CN1526396A - 一种可注射给药的盐酸头孢甲肟新剂型 - Google Patents

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刘家健
游莉
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Abstract

本发明公开了一种可注射给药的盐酸头孢甲肟新剂型，发明人采用碱性氨基酸特别是L－精氨酸替代无水碳酸钠作为盐酸头孢甲肟的助溶剂，做到了使盐酸头孢甲肟溶解度高，澄明度和色泽都达到了国家药品监督管理局的注射用药的强制标准；本发明还公开了新剂型的制备方法。

Description

一种可注射给药的盐酸头孢甲肟新剂型
技术领域：
本发明涉及一种盐酸头孢甲肟新剂型，特别是涉及含新助溶剂可注射给药的盐酸头孢甲肟新剂型。
技术背景：
盐酸头孢甲肟(Cefmenoxime Hemihydrochloride，缩写：CMX)是二十世纪七十年代国外研制的第三代头孢类半合成抗生素，抗革兰氏阳性菌谱较第二代头孢菌素为广，具有与其他第三代头孢菌素如头孢唑肟、头孢哌酮等相同的抗菌效果，对各种细菌的有效率为：革兰氏阳性菌89.6％，革兰氏阴性菌83.2％，厌氧菌93.6％，对绿脓杆菌有高效作用。1983年首次在日本制成盐酸头孢甲肟制剂并以Bestcall(倍司特克)商品名上市销售，此后在法国、德国、奥地利、韩国和我国台湾省等国家和地区相继上市；并收入欧、美等国家最新版本药典。
日本武田药业工业株式会社于1999年12月12日在我国申请进口药注册获得批准，于2000年在国内进行盐酸头孢甲肟制剂Bestcall的销售。
盐酸头孢甲肟化合物由日本武田药业工业株式会社于1974年在日本申请专利，后相继在其他国家申请专利，其美国专利US4098888于1978年7月4日获得专利权。鉴于盐酸头孢甲肟固有的在水中极微溶解(1∶9000及以下)的化学性质，Bestcall的制备是采用加入固体助溶剂无水碳酸钠(Sodium CarbonateAnhydrous)与盐酸头孢甲肟均匀混合以提高其溶解度的方法，在临床使用前用注射用水、生理盐水或葡萄糖注射液溶解盐酸头孢甲肟制剂后进行静注，也可将其一次使用量溶解后加于糖液、电解质液或氨基酸制剂等补液中，在30分钟-2小时内进行静脉滴注。
此制剂在使用中存在诸多不利因素：
1)盐酸头孢甲肟制剂Bestcall无论用何种医院临床上常用的溶液(含注射用水、生理盐水、葡萄糖注射液)溶解时，都存在不易溶解，需较长时间方可溶解的问题；
2)因无水碳酸钠溶解过程中产生碳酸而分解成二氧化碳气体将增加瓶内压力，存在西林瓶炸裂、破碎之危险，存在对医护人员产生人身伤害的潜在危险性；
3)在将盐酸头孢甲肟制剂Bestcall稀释至各种补液(含葡萄糖液、电解质液或氨基酸制剂)中时，产生的二氧化碳气泡不易排尽，给静脉滴注输液的澄清度观察等带来困难；
4)盐酸头孢甲肟制剂Bestcall，由于其溶解度较低，要使盐酸头孢甲肟达到完全溶解时溶液体积过大因而不能肌注给药，目前临床上仅用于静注或静滴，限制了盐酸头孢甲肟制剂Bestcall使用范围，不利于临床上的广泛使用。
发明内容：
本发明的目的是提供一种克服现有注射用盐酸头孢甲肟制剂存在的缺点如溶解度差、制剂的澄清度与色泽达不到国家药典要求的新剂型。使新剂型能很容易的达到国家药典的强制性规定。
本发明的另一目的是通过试验发现一种助溶效果好，能用较少的溶液完全溶解盐酸头孢甲肟的新助溶剂，能扩大盐酸头孢甲肟的适用范围。
本专利发明人采用如下技术方案，达到了本发明的目的：
发明人采用碱性氨基酸特别是L-精氨酸替代无水碳酸钠作为盐酸头孢甲肟的助溶剂，做到了使盐酸头孢甲肟溶解度高，澄明度和色泽都符合国家药品监督管理局的注射用药的强制标准。
发明人将注射用盐酸头孢甲肟和助溶剂碱性氨基酸或具体为L-精氨酸按比例混合在一起进行溶解度试验：1克(折纯)注射用盐酸头孢甲肟和助溶剂碱性氨基酸或具体为L-精氨酸按克分子比1∶10到1∶1.5，较佳克分子比为1∶2.0混合在一起，使用注射用水2-5毫升便可使盐酸头孢甲肟完全溶解。
在采用克分子比为1∶2.0的L-精氨酸配比下，1克(折纯)盐酸头孢甲肟加入10毫升注射用水溶解后，pH值介于8.00-9.50之间，同时进一步将此溶液用生理盐水250毫升稀释，溶液pH值下降0.20-0.30；或用5％葡萄糖注射液250毫升稀释，pH值也大致相应下降0.20-0.30。
选用碱性氨基酸特别是L-精氨酸作助溶剂对盐酸头孢甲肟制剂的溶液色泽无明显影响。在紫外-可见光谱(UV-VIS)区域内，用450um测定其透光度≥98％(C＝10％H2O，1cm比色杯)。
氨基酸作为助溶剂使用提高了盐酸头孢甲肟的溶解度，扩大了盐酸头孢甲肟的适用范围，但同时氨基酸(amino acids)也是构成蛋白质的成分，是生物合成酶、激素、免疫抗体等的原料，也是维持生命的基本物质，他们参与生物体内的新陈代谢和各种生理机能，在生命体内起到特殊的生理作用。
氨基酸制剂中，国内常见的多种氨基酸注射液：氨复命11S注射液，14AA-823，京17、武汉18、津18F以及常见的进口氨基酸注射液Amino synSolution，18 Amino-Acid Solution等，不论是11种氨基酸到18种氨基酸配方中，均使用L-精氨酸(L-Arginine，缩写：L-Arg)作为组成成分之一，显示出L-精氨酸在氨基酸制剂和人体中的重要作用。
本发明的盐酸头孢甲肟制剂由于采用碱性氨基酸特别是L-精氨酸作助溶剂显示如下优点：
1)L-精氨酸为助溶剂时，盐酸头孢甲肟制剂更易于溶解，只需微微震动即可使盐酸头孢甲肟完全溶解；
2)由于助溶剂在遇水时不产生二氧化碳气体，瓶内无高于大气压的压力，瓶内和瓶外压力相同，从而避免了采用无水碳酸钠作助溶剂时西林瓶可能由于瓶内外存在压力差发生破碎和对人身造成伤害；
3)盐酸头孢甲肟在碱性氨基酸作助溶剂时稀释至补液中时，澄明度好，易于观察；
