CN102349896B - 一种亚胺培南西司他丁舒巴坦的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种联合用药物，具体地说，提供一种用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的亚胺培南西司他丁钠舒巴坦钠的联合用药物。亚胺培南西司他丁钠与舒巴坦钠联合用药物对鲍曼不动杆菌引起的感染性疾病具有协同和累加抗菌作用，特别是对多重耐药鲍曼不动杆菌株也具有很好的协同和累加抗菌作用，可用来治愈临床上由于多重耐药鲍曼不动杆菌引起的临床感染。
Description
技术领域
本发明提供一种联合用药物，具体地说，提供一种用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠的联合用药物。属于医药技术领域。
背景技术
碳青霉烯抗生素为迄今抗菌谱最广、抗菌活性甚强的一类抗生素，在过去的20多年，碳青霉烯类中亚胺培南西司他丁钠为复方制剂。其组份为亚胺培南500mg与西司他丁钠(C16H25N2O5S计)500mg，作为治疗重症感染的重点药物，特别是在呼吸道的重症感染的治疗有着不可替代的疗效，拯救了无数病人的生命，但是随着碳青霉烯类的广泛使用，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗菌的耐药率逐年增高，亚胺培南西司他丁钠产生了很高的耐药性，而且常常发生在多重耐药中，使临床医生束手无策，临床上使用头孢哌酮舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌引起的重症感染，疗效很差，而且一很快发生耐药.鲍曼不动杆菌可以引起呼吸相关性肺炎、败血症、泌尿系统感染等严重的、甚至致死性的感染，在院内感染致病菌中的比例增长较快，临床上对耐药的鲍曼不动杆菌没有特异性治疗药物.中国医科大学附属盛京医院检验科回顾性分析1999年1月～2010年12月临床标本中分离的鲍曼不动杆菌的临床感染特点及其药敏结果表明，鲍曼不动杆菌的临床分离率及对临床常用的19种抗菌药物耐药率总体呈上升趋势；鲍曼不动杆菌感染主要发生在重症监护病房(ICU)和呼吸内科，多重耐药和泛耐药鲍曼不动杆菌也同样主要分布在这2个病区，检出菌株数最多的标本是痰，年龄越大检出率越高，其结论是鲍曼不动杆菌的耐药形势严峻。
鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii)是非发酵革兰阴性菌，广泛分布于自然界和医院环境中，是条件致病菌。临床标本中分离到的不动杆菌绝大数为鲍曼不动杆菌，其它菌种引起的感染比较少见。鉴定鲍曼不动杆菌： 16sRNA，23sRNA，51-like-OXA。
近年来，由鲍曼不动杆菌引发的院内感染在其他多个国家相继报道了多起由其引发的医院感染暴发流行，引起世界性的广泛关注。在对全美2005-2007年三年的细菌耐药监测中发现，革兰阴性菌在这三年中对各抗菌药物的敏感性较为稳定，唯有对鲍曼不动杆菌的敏感性逐年有下降趋势，而且耐药、多重耐药率是不断在上升，其占全部临床分离的鲍曼不动杆菌比例由6.3％升至30.8％。碳青霉烯类药物是治疗鲍曼不动杆菌重症感染的首选药物，但近年来碳青霉烯多重耐药菌株在世界各地陆续出现，从西班牙到挪威，出现了令人担忧的多重耐药鲍曼不动杆菌“入侵”现象，在驻阿富汗和伊拉克美军和英军的外伤士兵中流行，造成严重的公共卫生问题，伊拉克美军带回的鲍曼不动杆菌在美国流行。我国的鲍曼不动杆菌在2006-2010年的卫生部耐药监测中看到，日益上升到30％左右，而且是院内交叉感染引起的鲍曼不动杆菌多重耐药已经发现和美国的流行情况很相似，不同医院的鲍氏不动杆菌分离株对同一抗菌药物的耐药性差别较大，这可能与细菌的耐药机制和耐药程度有地域差别有关，也可能与不同医院临床用药习惯不同有关。中国医科大学附属盛京医院检验科回顾性分析1999年1月～2010年12月研究显示，鲍曼不动杆菌对19种抗菌药物的耐药率总体呈逐年上升的趋势，尤以亚胺培南和美罗培南的单药耐药率上升最为显著，明显高于文献同期报道。期间以2004年上升最为显著，可喜的是经过综合治理后在2006、2007年大多数抗菌药物的耐药率明显下降或增高趋缓，尤其是亚胺培南和美罗培南下降最为显著，到2007年二者的耐药率均＜20％。而自2008年耐药率又迅速反弹，耐药率均上升到38％，究其原因可能与ICU的设置和规模有关，因ICU收治患者数量增多，导致碳青霉烯类抗菌药物被使用频率增加所致，为此，目前临床急需要对耐药的鲍曼不动杆菌引起感染的药物.
