CN102349897B - 一种美罗培南钠/他唑巴坦钠药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种联合用药物，具体地说，提供一种用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的美罗培南他唑巴坦钠的联合用药物。美罗培南与他唑巴坦钠联合用药物对鲍曼不动杆菌引起的感染性疾病具有协同和累加抗菌作用，特别是对多重耐药鲍曼不动杆菌株也具有很好的协同和累加抗菌作用，可用来治愈临床上由于多重耐药鲍曼不动杆菌引起的临床感染。
Description
技术领域
本发明提供一种联合用药物，具体地说，提供一种用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的美罗培南/他唑巴坦钠的联合用药物。属于医药技术领域。
背景技术
抗生素耐药性不是新问题，但其对人类的威胁在增强。虽然各国都在采取行动，但须作出努力以避免倒退到发生抗生素前的时代，使未来无药可用。故2011年世界卫生日主题定位为抵御耐药性。
碳青霉烯抗生素为迄今抗菌谱最广、抗菌活性甚强的一类抗生素，但随着碳青霉烯类的广泛使用，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗菌的耐药率逐年增高。而一旦对碳青霉烯类耐药，就意味着现有常用广谱抗菌药物对其多无疗效。
鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii)是非发酵革兰阴性菌，广泛分布于自然界和医院环境中，是条件致病菌。在临床常见的不动杆菌中，鲍曼不动杆菌占临床分离的不动杆菌属细菌的70％，其它菌种引起的感染比较少见。鉴定鲍曼不动杆菌：16sRNA，23sRNA，51-like-OXA。有研究其原因是携带多种耐药基因和多种药物外排泵基因mdfA是鲍曼不动杆菌泛耐药的成因，同时此类菌株可携带多种可移动遗传元件，极易造成耐药基因的水平转移。
近年来，由鲍曼不动杆菌引发的院内感染逐年增高，多个国家相继报道了多起由其引发的医院感染暴发流行，引起世界性的广泛关注。我国2004年北京协和医院发生泛耐药不动杆菌爆发，波及18个病房的74名患者，近59.4％的患者感染。2009年14家医院的4796株不动杆菌属中(鲍曼不动杆菌占86.6％)，美罗培南的耐药率为52.4％。鲍曼不动杆菌可以引起呼吸相关性肺炎、败血症、泌尿系统感染、脑膜炎等严重的、甚至致死性的感染，在院内感染致病菌中的比例增长较快，临床上对耐药的鲍曼不动杆菌没有特异性治疗药物。
在对全美2005-2007年三年的细菌耐药监测中发现，革兰阴性菌在这三年中对各抗菌药物的敏感性较为稳定，唯有对鲍曼不动杆菌的敏感性逐年有下降趋势，而且耐药、多重耐药率是不断在上升，其占全部临床分离的鲍曼不动杆菌比例由6.3％升至30.8％。碳青霉烯类药物是治疗鲍曼不动杆菌重症感染的首选药物，但近年来碳青霉烯多重耐药菌株在世界各地陆续出现，从西班牙到挪威，出现了令人担忧的多重耐药鲍曼不动杆菌“入侵”现象，在驻阿富汗和伊拉克美军和英军的外伤士兵中流行，造成严重的公共卫生问题，伊拉克美军带回的鲍曼不动杆菌在美国流行。
美罗培南Meropenem或其三水合物是临床上一种青霉烯类抗生素。
他唑巴坦钠，英文名Tazobactam Sodium，化学名：(2S，3S，5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸4，4-二氧化物。他唑巴坦钠是一种β-内酰胺酶抑制剂，具有毒性低，稳定性好，抑酶活性强等优点。对各种类型的β-内酰胺酶(特别是超光谱β-内酰胺酶)均有不可逆的抑制作用。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种美罗培南他唑巴坦的联合用药物。本发明技术方案如下：