4)由于碱性氨基酸特别是L-精氨酸助溶效果较佳，使用时采用的注射用水量少，扩大了本制剂在临床上的适用范围，既可进行静注、静滴给药，也可采用肌注方式给药；
5)由于碱性氨基酸或L-精氨酸本身是人体必需的氨基酸，采用碱性氨基酸作为助溶剂，既可起到良好的助溶作用，同时可以起到氨基酸作为临床营养支持疗法中的作用。
附图说明
图1 CMX的X-粉末衍射图
图2 L-Arg的X-粉末衍射图
图3 CMX+L-Arg的混合X-粉末衍射图
图4 图1至图3的复合图
具体实施方式
实施例1  注射用盐酸头孢甲肟的溶解度试验
发明人将注射用盐酸头孢甲肟和助溶剂碱性氨基酸或具体为L-精氨酸按比例混合在一起进行溶解度试验：1克(折纯)注射用盐酸头孢甲肟和助溶剂碱性氨基酸或具体为L-精氨酸按克分子比1∶10到1∶1.5，较佳克分子比为1∶2.0混合在一起，使用注射用水2-5毫升便可使盐酸头孢甲肟完全溶解。
实施例2  注射用盐酸头孢甲肟的制备方法
1、注射用盐酸头孢甲肟的配方
盐酸头孢甲肟(折纯)    1.0g
L-精氨酸              0.65g
2、注射用盐酸头孢甲肟的制备
将过60目筛的盐酸头孢甲肟无菌粉和L-精氨酸无菌粉按配方量称取后混合均匀；用HPLC法达到均匀混合后，将混合均匀的粉末分装于经无菌处理后的西林瓶中，分装后的西林瓶立即加塞并用铝塑盖密封。
试验例1  注射用盐酸头孢甲肟和L-精氨酸室温稳定性试验
盐酸头孢甲肟和L-精氨酸混合在一起，于25℃放置，考察其稳定性。经考察一年时间，本制剂稳定。结果见表1。
                      表1
  时间(月)   颜色 澄清度   含量(mg/ml) 相关物质(外标)％
    0   ＜黄5#   合格     91.86     1.51
    3   ＜黄5#   合格     91.55     0.20
    6   ＜黄6#   合格     90.10     2.47
    12   ＜黄6#   合格     89.51     2.59
试验例2  注射用盐酸头孢甲肟溶解在注射用水中室温稳定性试验
盐酸头孢甲肟1克(折纯)加L-精氨酸0.65克用注射用水10ml制成的溶液于室温(25℃)下保存，考察其稳定情况。试验结果显示，溶液在室温下，2.5小时内稳定。结果见表2：
                      表2
  时间(小时)   颜色   澄清度   含量(mg/ml) 相关物质(外标)％
    0   ＜黄5#   合格   90.77     2.22
    1.5   ＜黄5#   合格   90.78     2.27
    2.5   ＜黄5#   合格   89.91     2.67
    4.5   ＜黄5#   合格   86.20     3.81
    6.5   ＜黄5#   合格   87.62     5.27
    7.5   ＜黄5#   合格   90.57     4.38
试验例3  注射用盐酸头孢甲肟在0.9％NaCl溶液中稳定性试验
本品临床应用时，需用注射用水溶解，进一步再用0.9％NaCl 250ml稀释后进行静脉滴注，故考察了注射用盐酸头孢甲肟在L-精氨酸作助溶剂情况下用0.9％NaCl溶液稀释后，于25℃的稳定情况。结果表明，其0.9％ NaCl稀释液4.5小时内稳定，为临床使用提供了依据。结果见表3：
                        表3
  时间(小时)   颜色   澄清度   含量(mg/ml) 相关物质(外标)％
    0   ＜黄2#   合格     3.92     2.18
    1.5   ＜黄2#   合格     3.98     2.54
    2.5   ＜黄2#   合格     3.73     2.26
    4.5   ＜黄2#   合格     3.75     2.76
    6.5   ＜黄2#   合格     3.90     3.37
    7.5   ＜黄2#   合格     3.86     3.46
试验例4  注射用盐酸头孢甲肟在5％葡萄糖溶液中稳定性试验
本品临床应用时，用注射用水溶解后，也可用5％葡萄糖溶液250ml稀释进行静滴，故考察了注射用盐酸头孢甲肟在L-精氨酸作助溶剂情况下经5％葡萄糖溶液稀释后，于25℃的稳定情况。结果显示：在5％葡萄糖稀释液中，4.5小时内溶液稳定。结果如表4：
                     表4
    时间(小时) 颜色 澄清度   含量(mg/ml) 相关物质(外标)
    0 ＜黄2#   合格     3.99     2.42
    1.5 ＜黄2#   合格     3.99     2.44
    2.5 ＜黄2#   合格     3.92     2.38
    4.5 ＜黄2#   合格     3.90     2.32
    6.5 ＜黄2#   合格     3.93     3.41
    7.5 ＜黄2#   合格     3.88     3.98
试验例5  本品CMX、L-Arg及混合物的X-粉末衍射图谱测试
发明人为了检验CMX和L-Arg固体混合后是否发生变化，对CMX，L-Arg和CMX+L-Arg混合样分别进行了X-粉末衍射图谱测试，CMX的X-粉末衍射图谱见图1，相关参数见表5，L-Arg的X-粉末衍射图谱见图2，相关参数见表6，图谱表明CMX和L-Arg为结晶型。而CMX+L-Arg混合样品在相同条件下进行X-粉末衍射图谱的测试，混合样品的X-粉末衍射图谱见图3，相关参数见表7。实验表明，图3为图1和图2的叠加，说明两者混合后CMX和L-Arg的晶型未发生变化。
如上所述：经过试验证明该新剂型在固体混合和用注射用水中、0.9％NaCl溶液和5％葡萄糖溶液中在室温下都是稳定的，药物含量没有明显变化，在测量误差范围之内，配置的注射液的颜色和澄清度全部符合国家药典标准。
                   表5