亚胺培南(Imipenem)或其一水合物是临床上一种青霉烯类抗生素，它通过特异地抑制粘肽交叉连接，阻止细菌细胞壁肽聚糖的合成而显示广谱高效的抗菌活性，对G+菌、G-菌的需氧菌和厌氧菌均具有很强的抗菌作用。
西司他丁钠(Cilastatin SodiuIn)无抗菌作用，是肾脏酶脱氢肽酶I抑制剂，在体内可抑制肾细胞分泌的脱氢肽酶I，可保护亚胺培南在肾脏中不受水解破坏，因此在尿中回收的原形药物可达70％。西司他丁阻抑亚胺培南进入肾小管上皮组织，因而减少亚胺培南的排泄并减轻其肾毒性。
亚胺培南西司他丁钠静注时，两药的血药浓度均显示剂量依赖性。t1/2约为1h。体内分布以细胞间液、肾脏、上颌窦、子宫颈、卵巢、盆腔、肺等部位最高，在胆汁、前列腺、扁桃体、痰中也有较多量，并有一定量进入脑脊液中。主要经肾排泄。用于敏感菌所致的各种感染，特别适用于多种混合感染，以及需氧菌和厌氧菌的混合感染，如败血症、感染性心内膜炎、腹腔感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、妇科感染、骨和关节感染、皮肤和软组织感染等。
舒巴坦(sulbactam)，舒巴坦钠为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的β-内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。与所产生的β-内酰胺酶有很强的不可逆的竞争性抑制作用。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种亚胺培南西司他丁与舒巴坦的联合用药物。本发明技术方案如下：
一种用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物组合物，其特征在于药物活性成分为：
(A)亚胺培南或其水合物和西司他丁或其药用盐，或者亚胺培南-西司他丁或其药用盐；和
(B)舒巴坦或其药用盐。
优选地，上述所述的药物组合物，其特征在于活性成分(A)为亚胺培南-西司他丁钠。
优选地，上述所述的药物组合物，其特征在于活性成分(B)为舒巴坦钠。
其中，上述所述的药物组合物，其特征在于活性成分(A)和(B)的重量比为3∶1～1∶4，优选2∶1～1∶4，更优选为1∶1～1∶4。其中，活性成分(A)，亚胺培南或其水合物和西司他丁或其药用盐，分别按亚胺培南和西司他丁计算，优选重量比为1∶1。
本发明另一目的在于提供上述所述的药物组合物在制备治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物中的用途。
本发明还提供舒巴坦或其药用盐在制备与亚胺培南或其水合物和西司他丁或其药用盐，或者亚胺培南-西司他丁或其药用盐，联合用药以治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物中的用途。
本发明还提供亚胺培南-西司他丁或其药用盐在制备与舒巴坦或其药用盐联合用药以治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物中的用途。
其中，上述所述的用途，其特征在于亚胺培南-西司他丁或其药用盐与舒巴坦或其药用盐的重量比为3∶1～1∶4，优选2∶1～1∶4，更优选为1∶1～1∶4。
优选地，上述所述的用途，其特征在于所述的亚胺培南-西司他丁药用盐为亚胺培南-西司他丁钠。
优选地，上述所述的用途，其特征在于所述的舒巴坦药用盐为舒巴坦钠。
本发明所述的药物组合物，还包含一种或多种可药用载体，载体没有特别限制，可以是本领域中常规的药用辅料或辅剂。本领域技术人员可以根据药物剂型要求而选用合适的药学辅料。
上述所述的用途，其中所述的鲍曼不动杆菌引起感染性疾病选自呼吸相关性肺炎、败血症、泌尿系统感染、脑膜炎等。
作为本发明又一发明目的，提供一种包含用于给予计量的单位剂量的用具的患者用药包，该患者用药包包括亚胺培南西司他丁钠和舒巴坦钠以及帮助使用本发明上述所述的联合用药物的用具。
本发明令人意外地研究发现，亚胺培南西司他丁钠与舒巴坦钠联合用药物对鲍曼不动杆菌引起的感染性疾病具有协同和累加抗菌作用，特别是对多重耐药鲍曼不动杆菌株也具有很好的协同和累加抗菌作用，可用来治愈临床上由于多重耐药鲍曼不动杆菌引起的临床感染。
