CN102349896B - 一种亚胺培南西司他丁舒巴坦的药物组合物 - Google Patents
一种亚胺培南西司他丁舒巴坦的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102349896B CN102349896B CN 201110206179 CN201110206179A CN102349896B CN 102349896 B CN102349896 B CN 102349896B CN 201110206179 CN201110206179 CN 201110206179 CN 201110206179 A CN201110206179 A CN 201110206179A CN 102349896 B CN102349896 B CN 102349896B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sodium
- imipenem
- sulbactam
- acinetobacter bauamnnii
- cilasatin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 50
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 title description 50
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 title description 16
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 title description 14
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 title description 7
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 title description 7
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical group C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 title 1
- 229960000614 sulbactam sodium Drugs 0.000 claims abstract description 55
- NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M Sulbactam sodium Chemical compound [Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)N2C(=O)C[C@H]21 NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M 0.000 claims abstract description 53
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 42
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N (z)-7-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2-[[(1s)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]hept-2-enoic acid;(5r,6s)-3-[2-(aminomethylideneamino)ethylsulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCC\N=C/N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21.CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 229960003716 cilastatin sodium Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 claims description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 31
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 abstract description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract 2
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 49
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 46
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 46
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 44
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 231100000668 minimum lethal dose Toxicity 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 7
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 7
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000003906 pulsed field gel electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 4
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 3
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 3
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 3
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 3
- 239000008925 shengjing Substances 0.000 description 3
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 3
- LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2s,3s,5r)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1.O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N 0.000 description 2