  No.     ANGLE     D-VALUE     I/I0
    1     9.140     9.6756     10.0
    2     9.767     9.0562     15.4
    3     10.280     8.6051     18.3
    4     10.866     8.1419     7.4
    5     12.506     7.0777     21.1
    6     13.315     6.6497     32.5
    7     13.773     6.4295     29.7
    8     14.588     6.0723     21.8
    9     15.039     5.8909     11.4
    10     15.473     5.7266     22.0
    11     15.799     5.6092     24.3
    12     16.227     5.4621     20.3
    13     16.625     5.3326     30.1
    14     17.242     5.1430     25.1
    15     17.932     4.9466     85.8
    16     18.307     4.8462     31.4
    17     17.370     4.5825     5.4
    18     19.650     4.5179     9.7
    19     19.950     4.4505     15.1
    20     20.510     4.3303     6.6
    21     21.073     4.2158     33.4
    22     21.861     4.0656     47.0
    23     22.460     3.9585     40.8
    24     23.982     3.7107     100
    25     24.711     3.6028     21.4
    26     25.512     3.4915     71.4
    27     25.996     3.4276     55.1
    28     26.442     3.3708     25.0
    29     27.107     3.2896     37.8
    30     27.615     3.2302     35.3
    31     28.073     3.1785     15.9
    32     28.377     3.1452     13.3
    33     28.875     3.0921     12.8
    34     29.287     3.0495     15.7
    35     29.673     3.0107     14.6
    36     30.593     2.9222     29.9
    37     30.921     2.8920     22.1
    38     31.376     2.8510     24.1
    39     32.900     2.7224     11.2
    40     34.250     2.6181     9.7
    41     34.809     2.5773     12.5
    42     35.383     2.5368     14.1
    43     35.780     2.5096     19.9
    44     36.718     2.4476     12.4
    45     37.323     2.4093     13.7
    46     39.434     2.2850     13.3
    47     42.080     2.1473     9.6
    48     43.490     2.0809     8.8
                     表6
    No.     ANGLE   D-VALUE     I/I0
    1     9.408     9.4006     2.1
    2     11.112     7.9624     12.6
    3     15.049     5.8870     23.7
    4     16.080     5.5119     4.0
    5     16.980     5.2216     14.1
    6     17.361     5.1079     10.1
    7     18.397     4.8227     100.0
    8     19.237     4.6138     60.3
    9     19.521     4.5474     55.2
    10     20.609     4.3098     8.4
    11     21.505     4.1321     4.9
    12     22.259     3.9938     4.9
    13     23.215     3.8315     70.7
    14     24.563     3.6242     5.8
    15     25.260     3.5258     5.1
    16     26.141     3.4089     5.9
    17     27.527     3.2403     52.7
    18     28.245     3.1596     16.3