一种药物组合物，由药物活性成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于所述的药物活性成分为美罗培南或其水合物和他唑巴坦或其药用盐。
所述的美罗培南水合物例如可以是美罗培南三水合物等。所述的他唑巴坦药用盐，优选为他唑巴坦钠。
优选地，上述所述的药物组合物，其中所述的活性成分为美罗培南和他唑巴坦钠。
上述所述的药物组合物，其中美罗培南和他唑巴坦钠的重量比为3∶1～1∶4，优选为2∶1～1∶4，更优选为1∶1～1∶4。
优选地，本发明提供一种用于药治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物组合物，由药物活性成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于所述的药物活性成分为美罗培南和他唑巴坦钠，其中美罗培南和他唑巴坦钠的重量比为3∶1～1∶4，优选为2∶1～1∶4，更优选为1∶1～1∶4。
作为本发明另一发明目的，提供一种上述所述的药物组合物在制备用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物中的应用。
优选地，美罗培南或其水合物在制备与他唑巴坦或其药用盐联合用药治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物中的应用。
优选地，他唑巴坦或其药用盐在制备与美罗培南或其水合物联合用药治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物中的应用。
其中，上述所述的应用，其中美罗培南和他唑巴坦钠的重量比为3∶1～1∶4，优选为2∶1～1∶4，更优选为1∶1～1∶4。
上述所述的鲍曼不动杆菌引起感染性疾病，可以选自呼吸相关性肺炎、败血症、泌尿系统感染、脑膜炎等。
本发明还提供一种包含用于给予计量的单位剂量的用具的患者用药包，该患者用药包包括美罗培南和他唑巴坦钠以及帮助患者使用本发明所述联合用药物的用具。
本发明所述的药物组合物，其中可包含一种或多种可药用辅料或载体，其没有特别限制，可以是本领域中常规的药用辅料或辅剂。本领域技术人员可以根据药物剂型要求而选用合适的药学辅料。
本发明上述所述的药物，没有特别限制，可以为合适的各种给药途径的制剂，例如口服给药制剂如胶囊、片剂、颗粒等，也可以是注射给药制剂，如水针剂、冻干粉针剂、输液剂等。
本发明令人惊奇地发现，美罗培南与他唑巴坦钠联合用药组合物对泛耐药鲍曼菌株具有协同和累加抗菌作用，可治愈临床上由于泛耐药鲍曼不动杆菌引起的临床感染。本发明实验使用了耐亚胺培南菌株全部携带鲍曼不动杆菌染色体天然固有的blaOXA-51基因，结果耐亚胺培南菌株全部携带blaOXA-51的鲍曼不动杆菌表现为对美罗培南/他唑巴坦钠的敏感。
本实验的鲍曼不动杆菌不但对亚胺培南耐药，同时也选择了同时对美罗培南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦(1∶1)、头孢哌酮、头孢哌酮/他唑巴坦(1∶1)耐药，在这些耐药菌株上使用美罗培南/他唑巴坦钠组合物。通过对5种不同浓度质量比(3∶1，2∶1，1∶1，1∶2，1∶4)的体外抗菌作用研究显示，美罗培南/他唑巴坦钠联合可以显著提高对耐亚胺培南菌株全部携带blaOXA-51基因的鲍曼不动杆菌的敏感性，有明确的而强的抗菌活性。
本发明实验使用了从门诊分离鉴定的81株耐亚胺培南菌株携带blaOXA-51基因，其中有43株以上实验方法鉴定携带23sRNA基因.blaOXA-51、23sRNA组基因是鲍曼不动杆菌染色体天然固有的基因，细菌表现为对β-内酰胺类抗生素的敏感。