- NBXPLBPWMYNZTC-IDYPWDAWSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 NBXPLBPWMYNZTC-IDYPWDAWSA-N 0.000 description 2
- JSAKRLDIZOGQTN-UHFFFAOYSA-M 4-[(2-hydroxynaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-1-sulfonate Chemical compound OC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)N=NC1=CC=C(C2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)[O-] JSAKRLDIZOGQTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NCFTXMQPRQZFMZ-WERGMSTESA-M Cefoperazone sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C([O-])=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 NCFTXMQPRQZFMZ-WERGMSTESA-M 0.000 description 2
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 2
- 102000003850 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100020743 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 229960002417 cefoperazone sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 2
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229940104641 piperacillin / tazobactam Drugs 0.000 description 2
- 229960005264 piperacillin sodium Drugs 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010060968 Arthritis infective Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000004086 maxillary sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003360 nephrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000011896 sensitive detection Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明提供一种联合用药物，具体地说，提供一种用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的亚胺培南西司他丁钠舒巴坦钠的联合用药物。亚胺培南西司他丁钠与舒巴坦钠联合用药物对鲍曼不动杆菌引起的感染性疾病具有协同和累加抗菌作用，特别是对多重耐药鲍曼不动杆菌株也具有很好的协同和累加抗菌作用，可用来治愈临床上由于多重耐药鲍曼不动杆菌引起的临床感染。
Description
技术领域
本发明提供一种联合用药物，具体地说，提供一种用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠的联合用药物。属于医药技术领域。
背景技术
碳青霉烯抗生素为迄今抗菌谱最广、抗菌活性甚强的一类抗生素，在过去的20多年，碳青霉烯类中亚胺培南西司他丁钠为复方制剂。其组份为亚胺培南500mg与西司他丁钠(C16H25N2O5S计)500mg，作为治疗重症感染的重点药物，特别是在呼吸道的重症感染的治疗有着不可替代的疗效，拯救了无数病人的生命，但是随着碳青霉烯类的广泛使用，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗菌的耐药率逐年增高，亚胺培南西司他丁钠产生了很高的耐药性，而且常常发生在多重耐药中，使临床医生束手无策，临床上使用头孢哌酮舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌引起的重症感染，疗效很差，而且一很快发生耐药.鲍曼不动杆菌可以引起呼吸相关性肺炎、败血症、泌尿系统感染等严重的、甚至致死性的感染，在院内感染致病菌中的比例增长较快，临床上对耐药的鲍曼不动杆菌没有特异性治疗药物.中国医科大学附属盛京医院检验科回顾性分析1999年1月～2010年12月临床标本中分离的鲍曼不动杆菌的临床感染特点及其药敏结果表明，鲍曼不动杆菌的临床分离率及对临床常用的19种抗菌药物耐药率总体呈上升趋势；鲍曼不动杆菌感染主要发生在重症监护病房(ICU)和呼吸内科，多重耐药和泛耐药鲍曼不动杆菌也同样主要分布在这2个病区，检出菌株数最多的标本是痰，年龄越大检出率越高，其结论是鲍曼不动杆菌的耐药形势严峻。
鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii)是非发酵革兰阴性菌，广泛分布于自然界和医院环境中，是条件致病菌。临床标本中分离到的不动杆菌绝大数为鲍曼不动杆菌，其它菌种引起的感染比较少见。鉴定鲍曼不动杆菌： 16sRNA，23sRNA，51-like-OXA。
近年来，由鲍曼不动杆菌引发的院内感染在其他多个国家相继报道了多起由其引发的医院感染暴发流行，引起世界性的广泛关注。在对全美2005-2007年三年的细菌耐药监测中发现，革兰阴性菌在这三年中对各抗菌药物的敏感性较为稳定，唯有对鲍曼不动杆菌的敏感性逐年有下降趋势，而且耐药、多重耐药率是不断在上升，其占全部临床分离的鲍曼不动杆菌比例由6.3％升至30.8％。碳青霉烯类药物是治疗鲍曼不动杆菌重症感染的首选药物，但近年来碳青霉烯多重耐药菌株在世界各地陆续出现，从西班牙到挪威，出现了令人担忧的多重耐药鲍曼不动杆菌“入侵”现象，在驻阿富汗和伊拉克美军和英军的外伤士兵中流行，造成严重的公共卫生问题，伊拉克美军带回的鲍曼不动杆菌在美国流行。我国的鲍曼不动杆菌在2006-2010年的卫生部耐药监测中看到，日益上升到30％左右，而且是院内交叉感染引起的鲍曼不动杆菌多重耐药已经发现和美国的流行情况很相似，不同医院的鲍氏不动杆菌分离株对同一抗菌药物的耐药性差别较大，这可能与细菌的耐药机制和耐药程度有地域差别有关，也可能与不同医院临床用药习惯不同有关。中国医科大学附属盛京医院检验科回顾性分析1999年1月～2010年12月研究显示，鲍曼不动杆菌对19种抗菌药物的耐药率总体呈逐年上升的趋势，尤以亚胺培南和美罗培南的单药耐药率上升最为显著，明显高于文献同期报道。期间以2004年上升最为显著，可喜的是经过综合治理后在2006、2007年大多数抗菌药物的耐药率明显下降或增高趋缓，尤其是亚胺培南和美罗培南下降最为显著，到2007年二者的耐药率均＜20％。而自2008年耐药率又迅速反弹，耐药率均上升到38％，究其原因可能与ICU的设置和规模有关，因ICU收治患者数量增多，导致碳青霉烯类抗菌药物被使用频率增加所致，为此，目前临床急需要对耐药的鲍曼不动杆菌引起感染的药物.