    19     28.764     3.1037     6.2
    20     29.800     2.9981     6.9
    21     31.056     2.8797     4.8
    22     32.397     2.7635     8.3
    23     33.565     2.6699     6.4
    24     34.295     2.6148     11.7
    25     35.662     2.5176     3.7
    26     36.674     2.4504     5.3
    27     37.419     2.4033     6.5
    28     41.057     2.1984     3.9
    29     41.419     2.1800     3.7
                     表7
   No.     ANGLE    D-VALUE    I/I0
    1     9.140     9.6756     12.4
    2     9.832     8.9964     17.4
    3     10.318     8.5733     21.8
    4     10.912     8.1083     11.7
    5     11.184     7.9114     14.6
    6     12.552     7.0518     21.4
    7     13.370     6.6223     38.3
    8     13.825     6.4055     31.1
    9     14.662     6.0418     26.1
    10     15.083     5.8738     25.8
    11     15.546     5.7000     24.0
    12     15.847     5.5925     17.7
    13     16.323     5.4303     15.6
    14     16.707     5.3064     26.0
    15     17.025     5.2081     37.8
    16     17.282     5.1311     24.8
    17     18.019     4.9230     64.5
    18     18.408     4.8197     76.5
    19     19.636     4.5210     100.0
    20     20.060     4.4264     14.3
    21     20.660     4.2992     12.2
    22     21.169     4.1970     20.9
    23     21.932     4.0527     32.0
    24     22.570     3.9395     32.7
    25     23.278     3.8213     61.2
    26     24.083     3.6953     61.1
    27     24.727     3.6005     19.6
    28     25.639     3.4745     45.7
    29     26.121     3.4114     40.9
    30     26.586     3.3528     21.5
    31     27.270     3.2702     27.3
    32     27.671     3.2237     73.0
    33     28.537     3.1279     20.5
    34     29.030     3.0759     12.7
    35     29.870     2.9913     16.1
    36     30.830     2.9003     19.0
    37     31.190     2.8676     16.4
    38     31.610     2.8305     16.2
    39     32.480     2.7566     12.4
    40     32.870     2.7248     13.9
    41     33.146     2.7027     12.4
    42     34.490     2.6004     16.7
    43     34.790     2.5787     19.3
    44     35.960     2.4974     11.2
    45     36.920     2.4347     8.8
    46     37.550     2.3953     9.9
    47     38.120     2.3607     7.5
    48     39.740     2.2682     8.4

Claims (4)

1、一种可注射给药的盐酸头孢甲肟新剂型，含活性成分盐酸头孢甲肟和助溶剂各种碱性氨基酸。
2、如权利要求1所述的新剂型，其助溶剂为L-精氨酸。
3、如权利要求1所述的新剂型，其活性成分盐酸头孢甲肟和助溶剂L-精氨酸的克分子比为1∶10到1∶1.5，较佳克分子比为1∶2.0。
4、如权利要求1所述的新剂型的制备方法，盐酸头孢甲肟1.0g过60目筛的无菌粉和经无菌处理后的L-精氨酸0.65g混合均匀；将混合粉末分装于消毒灭菌后的西林瓶中，立即加塞并用铝塑盖密封。
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