美罗培南与他唑巴坦钠的不同配比均有较强的杀菌作用，1∶1到1∶4的配比对鲍曼菌的杀菌作用均优于美罗培南的单独用药。
具体实施方式
下面通过实施例进一步阐述本发明，但并不对本发明主旨和保护范围构成限制。
实施例1：美罗培南/他唑巴坦钠体外抗菌作用研究
一、材料与方法
1.试验药品：
(1)美罗培南(Meropenem，化学结构为C17H25N3O5S·3H2O)，化学名3-[[5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]硫代]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸深圳新泰医药有限公司提供，购自中国药品生物制品检定所。批号130506-200702，效价：93.7％
(2)他唑巴坦钠(Tazobactam Sodium)：批号0481-9801，效价：93.7％。，购自中国药品生物制品检定所。
以下比例配比以重量计算，其中美罗培南重量以美罗培南折干折纯计算，他唑巴坦重量以他唑巴坦钠折干折纯按他唑巴坦计算。
2.试验配比：
(1)美罗培南
(2)他唑巴坦钠
(3)美罗培南/他唑巴坦钠(3∶1)；
(4)美罗培南/他唑巴坦钠(2∶1)；
(5)美罗培南/他唑巴坦钠(1∶1)；
(6)美罗培南/他唑巴坦钠(1∶2)；
(7)美罗培南/他唑巴坦钠(1∶4)。
3.试验菌株：
本实验使用了从门诊分离鉴定的本发明实验使用了从门诊分离鉴定的81株耐亚胺培南菌株携带blaOXA-51基因，其中有43株以上实验方法鉴定携带23sRNA基因.blaOXA-51、23sRNA组基因是鲍曼不动杆菌染色体天然固有的基因，细菌表现为对β-内酰胺类抗生素的敏感，此81株的鲍曼杆菌同时对美罗培南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦(1∶1)、头孢哌酮、头孢哌酮/他唑巴坦(1∶1)也耐药，属于多重耐药鲍曼不动杆菌，质控菌为大肠埃希菌ATCC25922及铜绿假单胞菌ATCC27853。以上现有技术公知的菌株，均购自中国医科大学附属盛京医院。
4.试剂与仪器
M-H肉汤和M-H琼脂(法国生物梅里埃公司)；Taq DNA聚合酶、dNTPs、DNA Maker DL2000、ApaI酶(TaKaRa公司)；恒温箱(重庆四达公司)、脉冲场凝胶电泳仪(Biorad公司)；凝胶成像系统(基因公司)、比浊仪(法国生物梅里埃公司)、PCR仪(美国Eppendorf公司)。
5.方法
5.1 体外抗菌药物药敏测定 采用国际标准平皿二倍稀释法。测定各抗菌药物对各种致病菌的最低抑菌浓度(M IC)。按美国实验室与临床标准化研究所(CILS)2009年规定的临界浓度，判定每株菌对抗菌药物的敏感度，求出细菌对所测定的各种抗菌药物的敏感率(S％)、中介率(I％)及耐药率(R％)。其中细菌对亚胺培南MIC≥16判定为耐药。
5.2 脉冲场凝胶电泳(pulsed-field gel electrophoresis，PFGE)煮沸法提取细菌总DNA。基因组DNA使用ApaI酶切后，置入在0.5mol/L氨基丁三醇-乙二胺四乙酸(Tris-EDTA)中的1％琼脂糖凝胶中，使用6V/cm脉冲场凝胶电泳仪检测。脉冲时间范围在5.0-8.0s，持续24h。然后凝胶用溴化乙锭染色，在紫外灯下观察和拍片留存。
5.3 OXA酶基因检测：以PCR法检测4组OXA酶基因。PCR反应体系体积20μL，PCR条件：94℃预变性5min，94℃变性25s，56℃退火40s，72℃延伸50s，30个循环后，72℃再延伸6min。PCR产物以1.5％琼脂糖凝胶电泳和溴化乙啶染色作初步鉴定。PCR引物由上海生工工程公司合成，PCR产物电泳切胶进行纯化后测序。将测序结果与GenBank中序列进行比对，确定产物型别。
6.对体外抗菌作用的影响因素