亚胺培南(Imipenem)或其一水合物是临床上一种青霉烯类抗生素，它通过特异地抑制粘肽交叉连接，阻止细菌细胞壁肽聚糖的合成而显示广谱高效的抗菌活性，对G+菌、G-菌的需氧菌和厌氧菌均具有很强的抗菌作用。
西司他丁钠(Cilastatin SodiuIn)无抗菌作用，是肾脏酶脱氢肽酶I抑制剂，在体内可抑制肾细胞分泌的脱氢肽酶I，可保护亚胺培南在肾脏中不受水解破坏，因此在尿中回收的原形药物可达70％。西司他丁阻抑亚胺培南进入肾小管上皮组织，因而减少亚胺培南的排泄并减轻其肾毒性。
亚胺培南西司他丁钠静注时，两药的血药浓度均显示剂量依赖性。t1/2约为1h。体内分布以细胞间液、肾脏、上颌窦、子宫颈、卵巢、盆腔、肺等部位最高，在胆汁、前列腺、扁桃体、痰中也有较多量，并有一定量进入脑脊液中。主要经肾排泄。用于敏感菌所致的各种感染，特别适用于多种混合感染，以及需氧菌和厌氧菌的混合感染，如败血症、感染性心内膜炎、腹腔感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、妇科感染、骨和关节感染、皮肤和软组织感染等。
舒巴坦(sulbactam)，舒巴坦钠为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的β-内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。与所产生的β-内酰胺酶有很强的不可逆的竞争性抑制作用。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种亚胺培南西司他丁与舒巴坦的联合用药物。本发明技术方案如下：
一种用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物组合物，其特征在于药物活性成分为：
(A)亚胺培南或其水合物和西司他丁或其药用盐，或者亚胺培南-西司他丁或其药用盐；和
(B)舒巴坦或其药用盐。
优选地，上述所述的药物组合物，其特征在于活性成分(A)为亚胺培南-西司他丁钠。
优选地，上述所述的药物组合物，其特征在于活性成分(B)为舒巴坦钠。
其中，上述所述的药物组合物，其特征在于活性成分(A)和(B)的重量比为3∶1～1∶4，优选2∶1～1∶4，更优选为1∶1～1∶4。其中，活性成分(A)，亚胺培南或其水合物和西司他丁或其药用盐，分别按亚胺培南和西司他丁计算，优选重量比为1∶1。
本发明另一目的在于提供上述所述的药物组合物在制备治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物中的用途。
本发明还提供舒巴坦或其药用盐在制备与亚胺培南或其水合物和西司他丁或其药用盐，或者亚胺培南-西司他丁或其药用盐，联合用药以治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物中的用途。
本发明还提供亚胺培南-西司他丁或其药用盐在制备与舒巴坦或其药用盐联合用药以治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物中的用途。
其中，上述所述的用途，其特征在于亚胺培南-西司他丁或其药用盐与舒巴坦或其药用盐的重量比为3∶1～1∶4，优选2∶1～1∶4，更优选为1∶1～1∶4。
优选地，上述所述的用途，其特征在于所述的亚胺培南-西司他丁药用盐为亚胺培南-西司他丁钠。
优选地，上述所述的用途，其特征在于所述的舒巴坦药用盐为舒巴坦钠。
本发明所述的药物组合物，还包含一种或多种可药用载体，载体没有特别限制，可以是本领域中常规的药用辅料或辅剂。本领域技术人员可以根据药物剂型要求而选用合适的药学辅料。
上述所述的用途，其中所述的鲍曼不动杆菌引起感染性疾病选自呼吸相关性肺炎、败血症、泌尿系统感染、脑膜炎等。
作为本发明又一发明目的，提供一种包含用于给予计量的单位剂量的用具的患者用药包，该患者用药包包括亚胺培南西司他丁钠和舒巴坦钠以及帮助使用本发明上述所述的联合用药物的用具。
本发明令人意外地研究发现，亚胺培南西司他丁钠与舒巴坦钠联合用药物对鲍曼不动杆菌引起的感染性疾病具有协同和累加抗菌作用，特别是对多重耐药鲍曼不动杆菌株也具有很好的协同和累加抗菌作用，可用来治愈临床上由于多重耐药鲍曼不动杆菌引起的临床感染。
