主要原因在于其制备过程中的主药含量损失及pH值波动大，成品澄明度不理想，致使该工艺无法生产出符合现行药典规定的含量稳定且澄清透明的细辛脑注射液。而本发明恰好克服了这三项技术难题，能生产出符合现行药典规定的含量及pH值稳定且澄清透明的细辛脑注射液。

Claims (8)

1.一种细辛脑注射剂，其特征在于包括以下成分：α- 细辛脑1～15重量份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1～7重量份，乙醇15重量份，丙二醇20～40重量份，抗氧剂在注射液中的含量为亚硫酸钠0.5‰W/V、金属离子络合剂在注射液中的含量为EDTA-2Na 0.1‰W/V，酸碱缓冲盐调节剂在注射剂中的含量为磷酸氢二钠2.5‰W/V和磷酸二氢钠8.25‰W/V。

2.如权利要求1所述的该细辛脑注射剂的制备方法如下：

步骤1：取聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1～7重量份，加入20重量份的注射用水中搅拌溶解后，再加入30重量份丙二醇搅拌溶解，静置10分钟后，再搅拌10分钟，过滤，得溶液a；

步骤2：取亚硫酸钠0.5‰、EDTA-2Na 0.1‰W/V、磷酸氢二钠2.5‰W/V、磷酸二氢钠8.25‰W/V加入到100重量份注射用水中搅拌溶解，得溶液b；

步骤3：取α-细辛脑1～15重量份，加入乙醇15体积份溶解后，加入溶液1中，搅拌均匀，得溶液c；

步骤4：将溶液b和溶液c混合，加注射用水至1000重量份，搅拌20分钟，过滤，灌封，高压105℃灭菌3～10分钟，即得细辛脑注射液。

3.根据权利要求1所述的α- 细辛脑注射剂，其特征在于：选取聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯8～12重量份作为增溶剂。

4.根据权利要求1所述的α- 细辛脑注射剂，其特征在于：采用磷酸盐缓冲液作为pH调节剂。

5.根据权利要求1所述的α- 细辛脑注射剂，其特征在于：采用亚硫酸钠0.2‰～1.0‰W/V作为抗氧剂。

6.根据权利要求1所述的α- 细辛脑注射剂，其特征在于：采用EDTA-2Na0. 05‰～0. 2‰W/V作为金属离子络合剂。

7.根据权利要求1所述的α- 细辛脑注射剂，其特征在于：所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯为3重量份，作为亚硫酸钠0.75‰W/V作为抗氧剂，EDTA-2Na0.15‰W/V作为金属离子络合剂。

8.根据权利要求1至6所述的α- 细辛脑注射剂，其特征在于：其在治疗上呼吸道感染、支气管炎、支气管哮喘、急性及慢性胆囊炎、胆石症、癫痫大发作、肺炎、慢性阻塞性肺病急性发作和慢性阻塞性肺病急性发作的药物中的应用。