本发明实施例实验使用了从门诊分离鉴定的102株耐亚胺培南菌株全部携带bla OXA-51基因，blaoxa-51组基因是鲍曼不动杆菌染色体天然固有的基因，细菌表现为对β-内酰胺类抗生素的敏感。实验的鲍曼不动杆菌不但对亚胺培南耐药，同时也选择了同时对亚胺培南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦(1∶1)、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦(2∶1)、环丙沙星耐药，在这些耐药菌株上使用亚胺培南/舒巴坦钠组合物。通过对5种不同浓度质量比(3∶1，2∶1，1∶2，1∶2，1∶4)的体外抗菌作用研究显示，亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠联合用药可以显著提高对耐亚胺培南菌株全部携带bla OXA-51基因的鲍曼不动杆菌的敏感性，有明确的而强的抗菌活性。亚胺培南西司他丁钠与舒巴坦钠的不同配比均有较强的杀菌作用，2∶1到1∶4的配比对鲍曼不动杆菌的杀菌作用均显著优于亚胺培南西司他丁钠的单独用药。体外试验结果表明，亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠2∶1-1∶4均比亚胺培南西司他丁钠有更强的体外抗菌作用。
具体实施方式
下面通过实施例进一步阐述本发明，但并不对本发明保护内容或范围构成限制。
实施例1：亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠体外抗菌作用研究
1.试验药品：
亚胺培南、亚胺培南西司他丁钠、舒巴坦钠，购自中国药品生物制品检定所。
以下比例配比以重量计算，其中亚胺培南、亚胺培南西司他丁钠重量以亚胺培南折干折纯计算，舒巴坦钠重量以舒巴坦钠折干折纯按舒巴坦计算。
2.试验配比：
(1)亚胺培南
(2)舒巴坦钠
(3)亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(3∶1)
(4)亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(2∶1)
(5)亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(1∶1)
(6)亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(1∶2)
(7)亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(1∶4)
3.试验菌株：
本实验使用了从门诊分离鉴定的106株耐亚胺培南菌株全部携带bla OXA-51基因，blaoxa-51组基因是鲍曼不动杆菌染色体天然固有的基因，细菌表现为对β-内酰胺类抗生素的敏感。此102株的鲍曼杆菌同时对亚胺培南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦(1∶1)、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦(1∶1)，属于多重耐药鲍曼不动杆菌，质控菌为大肠埃希菌ATCC25922及铜绿假单胞菌ATCC27853。上述现有技术公知的菌株，均购自中国医科大学附属盛京医院。
4.试剂与仪器
M-H肉汤和M-H琼脂(法国生物梅里埃公司)；Taq DNA聚合酶、dNTPs、DNA Maker DL2000、ApaI酶(TaKaRa公司)；恒温箱(重庆四达公司)、脉冲场凝胶电泳仪(Biorad公司)；凝胶成像系统(基因公司)、比浊仪(法国生物梅里埃公司)、PCR仪(美国Eppendorf公司)。
5.方法
5.1 体外抗菌药物药敏测定 采用国际标准平皿二倍稀释法。测定各抗菌药物对各种致病菌的最低抑菌浓度(M IC)。按美国实验室与临床标准化研究所(CILS)2009年规定的临界浓度，判定每株菌对抗菌药物的敏感度，求出细菌对所测定的各种抗菌药物的敏感率(S％)、中介率(I％)及耐药率(R％)。其中细菌对亚胺培南MIC≥16判定为耐药。
5.2 脉冲场凝胶电泳(pulsed-field gel electrophoresis，PFGE)煮沸法提取细菌总DNA。基因组DNA使用ApaI酶切后，置入在0.5mol/L氨基丁三醇-乙二胺四乙酸(Tris-EDTA)中的1％琼脂糖凝胶中，使用6V/cm脉冲场凝胶电泳仪检测。脉冲时间范围在5.0-8.0s，持续24h。然后凝胶用溴化乙锭染色，在紫外灯下观察和拍片留存。
5.3 OXA酶基因检测：以PCR法检测4组OXA酶基因。PCR反应体系体积20μL，PCR条件：94℃预变性5min，94℃变性25s，56℃退火40s，72℃延伸50s，30个循环后，72℃再延伸6min。PCR产物以1.5％琼脂糖凝胶电泳和溴化乙啶染色作初步鉴定。PCR引物由上海生工工程公司合成。PCR产物电泳切胶进行纯化后测序。将测序结果与GenBank中序列进行比对，确定产物型别。