本发明实施例实验使用了从门诊分离鉴定的102株耐亚胺培南菌株全部携带bla OXA-51基因，blaoxa-51组基因是鲍曼不动杆菌染色体天然固有的基因，细菌表现为对β-内酰胺类抗生素的敏感。实验的鲍曼不动杆菌不但对亚胺培南耐药，同时也选择了同时对亚胺培南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦(1∶1)、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦(2∶1)、环丙沙星耐药，在这些耐药菌株上使用亚胺培南/舒巴坦钠组合物。通过对5种不同浓度质量比(3∶1，2∶1，1∶2，1∶2，1∶4)的体外抗菌作用研究显示，亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠联合用药可以显著提高对耐亚胺培南菌株全部携带bla OXA-51基因的鲍曼不动杆菌的敏感性，有明确的而强的抗菌活性。亚胺培南西司他丁钠与舒巴坦钠的不同配比均有较强的杀菌作用，2∶1到1∶4的配比对鲍曼不动杆菌的杀菌作用均显著优于亚胺培南西司他丁钠的单独用药。体外试验结果表明，亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠2∶1-1∶4均比亚胺培南西司他丁钠有更强的体外抗菌作用。
具体实施方式
下面通过实施例进一步阐述本发明，但并不对本发明保护内容或范围构成限制。
实施例1：亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠体外抗菌作用研究
1.试验药品：
亚胺培南、亚胺培南西司他丁钠、舒巴坦钠，购自中国药品生物制品检定所。
以下比例配比以重量计算，其中亚胺培南、亚胺培南西司他丁钠重量以亚胺培南折干折纯计算，舒巴坦钠重量以舒巴坦钠折干折纯按舒巴坦计算。
2.试验配比：
(1)亚胺培南
(2)舒巴坦钠
(3)亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(3∶1)
(4)亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(2∶1)
(5)亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(1∶1)
(6)亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(1∶2)
(7)亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(1∶4)
3.试验菌株：
本实验使用了从门诊分离鉴定的106株耐亚胺培南菌株全部携带bla OXA-51基因，blaoxa-51组基因是鲍曼不动杆菌染色体天然固有的基因，细菌表现为对β-内酰胺类抗生素的敏感。此102株的鲍曼杆菌同时对亚胺培南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦(1∶1)、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦(1∶1)，属于多重耐药鲍曼不动杆菌，质控菌为大肠埃希菌ATCC25922及铜绿假单胞菌ATCC27853。上述现有技术公知的菌株，均购自中国医科大学附属盛京医院。
4.试剂与仪器
M-H肉汤和M-H琼脂(法国生物梅里埃公司)；Taq DNA聚合酶、dNTPs、DNA Maker DL2000、ApaI酶(TaKaRa公司)；恒温箱(重庆四达公司)、脉冲场凝胶电泳仪(Biorad公司)；凝胶成像系统(基因公司)、比浊仪(法国生物梅里埃公司)、PCR仪(美国Eppendorf公司)。
5.方法
5.1 体外抗菌药物药敏测定 采用国际标准平皿二倍稀释法。测定各抗菌药物对各种致病菌的最低抑菌浓度(M IC)。按美国实验室与临床标准化研究所(CILS)2009年规定的临界浓度，判定每株菌对抗菌药物的敏感度，求出细菌对所测定的各种抗菌药物的敏感率(S％)、中介率(I％)及耐药率(R％)。其中细菌对亚胺培南MIC≥16判定为耐药。
5.2 脉冲场凝胶电泳(pulsed-field gel electrophoresis，PFGE)煮沸法提取细菌总DNA。基因组DNA使用ApaI酶切后，置入在0.5mol/L氨基丁三醇-乙二胺四乙酸(Tris-EDTA)中的1％琼脂糖凝胶中，使用6V/cm脉冲场凝胶电泳仪检测。脉冲时间范围在5.0-8.0s，持续24h。然后凝胶用溴化乙锭染色，在紫外灯下观察和拍片留存。
5.3 OXA酶基因检测：以PCR法检测4组OXA酶基因。PCR反应体系体积20μL，PCR条件：94℃预变性5min，94℃变性25s，56℃退火40s，72℃延伸50s，30个循环后，72℃再延伸6min。PCR产物以1.5％琼脂糖凝胶电泳和溴化乙啶染色作初步鉴定。PCR引物由上海生工工程公司合成。PCR产物电泳切胶进行纯化后测序。将测序结果与GenBank中序列进行比对，确定产物型别。
6.对体外抗菌作用的影响因素
(1)细菌接种量影响
用平皿二倍稀释法测定四种配比亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠对测试菌的不同菌量(104、105、106、107CFU/ml)对MIC值的影响。
(2)培养基pH值的影响