(1)细菌接种量影响
用平皿二倍稀释法测定5种配比美罗培南/他唑巴坦钠对测试菌的不同菌量(104、105、106、107CFU/ml)对MIC值的影响(MIC 6mg/L)。
(2)培养基pH值的影响
用平皿二倍稀释法测定5种配比美罗培南/他唑巴坦钠对测试菌在不同pH值条件下对MIC值的影响。
(3)血清蛋白含量的影响
用平皿二倍稀释法测定5种配比美罗培南/他唑巴坦钠对测试菌在不同的血清浓度(25％、50％、75％)与不含血清的培养基观察血清蛋白含量对MIC值的影响。
二、结果
1.美罗培南/他唑巴坦钠对53株鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性
结果见表1。
表1.药物对鲍曼不动杆菌体外抗菌活性
*以上鲍曼不动杆菌同时对美罗培南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦(2∶1)、头孢哌酮、头孢哌酮/他唑巴坦(1∶1)也耐药，属于多重耐药鲍曼不动杆菌。
3.对体外抗菌作用的影响因素：
(1)如表2所示，不同配比的美罗培南/他唑巴坦钠在细菌接种量分别为104、105、106和107CFU/ml时，对鲍曼不动杆菌MIC值。说明细菌接种量在104-107CFU/ml对不同配比的美罗培南/他唑巴坦钠抗鲍曼不动杆菌的MIC值无明显影响。
表2.美罗培南/他唑巴坦钠对鲍曼不动杆菌接种量的影响
(2)从表3可见，5种配比美罗培南/他唑巴坦的对鲍曼不动杆菌的MIC值，在pH 5.0～pH 8.0范围内无明显影响。
表3美罗培南/他唑巴坦钠在不同的pH下MIC对鲍曼不动杆菌的影响
(3)从表4可见，培养基中人血清蛋白的含量，对5种配比的美罗培南+他唑巴坦钠抗鲍曼不动杆菌作用没有显著影响。
表4.美罗培南/他唑巴坦钠人血清蛋白含量对鲍曼不动杆菌MIC的影响
实施例2：注射用美罗培南/他唑巴坦钠的体内抗菌作用
美罗培南与他唑巴坦钠按重量比(3∶1)，(2∶1)，(1∶1)，(1∶2)，(1∶4)的组合物，对感染的小鼠有显著的抗菌治疗作用。
1.受试药物
美罗培南(Meropenem，分子式为C17H25N3O5S·3H2O)批号：081212；深圳新泰医药有限公司提供，购自中国药品生物制品检定所；他唑巴坦钠：批号0481-9801，效价：93.7％，购自中国药品生物制品检定所。
2 药物配制
用0.9％氯化钠注液将不同配比配制成所需浓度。
(1)、美罗培南(单剂量)
(2)、他唑巴坦钠(单剂量)
(3)、美罗培南/他唑巴坦钠(3∶1)
(4)、美罗培南/他唑巴坦钠(2∶1)
(5)、美罗培南/他唑巴坦钠(1∶1)
(6)、美罗培南/他唑巴坦钠(1∶2)
(7)、美罗培南/他唑巴坦钠(1∶4)
3 感染菌及菌量
为鲍曼不动杆菌：设7个剂量组，各鼠均腹腔注入10-5MLD菌液0.5ml。用菌化机率单位计算ED50(各药)将过夜培养菌液转种于M-H肉汤内，35℃培养18h，即为实验用菌原液。将菌原液适当稀释，用5％高活性干酵母液稀释至感染动物所需终浓度。此浓度依不同菌株有所不同，但均为致小鼠100％死亡的最小致死量(MLD).
制MLD菌液：总量＝0.5ml×试验鼠数；每个剂量组10只鼠，每只小鼠感染0.5ml MLD菌液后1小时给于药液(0.5ml/只灌胃)。
4.实验方法
小白鼠，昆明种，体重18～22g，雌雄各半。中国医科大学属第二医院实验动物室提供。合格证号，辽实动供字031。随机分组，每组10只，雌雄各半。
观察7天后小鼠死亡数，得出试验药物剂量的上限及下限，同菌株有所不同，但均为致小鼠100％死亡的最小致死量(MLD)。采用低比值系列稀释，两个相临剂量组剂量差i值为0.1-0.15。称药量＝所给药液的最高剂量×小鼠平均体重÷给药体积×容量瓶容积÷效价.观察7天后小鼠死亡数，得出试验药物剂量的上限及下限.
5.实验结果
结果见表5。
表5.不同配比美罗培南/他唑巴坦钠对鲍曼不动杆菌感染小鼠保护作用
※※P＜0.001 与美罗培南单剂比较
如表5所示，美罗培南/他唑巴坦钠(2∶1，1∶1，1∶2，1∶4)对鲍曼不动杆菌感染小鼠的保护作用明显优于美罗培南单剂量。
实施例3：美罗培南/他唑巴坦与头孢哌酮/他唑巴坦的对鲍曼不动杆菌抗菌作用的对比研究
美罗培南与他唑巴坦钠按重量比(2∶1，1∶1，1∶2，1∶4)的联合用药物，对感染的小鼠有显著的抗菌治疗作用。
1.受试药物
美罗培南(Meropenem，化学结构为C17H25N3O5S·3H2O)深圳新泰医药有限公司提供，购自中国药品生物制品检定所.
头孢哌酮/舒巴坦钠(1∶1)，辉瑞制药有限公司生产，批号，058354030.深圳新泰医药有限公司提供.
他唑巴坦钠：批号0481-9801，效价：93.7％。购自中国药品生物制品检定所。
小白鼠，昆明种，体重18～22g，雌雄各半。中国医科大学属第二医院实验动物室提供。合格证号，辽实动供字031。随机分组，每组10只，雌雄各半。设2个剂量组，各鼠均腹腔注入10-5MLD菌液0.5ml。用菌化机率单位计算ED50(各药)
2.药物配制
不同配比的美罗培南/他唑巴坦钠；头孢哌酮/舒巴坦钠(2∶1)，用0.9％氯化钠注液配制成所需浓度。
观察7天后小鼠死亡数，得出试验药物剂量的上限及下限，同菌株有所不同，但均为致小鼠100％死亡的最小致死量(MLD)。采用低比值系列稀释，两个相临剂量组剂量差i值为0.1-0.15。称药量＝所给药液的最高剂量×小鼠平均体重÷给药体积×容量瓶容积÷效价.观察7天后小鼠死亡数，得出试验药物剂量的上限及下限。
3.感染菌及菌量
将过夜培养菌液转种于M-H肉汤内，35℃培养18h，即为实验用菌原液。将菌原液适当稀释，用5％高活性干酵母液稀释至感染动物所需终浓度。此浓度依不同菌株有所不同，但均为致小鼠100％死亡的最小致死量(MLD).
制MLD菌液：总量＝0.5ml×试验鼠数；每个剂量组10只鼠，每只小鼠感染0.5ml MLD菌液后1小时给于药液(0.5ml/只灌胃)。
4.实验结果
见表6。
表6.不同配比美罗培南/他唑巴坦钠对鲍不动杆菌感染小鼠保护作用
两组对比均P＜0.001
如表6所示，美罗培南/他唑巴坦钠(2∶1，1∶1，1∶2)对鲍曼不动杆菌腹腔感染小鼠的保护作用明显优于头孢哌酮/舒巴坦钠(1∶1)剂量。
Claims (4)
1.一种药物组合物，由药物活性成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于所述的药物活性成分为美罗培南和他唑巴坦钠，其中美罗培南和他唑巴坦钠的重量比为2∶1～1∶4。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中美罗培南和他唑巴坦钠的重量比为1∶1～1∶4。
3.权利要求1或2所述的药物组合物在制备用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其中所述的鲍曼不动杆菌引起感染性疾病选自呼吸相关性肺炎、败血症、泌尿系统感染或脑膜炎。
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