6.对体外抗菌作用的影响因素
(1)细菌接种量影响
用平皿二倍稀释法测定四种配比亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠对测试菌的不同菌量(104、105、106、107CFU/ml)对MIC值的影响。
(2)培养基pH值的影响
用平皿二倍稀释法测定4种配比亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠对测试菌在不同pH值条件下对MIC值的影响。
(3)血清蛋白含量的影响
用平皿二倍稀释法测定4种配比亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠对测试菌在不同的血清浓度(25％、50％、75％)与不含血清的培养基观察血清蛋白含量对MIC值的影响。
7、结果
7.1.亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性
结果见表1。
表1.体外抗菌活性
7.2对体外抗菌作用的影响因素：
(1)如表2所示，不同配比的亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠在细菌接种量分别为104、105、106和107CFU/ml时，对鲍曼不动杆菌MIC值。说明细菌接种量在104～107CFU/ml对不同配比的亚胺培南/舒巴坦钠抗鲍曼不动杆菌的MIC值无明显影响。
表2.亚胺培南西司他丁钠+舒巴坦钠对鲍曼不动杆菌接种量的影响
(2)从表3可见，5种配比亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠的对鲍曼不动杆菌的MIC值，在pH 5.0～pH 8.0范围内无明显影响。
表3.亚胺培南西司他丁钠+舒巴坦钠在不同的pH下MIC对鲍曼不动杆菌的影响
(3)培养基中人血清蛋白的含量，对5种配比的亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠抗鲍曼不动杆菌作用没有显著影响，结果如表4。
表4.亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠人血清蛋白的含量对鲍曼不动杆菌MIC的影响
实施例2：亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠的体内抗菌作用研究
亚胺培南西司他丁钠与舒巴坦钠按重量比(3∶1，2∶1，1∶2，1∶2，1∶4)的联合用药物，对感染的小鼠有显著的抗菌治疗作用。
1 受试药物
亚胺培南、亚胺培南西司他丁钠、舒巴坦钠购自中国药品生物制品检定所。
小白鼠，昆明种，体重18～22g，雌雄各半。中国医科大学属第二医院实验动物室提供。合格证号，辽实动供字031。随机分组，每组10只，雌雄各半。设7个剂量组，各鼠均腹腔注入10-5MLD菌液0.5ml。用菌化机率单位计算ED50(各药)
2 药物配制
用0.9％氯化钠注射液将不同配比配制成所需浓度。
1、亚胺培南西司他丁钠(单剂量)
2、舒巴坦钠(单剂量)
3、亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(3∶1)
4、亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(2∶1)
5、亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(1∶1)
6、亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(1∶2)
7、亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠(1∶4)
观察7天后小鼠死亡数，得出试验药物剂量的上限及下限，同菌株有所不同，但均为致小鼠100％死亡的最小致死量(MLD)。采用低比值系列稀释，两个相临剂量组剂量差i值为0.1-0.15。称药量＝所给药液的最高剂量×小鼠平均体重÷给药体积×容量瓶容积÷效价.观察7天后小鼠死亡数，得出试验药物剂量的上限及下限.
3 感染菌及菌量
将过夜培养菌液转种于M-H肉汤内，35℃培养18h，即为实验用菌原液。将菌原液适当稀释，用5％高活性干酵母液稀释至感染动物所需终浓度。此浓度依不同菌株有所不同，但均为致小鼠100％死亡的最小致死量(MLD.