用平皿二倍稀释法测定4种配比亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠对测试菌在不同pH值条件下对MIC值的影响。
(3)血清蛋白含量的影响
用平皿二倍稀释法测定4种配比亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠对测试菌在不同的血清浓度(25％、50％、75％)与不含血清的培养基观察血清蛋白含量对MIC值的影响。
7、结果
7.1.亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性
结果见表1。
表1.体外抗菌活性
7.2对体外抗菌作用的影响因素：
(1)如表2所示，不同配比的亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠在细菌接种量分别为104、105、106和107CFU/ml时，对鲍曼不动杆菌MIC值。说明细菌接种量在104～107CFU/ml对不同配比的亚胺培南/舒巴坦钠抗鲍曼不动杆菌的MIC值无明显影响。
表2.亚胺培南西司他丁钠+舒巴坦钠对鲍曼不动杆菌接种量的影响
(2)从表3可见，5种配比亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠的对鲍曼不动杆菌的MIC值，在pH 5.0～pH 8.0范围内无明显影响。
表3.亚胺培南西司他丁钠+舒巴坦钠在不同的pH下MIC对鲍曼不动杆菌的影响
(3)培养基中人血清蛋白的含量，对5种配比的亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠抗鲍曼不动杆菌作用没有显著影响，结果如表4。
表4.亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠人血清蛋白的含量对鲍曼不动杆菌MIC的影响
实施例2：亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠的体内抗菌作用研究
亚胺培南西司他丁钠与舒巴坦钠按重量比(3∶1，2∶1，1∶2，1∶2，1∶4)的联合用药物，对感染的小鼠有显著的抗菌治疗作用。
1 受试药物
亚胺培南、亚胺培南西司他丁钠、舒巴坦钠购自中国药品生物制品检定所。
小白鼠，昆明种，体重18～22g，雌雄各半。中国医科大学属第二医院实验动物室提供。合格证号，辽实动供字031。随机分组，每组10只，雌雄各半。设7个剂量组，各鼠均腹腔注入10-5MLD菌液0.5ml。用菌化机率单位计算ED50(各药)
2 药物配制
用0.9％氯化钠注射液将不同配比配制成所需浓度。
1、亚胺培南西司他丁钠(单剂量)
2、舒巴坦钠(单剂量)
3、亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(3∶1)
4、亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(2∶1)
5、亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(1∶1)
6、亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(1∶2)
7、亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(1∶4)
观察7天后小鼠死亡数，得出试验药物剂量的上限及下限，同菌株有所不同，但均为致小鼠100％死亡的最小致死量(MLD)。采用低比值系列稀释，两个相临剂量组剂量差i值为0.1-0.15。称药量＝所给药液的最高剂量×小鼠平均体重÷给药体积×容量瓶容积÷效价.观察7天后小鼠死亡数，得出试验药物剂量的上限及下限.
3 感染菌及菌量
将过夜培养菌液转种于M-H肉汤内，35℃培养18h，即为实验用菌原液。将菌原液适当稀释，用5％高活性干酵母液稀释至感染动物所需终浓度。此浓度依不同菌株有所不同，但均为致小鼠100％死亡的最小致死量(MLD.
制MLD菌液：总量＝0.5ml×试验鼠数；每个剂量组10只鼠，每只小鼠感染0.5ml MLD菌液后1小时给于药液(0.5ml/只灌胃)。
4 实验结果
见表5。
表5 不同配比亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠对鲍曼不动杆菌感染小鼠保护作用
※※P＜0.001与亚胺培南西司他丁钠单剂比较
如表5所示，亚胺培南/舒巴坦钠(2∶1，1∶1，1∶2，1∶4)对鲍曼不动杆菌腹腔感染小鼠的保护作用明显优于亚胺培南单剂量。
实施例3：亚胺培南与舒巴坦钠按重量比(2∶1)(1∶1)，(1∶4)的联合用药物，对感染的小鼠有显著的抗菌治疗作用
1.受试药物
亚胺培南西司他丁钠、舒巴坦钠，购自中国药品生物制品检定所。
头孢哌酮+舒巴坦钠(1∶1)，广州定慧医药科技开发有限公司提供.
