CN101912361A - 一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂及其新应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂及其制备方法，所述制剂是由生物降解剂、乳化剂、稳定剂、附加剂和盐酸头孢替安、无水碳酸钠制成，基于重量份计，生物降解剂166～282.2份、乳化剂6.64～26.56份、稳定剂9.96～26.56份、附加剂13.28～49.8份和盐酸头孢替安83份、无水碳酸钠17份。进一步公开了盐酸头孢替安混悬注射剂在临床上对亚急性甲状腺炎的新应用。

Description

一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂及其新应用

发明领域

本发明涉及到一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂及其制法，进一步涉及盐酸头孢替安混悬剂在临床上对亚急性甲状腺炎的新应用，属于医药技术领域。

背景技术

亚急性甲状腺炎又称为肉芽肿性甲状腺炎，是临床上较常见的甲状腺疾病，其不同于病程较短的急性化脓性甲状腺，也不同于病程较长的淋巴细胞性甲状腺炎，故称为亚急性甲状腺炎。一般认为与病毒感染有关，病理表现为受累滤泡有淋巴细胞与多型白细胞浸润、滤细胞破坏，多核巨细胞出现与肉芽组织形成，随后纤维化。其临床发病率约为4.9万/10万，可以发生在各年龄段，以50岁左右女性最为常见，男女发病比例为1∶3～6。治疗上除适当休息、多饮水、给予非甾体类消炎镇痛剂外，可口服糖皮质激素治疗。

盐酸头孢替安为半合成的第二代头孢菌素，抗菌作用机理是阻碍细菌细胞壁的合成。本品对革兰阴性菌和阳性菌都有广泛的抗菌作用。尤其对大肠杆菌、克雷白杆菌属、奇异变形杆菌，流感杆菌等，显示了更强的抗菌活性。对肠道菌属、枸橼酸杆菌属、吲哚阳性的普通变形杆菌、雷特格氏变形杆菌，摩根氏变形杆菌也显示了良好的抗菌活性，在临床上用于治疗敏感菌所致的下列感染：败血症，术后感染，烧伤感染，皮下脓肿、臃、疖、疖肿，骨髓炎，化脓性关节炎，扁桃体炎(扁桃体周围炎，扁桃体周围脓肿)，支气管炎，支气管扩张合并感染，肺炎，肺化脓症，脓胸，胆管炎，胆囊炎，腹膜炎，肾盂肾炎，膀胱炎，尿路炎，前列腺炎，髓膜炎，子宫内膜炎，盆腔炎，子宫旁组织炎，附件炎，前庭大腺炎、中耳炎、鼻窦炎等。

盐酸头抱替安口服不吸收，目前上市的盐酸头袍替安的产品多为含盐酸头抱替安的注射用粉针。

现有技术CN101559040A公开了一种由盐酸头抱替安和碱性氨基酸组成的注射用药制剂，克服了现有技术产品在临床使用时易产生泡沫的技术缺陷，但是采用碱性氨基酸带来的缺陷也是显而易见的，虽然能够从一定程度上调节酸度，但碱性氨基酸有其自身的药理作用，从而使临床应用具有不可预知的副作用的危险性。

CN101461813A公开了一种注射用头孢替安脂质体前体制剂，主要成份包括注射用蛋磷脂、胆固醇、头抱替安与冻干支持剂。前体脂质体制虽然具有良好的制剂稳定性，但是冻干过程中脂质体还是会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶之后，脂质体难以保持良好的包封率。

CN101584665A公开了一种盐酸头抱替安药物组合物无菌粉针剂，所述的盐酸头抱替安药物组合物无菌粉针剂是直接混装盐酸头抱替安和无水碳酸钠。因此，在溶解的过程中，药品的溶液迅速变黄，有效成分分解较快，溶解后不能较长时间保存；另外，由于未对无水碳酸钠进行有效处理，该产品还存在较为严重的不良反应，如对病人产生较为严重的刺激性，引起血管疼痛、血栓性静脉炎等反应。

目前，上市的注射用盐酸头孢替安粉针剂在临床上已得到广泛的应用，但其存在稳定性差，有关物质高，生物利用度低，复溶性差的缺点。

发明内容

基于现有上市盐酸头孢替安制剂稳定性差，生物利用度低并且因生产工艺原因而造成的价格较高这些因素，本发明人经过大量实验证明和数据对比论证完成了本发明，本发明公开了以下内容：

一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂，其主要是由生物降解剂、乳化剂、稳定剂、附加剂和盐酸头孢替安、无水碳酸钠制成。基于重量份计，生物降解剂166～282.2份、乳化剂6.64～26.56份、稳定剂9.96～26.56份、附加剂13.28～49.8份和盐酸头孢替安83份、无水碳酸钠17份；进一步优选的是生物降解剂166份、乳化剂26.56份、稳定剂26.56份、附加剂49.8份和盐酸头孢替安83份、无水碳酸钠17份。

其中，所述的生物降解剂是作为载体，可以选择为明胶、白蛋白、壳聚糖、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸(PLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物中的一种或多种任意比例，优选为明胶、壳聚糖和聚氨基酸。

其中，所述的乳化剂可以选择为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇、脂肪酸山梨坦20、聚山梨酯80、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种任意比例混合，优选为胆固醇和聚山梨酯80。

其中，所述的稳定剂选自聚维酮K15、聚乙二醇6000和泊洛沙姆188中的一种。

其中，所述的附加剂包括冻干保护剂和抗氧化剂，冻干保护剂选自氯化钠、甘露醇、乳糖；抗氧化剂选自维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠。

其中，所述的有机溶剂选择为乙醇、异丙醇、丙酮、甲醇中的一种或几种，优选为乙醇或异丙醇。

本发明还提供了一种制备盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂的方法，包括如下步骤：

A由盐酸头孢替安、生物降解剂、乳化剂、有机溶剂、稳定剂制备乳化液；

B在乳化液中加入附加剂、无水碳酸钠，搅拌均匀，分装于西林瓶中；

C进行冻干，得成品。

优选地，本发明进一步提供制备盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂的方法，包括如下步骤：

A把盐酸头孢替安充分溶于注射用水中获溶液1，将生物降解剂、乳化剂、稳定剂充分溶于适量有机溶剂中获溶液2，将溶液1和溶液2置于胶体磨中旋转，得到乳化液；

B对乳化液进行蒸除有机溶剂后再加入处方量的冻干保护剂、抗氧化剂和无水碳酸钠，搅拌溶解均匀，分装于西林瓶中；

C进行冻干，冻干曲线为：-50℃预冻2～5小时，然后-50℃～10℃减压真空干燥22～26小时，最后30℃高温干燥6～8小时，获得成品。

上述制备步骤中，所用胶体磨JM-130型，转速为3000r/min，旋转30～60min。

现有技术CN101548957A，公开了一种泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂及其制备方法，所述制剂是由泮托拉唑钠1～10份、生物降解聚合物5～50份、乳化剂1～20份、骨架支持剂5～40份、稳定剂1～20份制成。

本发明是采用乳化技术，相对于现有工艺，在乳化液形成过程中，可以对主药产生包裹，并且在本制备工艺中引入了稳定剂，这样不仅提高了主药的包裹率而且使得包裹后比较稳定；本制备工艺中涉及的辅料常见价格较为低廉，不会产生毒副作用。

本发明还提供了由以上方法制得的盐酸头孢替安混悬注射剂制备临床上治疗亚急性甲状腺炎症的药物的应用。

本发明通过特定的制备工艺和筛选的原辅料特定配比，制得的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂与现有上市该品种制剂相比较，具有显著的以下优点：

(1)本发明所提供盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂，通过乳化技术，使得药物释放速率比较理想，提高了生物利用度。

(2)本发明中加入了载体材料，使药物具有靶向性，药物疗效更加确且。

(3)本发明所制备的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂，复溶性好，长期存放稳定性更高，增加了用药安全性。

(4)本发明工艺涉及设备较少，操作简单能耗较低，具有可观的经济效益。

本发明提供的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂，按照中国药典2005版进行影响因素试验、加速6个月试验和长期18个月稳定性试验，各项检测指标均符合标准要求。

本发明提供的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验和安全性检查，均符合规定，安全性得到证明。

具体实施方式

本发明中，通过列举以下实施例对本发明进行进一步说明，但不理解为对本发明的进一步限制。

实施例1 盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂的制备

处方(规格0.25g)

盐酸头孢替安            25g

无水碳酸钠              5.12g

壳聚糖                  50g

聚乙二醇6000            8g

胆固醇                  8g

甘露醇                  12g

亚硫酸钠                3g

制备工艺：

A 把25g盐酸头孢替安充分溶于500ml注射用水中获得溶液1，将50g壳聚糖、8g胆固醇和8g聚乙二醇6000充分溶于1000ml乙醇中获溶液2，将溶液1和溶液2置于胶体磨中旋转50min，获得乳化液；

B对此乳化液进行蒸除有机溶剂后再加入12g甘露醇、3g亚硫酸钠和5.12g无水碳酸钠，再加入500ml注射用水搅拌溶解均匀，分装于西林瓶中；

C进行冻干，冻干曲线为：-50℃预冻4小时，然后-50℃～10℃减压真空干燥26小时，最后30℃高温干燥8小时，获得成品。

实施例2 盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂的制备

处方(规格0.5g)

盐酸头孢替安          50g

无水碳酸钠            10.24g

明胶                  170g

聚维酮K15             8g

胆固醇                4g

聚山梨酯80            4g

氯化钠                10g

维生素E               5g

制备工艺：

A把50g盐酸头孢替安充分溶于600ml注射用水中获得溶液1，将170g明胶、8g聚维酮K15、4g胆固醇和4g聚山梨酯80充分溶于1500ml异丙醇中获溶液2，将溶液1和溶液2置于胶体磨中旋转50min，获得乳化液；

B对此乳化液进行蒸除有机溶剂后再加入10g氯化钠、5g维生素E和10.24g无水碳酸钠，再加入300ml注射用水搅拌溶解均匀，分装于西林瓶中；

C进行冻干，冻干曲线为：-50℃预冻3小时，然后-50℃～10℃减压真空干燥22小时，最后30℃高温干燥6小时，获得成品。

实施例3 盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂的制备

处方(规格0.25g)

盐酸头孢替安        25g

无水碳酸钠          5.12g

聚氨基酸            63g

聚维酮K15           3g

聚山梨酯80          8g

乳糖                3g

亚硫酸钠            1g

制备工艺：

A把25g盐酸头孢替安充分溶于450ml注射用水中获得溶液1，将63g聚氨基酸、3g聚维酮K15和8g聚山梨酯80充分溶于500ml注射用水中获溶液2，将溶液1和溶液2置于胶体磨中旋转45min，获得乳化液；

B对此乳化液进行蒸除有机溶剂后再加入3g乳糖、1g亚硫酸钠和5.12g无水碳酸钠，再加入550ml注射用水搅拌溶解均匀，分装于西林瓶中；

C进行冻干，冻干曲线为：-50℃预冻4小时，然后-50℃～10℃减压真空干燥26小时，最后30℃高温干燥8小时，获得成品。

实施例4 盐酸头孢替安/无水碳酸钠粉针剂的制备

本实施例参照专利文献CN101584665A中具体实施例5进行制备，主要对其稳定性与本发明所制备的样品进行比对分析。

处方(规格1.0g)

盐酸头孢替安        1000g

无水碳酸钠          242g

制成                1000g

制备工艺：

1、称取处方量的盐酸头孢替安、无水碳酸钠，于无菌容器中混合均匀；

2、中间品检测；

3、按规格进行分装；

4、抽真空、压塞、轧盖；

5、包装、全检、入库。

对比例1 盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂的制备

本对比例与实施例3进行对比，处方除不含有稳定剂聚氨基酸外，其他辅料和用量以及制备工艺完全一样。

盐酸头孢替安          25g

无水碳酸钠            5.12g

聚维酮K15             3g

聚山梨酯80            8g

乳糖                  3g

亚硫酸钠              1g

试验例1 稳定性考察

本试验按照中国药典2005版进行，分别对本发明实施例1～3制备的样品、对比例1的产品、专利文献CN101584665A中的已有制剂(根据实施例4制得)，以及上市制剂注射用盐酸头孢替安(上海新先锋药业有限公司)在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，进行加速试验考察；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下放置18个月，进行长期试验考察，统计结果分别为表1～表3：

表1 影响因素结果

表2 加速试验结果

表3 长期试验结果

通过以上数据得出本发明实施例1～3制备的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂各项检测指标均没有明显变化，对比例、已有制剂和上市制剂在加速试验6月和长期试验12月澄明度已经不符合规定，有关物质和含量变化较大，碱度明显升高，充分说明了本发明所制备的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂稳定性更好，用药安全性更高。

临床实施例1 临床试验前的准备

1、一般资料 50例患者均为30～50岁女性病人，临床表现有典型的发热，甲状腺局部疼痛，吞咽时加重，甲状腺肿大且有压痛，血沉增快，甲状腺摄碘率明显降低，血清T3、T4正常或高于正常，并排除桥本甲状腺炎、急性化脓性甲状腺炎、Graves病、甲状腺瘤、非毒性结节性甲状腺肿的结节内或囊内出血，明确诊断为亚急性甲状腺炎。

2、治疗方法 50例患者分成两组，每组25例。A组给予本发明实施例1制备的盐酸头孢替安混悬注射剂2g，甲状腺内注射，分两次注射，同时口服安慰剂治疗直到家合租昂先疼痛及肿大均消失，或疼痛消失、甲状腺缩小但尚未全消失。B组给予泼尼松30mg/d口服，泼尼松2～4周左右减量，至维持量5～10mg，同时给予生理盐水1ml甲状腺内注射。共观察8周。

3、观察方法 治疗前观察体温、甲状腺疼痛程度及重大程度、血沉、血糖、血清T₃、T₄、敏感促甲状腺激素(S-TSH)。治疗后观察体温、甲状腺疼痛及重大改善程度，每4周测血沉、血糖、T₃、T₄、S-TSH。RIA法测定T₃、T₄、S-TSH。

4、疗效标准 治愈：发热、甲状腺疼痛消失，甲状腺肿消失，血沉正常，甲状腺功能正常；有效：发热、甲状腺疼痛好转，甲状腺肿缩小但未完全消失，血沉下贱但未降至正常，符合上述任一项条件，同时甲状腺功能正常；无效：发热、甲状腺疼痛无好转，血沉无下降，甲状腺肿未缩小，甲状腺功能无好转，符合上述任一项；恶化：发热、甲状腺疼痛加重，甲状腺肿大增大，血沉上升，T₃、T₄升高，符合上述任一项。

5、统计学处理 两组资料的比较，T₃、T₄、S-TSH恢复正常的例数占总例数比例的比较用χ²检验，血沉、血糖用t检验，疗程、症状缓解时间用秩和检验，治愈率用χ²检验，来比较其差别显著意义。

临床实施例2 临床试验结果

1、各项临床指标

主要体征 A组体温开始下降时间、甲状腺痛开始缓解时间、甲状腺开始缩小时间较B组短，见表4。

表4 A、B组体温开始下降、甲状腺肿痛开始缓解、缩小时间(d，x±s)

注：两组比较P＜0.01

血沉治疗后4周、8周与治疗前比较血沉改变差异有显著性(P＜0.01)，见表5。

表5 A、B组治疗前及治疗后4周、8周血沉(mm/h，x±s)

T₃、T₄、S-TSH和血糖A组治疗前后8周23例T₃、T₄、S-TSH恢复正常，2例T4略高于正常。B组治疗后8周20例T₃、T₄、S-TSH恢复正常，2例T3略高于正常，3例S-TSH低于正常。两组8周时恢复正常的例数占总例数的比较差异无显著性，两组治疗前后血糖差异无显著性。

2、治愈率及疗程 8周A组治愈率为96.4％，B组治愈率为100％，两组比较差异无显著性意义。两组疗程分别为A组(5.6±1.2)周、B组(4.8±1.3)周，两组疗程差异无显著性意义。

综上，本发明制备的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂在治疗甲状腺炎时疗效与泼尼松相当，同时在起效时间比泼尼松快，可适用于治疗甲状腺炎。

Claims (8)

1.一种盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂，其特征在于主要是由生物降解剂、乳化剂、稳定剂、附加剂和盐酸头孢替安、无水碳酸钠制成，基于重量份计，生物降解剂166～282.2份、乳化剂6.64～26.56份、稳定剂9.96～26.56份、附加剂13.28～49.8份和盐酸头孢替安83份、无水碳酸钠17份。

2.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂，其特征在于生物降解剂是作为载体，选自明胶、白蛋白、壳聚糖、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸(PLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物中的一种或多种，优选明胶、壳聚糖和聚氨基酸。

3.根据权利要求1～2所述的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂，其特征在于乳化剂选自磷脂、胆固醇、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，优选胆固醇和聚山梨酯80。

4.根据权利要求1～3所述的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂，其特征在于稳定剂选自聚维酮K15、聚乙二醇6000和泊洛沙姆188中的一种。

5.根据权利要求1～4所述的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂，其特征在于所述的附加剂包括冻干保护剂和抗氧化剂，冻干保护剂选自氯化钠、甘露醇、乳糖；抗氧化剂选自维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠。

6.根据权利要求1～5所述的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂，其特征在于有机溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮、甲醇，优选乙醇或异丙醇。

7.一种制备权利要求1-6任一所述的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂的方法，其特征在于包括以下步骤：

A、把盐酸头孢替安充分溶于注射用水中获溶液1，将生物降解剂、乳化剂、稳定剂充分溶于适量有机溶剂中获溶液2，将溶液1和溶液2置于胶体磨中旋转，获得乳化液；

B、对乳化液进行蒸除有机溶剂后再加入处方量的冻干保护剂、抗氧化剂和无水碳酸钠，搅拌溶解均匀，分装于西林瓶中；

C、进行冻干，冻干曲线为：-50℃预冻2-5小时，然后-50℃-10℃减压真空干燥22-26小时，最后30℃高温干燥6-8小时，获得成品。

8.根据权利要求1～6所述的盐酸头孢替安/无水碳酸钠药物组合物混悬注射剂在制备治疗亚急性甲状腺炎的药物中的新应用。