制MLD菌液：总量＝0.5ml×试验鼠数；每个剂量组10只鼠，每只小鼠感染0.5ml MLD菌液后1小时给于药液(0.5ml/只灌胃)。
4 实验结果
见表5。
表5 不同配比亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠对鲍曼不动杆菌感染小鼠保护作用
※※P＜0.001与亚胺培南西司他丁钠单剂比较
如表5所示，亚胺培南/舒巴坦钠(2∶1，1∶1，1∶2，1∶4)对鲍曼不动杆菌腹腔感染小鼠的保护作用明显优于亚胺培南单剂量。
实施例3：亚胺培南与舒巴坦钠按重量比(2∶1)(1∶1)，(1∶4)的联合用药物，对感染的小鼠有显著的抗菌治疗作用
1.受试药物
亚胺培南西司他丁钠、舒巴坦钠，购自中国药品生物制品检定所。
头孢哌酮+舒巴坦钠(1∶1)，广州定慧医药科技开发有限公司提供.
小白鼠，昆明种，体重18～22g，雌雄各半。中国医科大学属第二医院实验动物室提供。合格证号，辽实动供字031。随机分组，每组10只，雌雄各半。设2个剂量组，各鼠均腹腔注入10-5MLD菌液0.5ml。用菌化机率单位计算ED50(各药)。
2.药物配制
不同浓度配比的亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠；头孢哌酮/舒巴坦钠(1∶1)，用0.9％氯化钠注液配制成所需浓度。
观察7天后小鼠死亡数，得出试验药物剂量的上限及下限，同菌株有所不同，但均为致小鼠100％死亡的最小致死量(MLD)。采用低比值系列稀释，两个相临剂量组剂量差i值为0.1-0.15。称药量＝所给药液的最高剂量×小鼠平均体重÷给药体积×容量瓶容积÷效价.观察7天后小鼠死亡数，得出试验药物剂量的上限及下限。
3.感染菌及菌量
将过夜培养菌液转种于M-H肉汤内，35℃培养18h，即为实验用菌原液。将菌原液适当稀释，用5％高活性干酵母液稀释至感染动物所需终浓度。此浓度依不同菌株有所不同，但均为致小鼠100％死亡的最小致死量(MLD).
制MLD菌液：总量＝0.5ml×试验鼠数；每个剂量组10只鼠，每只小鼠感染0.5ml MLD菌液后1小时给于药液(0.5ml/只灌胃)。
4.实验结果
见表5。
表5.不同配比亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠对鲍不动杆菌感染小鼠保护作用
※P＜0.001与头孢哌酮+舒巴坦钠(1∶1)比较
如表5所示，亚胺培南西司他丁钠/舒巴坦钠1∶1与1∶4对鲍曼不动杆菌腹腔感染小鼠的保护作用明显优于头孢哌酮/舒巴坦钠(1∶1)剂量.
Claims (2)
1.一种用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物组合物，其特征在于药物活性成分为亚胺培南-西司他丁钠和舒巴坦钠，其中，按重量比亚胺培南-西司他丁钠∶舒巴坦钠为1∶4。
2.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物中的用途。
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| CN102091134A (zh) * | 2011-01-12 | 2011-06-15 | 刘清泉 | 一种抗抗菌素多重耐药的中药组合物 |
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| Combination carbapenem-sulbactam therapy for critically ill patients with multidrug-resistant Acinetobacter baumannii bacteremia:four case reports and an in vitro combination synergy study;Lee NY et al;《Pharmacotherapy》;20071231;第27卷(第11期);第1506-1511页 * |
| Lee NY et al.Combination carbapenem-sulbactam therapy for critically ill patients with multidrug-resistant Acinetobacter baumannii bacteremia:four case reports and an in vitro combination synergy study.《Pharmacotherapy》.2007,第27卷(第11期),第1506-1511. |
| 王韧韬等.碳青霉烯类抗生素联合舒巴坦治疗耐药鲍曼不动杆菌导致的医院获得性肺炎.《军医进修学院学报》.2011,第32卷(第7期),第687-689页. |
| 碳青霉烯类抗生素联合舒巴坦治疗耐药鲍曼不动杆菌导致的医院获得性肺炎;王韧韬等;《军医进修学院学报》;20110322;第32卷(第7期);第687-689页 * |
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| CN102349896A (zh) | 2012-02-15 |
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