小白鼠，昆明种，体重18～22g，雌雄各半。中国医科大学属第二医院实验动物室提供。合格证号，辽实动供字031。随机分组，每组10只，雌雄各半。设2个剂量组，各鼠均腹腔注入10-5MLD菌液0.5ml。用菌化机率单位计算ED50(各药)。
2.药物配制
不同浓度配比的亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠；头孢哌酮/舒巴坦钠(1∶1)，用0.9％氯化钠注液配制成所需浓度。
观察7天后小鼠死亡数，得出试验药物剂量的上限及下限，同菌株有所不同，但均为致小鼠100％死亡的最小致死量(MLD)。采用低比值系列稀释，两个相临剂量组剂量差i值为0.1-0.15。称药量＝所给药液的最高剂量×小鼠平均体重÷给药体积×容量瓶容积÷效价.观察7天后小鼠死亡数，得出试验药物剂量的上限及下限。
3.感染菌及菌量
将过夜培养菌液转种于M-H肉汤内，35℃培养18h，即为实验用菌原液。将菌原液适当稀释，用5％高活性干酵母液稀释至感染动物所需终浓度。此浓度依不同菌株有所不同，但均为致小鼠100％死亡的最小致死量(MLD).
制MLD菌液：总量＝0.5ml×试验鼠数；每个剂量组10只鼠，每只小鼠感染0.5ml MLD菌液后1小时给于药液(0.5ml/只灌胃)。
4.实验结果
见表5。
表5.不同配比亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠对鲍不动杆菌感染小鼠保护作用
※P＜0.001与头孢哌酮+舒巴坦钠(1∶1)比较
如表5所示，亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠1∶1与1∶4对鲍曼不动杆菌腹腔感染小鼠的保护作用明显优于头孢哌酮/舒巴坦钠(1∶1)剂量.
Claims (2)
1.一种用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物组合物，其特征在于药物活性成分为亚胺培南-西司他丁钠和舒巴坦钠，其中，按重量比亚胺培南-西司他丁钠∶舒巴坦钠为1∶4。
2.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110206179 CN102349896B (zh) | 2011-07-22 | 2011-07-22 | 一种亚胺培南西司他丁舒巴坦的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110206179 CN102349896B (zh) | 2011-07-22 | 2011-07-22 | 一种亚胺培南西司他丁舒巴坦的药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102349896A CN102349896A (zh) | 2012-02-15 |
| CN102349896B true CN102349896B (zh) | 2013-03-27 |
Family
ID=45573615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110206179 Active CN102349896B (zh) | 2011-07-22 | 2011-07-22 | 一种亚胺培南西司他丁舒巴坦的药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102349896B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3060212A1 (en) * | 2013-10-22 | 2016-08-31 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions comprising sulbactam and imipenem |
| CN110898063A (zh) * | 2019-12-06 | 2020-03-24 | 湘北威尔曼制药股份有限公司 | 哌拉西林和舒巴坦的药物组合治疗细菌感染合并乙肝的新适应症 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101480382A (zh) * | 2008-01-09 | 2009-07-15 | 大百汇生物科技（深圳）有限公司 | 一种治疗急慢性鼻窦炎的药物组合物及其制备方法 |
| CN102091134A (zh) * | 2011-01-12 | 2011-06-15 | 刘清泉 | 一种抗抗菌素多重耐药的中药组合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003066053A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Rutgers, The State University | Antibiotic polymers |
| US7410480B2 (en) * | 2004-04-21 | 2008-08-12 | Acclarent, Inc. | Devices and methods for delivering therapeutic substances for the treatment of sinusitis and other disorders |
-
2011
- 2011-07-22 CN CN 201110206179 patent/CN102349896B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101480382A (zh) * | 2008-01-09 | 2009-07-15 | 大百汇生物科技（深圳）有限公司 | 一种治疗急慢性鼻窦炎的药物组合物及其制备方法 |
| CN102091134A (zh) * | 2011-01-12 | 2011-06-15 | 刘清泉 | 一种抗抗菌素多重耐药的中药组合物 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Combination carbapenem-sulbactam therapy for critically ill patients with multidrug-resistant Acinetobacter baumannii bacteremia:four case reports and an in vitro combination synergy study;Lee NY et al;《Pharmacotherapy》;20071231;第27卷(第11期);第1506-1511页 * |
| Lee NY et al.Combination carbapenem-sulbactam therapy for critically ill patients with multidrug-resistant Acinetobacter baumannii bacteremia:four case reports and an in vitro combination synergy study.《Pharmacotherapy》.2007,第27卷(第11期),第1506-1511. |
| 王韧韬等.碳青霉烯类抗生素联合舒巴坦治疗耐药鲍曼不动杆菌导致的医院获得性肺炎.《军医进修学院学报》.2011,第32卷(第7期),第687-689页. |
| 碳青霉烯类抗生素联合舒巴坦治疗耐药鲍曼不动杆菌导致的医院获得性肺炎;王韧韬等;《军医进修学院学报》;20110322;第32卷(第7期);第687-689页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102349896A (zh) | 2012-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Torok et al. | Oxford handbook of infectious diseases and microbiology | |
| Sastry et al. | Fosfomycin: resurgence of an old companion | |
| Mal et al. | Azithromycin in combination with riboflavin decreases the severity of Staphylococcus aureus infection induced septic arthritis by modulating the production of free radicals and endogenous cytokines | |
| Kuriyama et al. | Antimicrobial chemotherapy: significance to healthcare | |
| Sun et al. | Escherichia coli O101‑induced diarrhea develops gut microbial dysbiosis in rats | |
| Kim et al. | Scrub typhus meningoencephalitis occurring during doxycycline therapy for Orientia tsutsugamushi | |
| Tashiro et al. | Pharmacokinetics/pharmacodynamics evaluation of flomoxef against extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli in vitro and in vivo in a murine thigh infection model | |
| CN102349896B (zh) | 一种亚胺培南西司他丁舒巴坦的药物组合物 | |
| CN102302490B (zh) | 一种亚胺培南西司他丁他唑巴坦的药物组合物 | |
| CN102349897B (zh) | 一种美罗培南钠/他唑巴坦钠药物组合物 | |
| CN102228458B (zh) | 一种美罗培南和舒巴坦钠的药物组合物 | |
| US20210128506A1 (en) | Use of succinic acid in increasing sensitivity of bacteria to antibiotics | |
| CN101849947B (zh) | 一种头孢西酮钠和他唑巴坦钠的组合物及其配比 | |
| CN102274218B (zh) | 法罗培南钠舒巴坦钠的联合用药物 | |
| CN103006679A (zh) | 清开灵活性组分黄芩苷在制备抗多重耐药菌的药物中的应用 | |
| Bedenic et al. | Bactericidal activity of oral β-lactam antibiotics in plasma and urine versus isogenic Escherichia coli strains producing broad-and extended-spectrum β-lactamases | |
| CN103040897B (zh) | 清开灵活性组分板蓝根提取物在制备抗多重耐药菌药物中的应用 | |
| CN102225062B (zh) | 一种治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物组合物 | |
| US11534438B2 (en) | Composition containing piperacillin, pharmaceutical formulation thereof and use thereof | |
| CN101816669B (zh) | 一种含有庆大霉素和冰片的组合物及其应用 | |
| Gajdács et al. | Phenotypic characteristics of environmental Pseudomonas aeruginosa: an in vitro study on epidemiological aspects | |
| Trevizol et al. | Resistance to polymyxins in Escherichia coli | |
| WO2023199057A1 (en) | Compositions for preventing and treating infection comprising an artificial sweetener | |
| CN109718254B (zh) | 颤杆菌克属在预防或治疗高原病药物中的应用 | |
| Jia et al. | In vitro activity of allicin combined with two antibiotics on intestinal Shigella |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180315 Address after: 518000 the 34 layer 3405 unit of Shenzhen stock exchange, No. 2012, Shennan Road, Futian District, Shenzhen, Guangdong Patentee after: Shenzhen Ahmed Keno Medical Technology Co.,Ltd. Address before: 510700 Whampoa District, Guangzhou, Guangdong Province, Golden Blue century garden, No. 4, No. 803 Patentee before: Guangzhou Dinghui Medical Technology Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Guangzhou Dinghui Medical Technology Co.,Ltd. Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Shen Chen Document name: Notice of Termination of Patent Rights |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice |