CN103040897B - 清开灵活性组分板蓝根提取物在制备抗多重耐药菌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种板蓝根提取物的新医药用途，同时为临床提供一种可有效拮抗多重耐药菌的药物。本发明所述板蓝根制剂可用于治疗上述由含NDM-1耐药基因多重耐药细菌引发的疾病，如含NDM-1耐药基因多重耐药细菌引发的肠道感染、呼吸系统感染、伤口及皮肤感染、泌尿生殖系统感染、菌血症、脑膜炎等，尤其是适用于治疗由乙酸钙不动杆菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽寡养窄食单胞菌或含NDM-1耐药基因大肠杆菌引发的各种感染性疾病。
Description
技术领域
本发明涉及板蓝根的一种新的医药用途，具体地说是板蓝根提取物在制备抗多重耐药菌药物中的应用。
背景技术
多重耐药菌（multiple resistant bacteria）是指有多重耐药性的病原菌，即一种微生物对三类（比如氨基糖苷类、红霉素、B－内酰胺类）或三类以上抗生素同时耐药。其中最为多见的是NDM-1、MDR-TB、MDR-MRSA以及常在ICU中出现的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌。NDM-1（New Delhi metallo-β-lactamase-1，新德里金属β-内酰胺酶），又名NDM-1细菌，是一种耐碳青霉烯类的酶。NDM-1基因常由质粒携带，但也整合在细菌的染色体上，易于在不同的菌株间传播和扩散，NDM-1编码的蛋白单体分子量为28kDa，它的序列和其他MBL的序列相似性很低。NDM-1主要分布在肠杆菌科和鲍曼不动杆菌中，携带NDM-1的细菌不但包括条件致病菌，也包括致病菌，如常见的志贺氏菌、霍乱、绿脓假单胞杆菌等。它具有高度耐药性，几乎可以水解临床常用的一线抗菌药物，包括β-内酰胺类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、氨基糖苷等。长期以来，抗生素药物的滥用，是催生多重耐药菌的重要原因。目前，多重耐药菌感染呈现出增长趋势，但抗菌药物选择方案却很少，因此重耐药菌感染已成为全球性棘手问题。
板蓝根（十字花科植物菘蓝Isatis indigotica Fort.的干燥根）为清热解毒复方中药清开灵注射液的主要原料药。传统医药和现代药理研究表明，板蓝根具有抗病毒活性，尤其是流感病毒。开发和研究板蓝根更多更好的医药功效，是许多中医药学领域的重要研究课题之一。
发明内容
本发明的目的就是要开发板蓝根提取物的新医药用途，同时为临床提供一种可有效拮抗多重耐药菌的药物。
本发明的发明人经长期研究发现板蓝根提取物对含NDM-1耐药基因细菌具有显著的抑制作用，且其作用与药物浓度成正比，从而发明了板蓝根提取物的一种新的医药用途，即完成了板蓝根提取物在制备抗多重耐药菌药物中的应用。
本发明所述的板蓝根提取物可按照常规的中药提取方法进行。
本发明在此提供的方法如下：
（1）取干燥的板蓝根药材适量，粉碎成粗粉，加入水或乙醇提取，过滤；
（2）将所得滤液上大孔吸附树脂，依次用水、乙醇洗脱，收集洗脱液，过滤，减压回收乙醇至无醇味，得板蓝根提取物，冷藏。
其中，步骤（1）中，乙醇是20%乙醇，水或乙醇的用量是60倍量，提取温度是40℃～70℃，提取时间是3小时；步骤（2）中，洗脱剂水用量是6～8倍量柱体积，乙醇是12～15倍量柱体积的30%乙醇。
本发明中所述板蓝根提取物，可按照现有技术所述方法制备成板蓝根颗粒、板蓝根冲剂、板蓝根注射剂、板蓝根胶囊、口服液等药物制剂。
本发明中所述的多重耐药菌是指含有NMD-1基因的多重耐药菌，包括乙酸钙不动杆菌（Acinetobacter calcoaceticus）、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii，A.baumannii）、嗜麦芽寡养窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）或含NDM-1耐药基因大肠杆菌（Escherichia coli）。
上述含NDM-1耐药基因检测菌株为革兰氏阴性菌，具有较强的致病性和抗生素耐药性。其中，乙酸钙不动杆菌和鲍曼不动杆菌可引起肺部感染、伤口及皮肤感染、泌尿生殖系统感染、菌血症菌血症、脑膜炎等，麦芽寡养窄食单胞菌能引起严重的呼吸系统感染等，含NDM-1耐药基因大肠杆菌可引发对肠道感染且对抗生素具有抗药性。
更进一步地，本发明还提供了板蓝根在制备抗乙酸钙不动杆菌药物中的应用。
更进一步地，本发明还提供了板蓝根制备抗嗜麦芽寡养窄食单胞菌药物中的应用。
更进一步地，本发明还提供了板蓝根在制备抗鲍曼不动杆菌药物中的应用。
更进一步地，本发明还提供了板蓝根在制备抗含NDM-1耐药基因细菌药物中的应用。
本发明所述板蓝根制剂可用于治疗上述由含NDM-1耐药基因多重耐药细菌引发的疾病，如含NDM-1耐药基因多重耐药细菌引发的肠道感染、呼吸系统感染、伤口及皮肤感染、泌尿生殖系统感染、菌血症菌血症、脑膜炎等，尤其是适用于治疗由乙酸钙不动杆菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽寡养窄食单胞菌或含NDM-1耐药基因大肠杆菌引发的各种感染性疾病。
本发明所述药物制剂在作为本发明的用途使用时，其具体用量时可根据临床实验以及患者的具体情况确定，也可参照板蓝根制剂的给药剂量给药。
具体实施方案
以下通过实施例和试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。
实施例1
板蓝根提取物的制备方法
（1）取干燥的板蓝根药材适量，粉碎成粗粉，加入60倍量的水（或20%乙醇），在40℃～70℃下提取3个小时，过滤；
（2）将所得滤液上大孔吸附树脂，依次用6～8倍量柱体积的水、12～15倍量柱体积的30%乙醇洗脱，收集洗脱液，过滤，减压回收乙醇至无醇味，得板蓝根提取物，冷藏。
药效学试验
试验例1
板蓝根提取物对含NDM-1耐药基因细菌的抑菌效果研究
本药效学试验所采用的检测菌株：乙酸钙不动杆菌（Acinetobacter calcoaceticus，A.calcoaceticus）、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii，A.baumannii）和嗜麦芽寡养窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia，S.maltophilia），均含有blaNDM-1耐药基因；pGEX-4T-NDM1-DH5α是含NDM-1重组质粒的大肠杆菌（Escherichia coli，E.coli）；pGEX-4T-NDM-1-BL21（在大肠杆菌BL21中表达NDM-1）是含NDM-1重组质粒的大肠杆菌（Escherichia coli，E.coli），其质粒上带有GST标签。上述菌株均由中国人民解放军疾病预防控制所提供。
配制LB琼脂培养基，高压冷却至60℃时，取板蓝根提取物，按1:9（药物：LB，V/V）比例配制不同浓度药物（0.5g/ml、1.0g/ml、1.325g/ml）平板，琼脂厚度3-4mm，制备药物平板，备用。
研究板蓝根对含NDM-1耐药基因细菌进行抑菌实验：
将4株含NDM-1基因耐药菌株乙酸钙不动杆菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽寡养窄食单胞菌及大肠杆菌pGEX-4T-NDM1-DH5α分别接种于含16μg/ml亚胺培南的LB液体培养基中，37℃、200rpm培养过夜，次日菌液用无菌PBS缓冲液稀释10倍后，分别吸取2μl接种于药物琼脂平板表面或采用划线法接种，平板置于37℃孵育24h左右，观察各菌株生长状况，得板蓝根提取物的抑菌性测定结果，见表1。
采用琼脂稀释法对板蓝根提取物的最小抑菌浓度（MIC）进行测定，将耐药菌株接种于不同药物浓度的琼脂平板上，37℃孵育24h左右，观察各菌株生长状况，抑制菌株不能生长的最小药物浓度（MIC值）分别为乙酸钙不动杆菌1.325g/ml、鲍曼不动杆菌＞1.325g/ml、嗜麦芽寡养窄食单胞菌1.0g/ml、pGEX-4T-NDM-1-BL21＞1.325g/ml。
实验结果表明：板蓝根对耐药菌株均有抑制作用，随着药物浓度的增加，抑制作用明显增强，说明板蓝根对含NDM-1耐药基因耐药菌都有抑制作用，且抑菌效果明显；药物对不同检测菌株的抗菌能力不同，MIC也有所差异，具有较强的广谱抗含NDM-1耐药基因耐药菌的能力。
表1 板蓝根提取物浓度对菌株的影响
注：+++表示不抑制生长，++表示抑制不明显，+表示明显抑制，—表示完全抑制，不生长。
Claims (3)
1.板蓝根提取物在制备抗含NDM-1耐药基因的多重耐药菌药物中的应用，其中所述多重耐药菌为乙酸钙不动杆菌，所述板蓝根提取物抑制所述多重耐药菌乙酸钙不动杆菌不能生长的最小浓度为1.325g/ml。
2.板蓝根提取物在制备抗含NDM-1耐药基因的多重耐药菌药物中的应用，其中所述多重耐药菌为嗜麦芽寡养窄食单胞菌，所述板蓝根提取物抑制所述多重耐药菌嗜麦芽寡养窄食单胞菌不能生长的最小浓度为1.0g/ml。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述板蓝根提取物是由板蓝根药材，粉碎成粗粉，加入60倍量的水或20%乙醇，在40℃～70℃下提取3个小时，过滤，滤液上大孔吸附树脂，依次用6～8倍量柱体积的水、12～15倍量柱体积的30%乙醇洗脱，收集洗脱液，过滤，减压回收乙醇至无醇味，即得。
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|---|---|---|---|---|
| CN105878470A (zh) * | 2016-06-19 | 2016-08-24 | 神威药业集团有限公司 | 一种清开灵药物组合物 |
| CN105878470B (zh) * | 2016-06-19 | 2019-07-05 | 神威药业集团有限公司 | 一种清开灵药物组合物 |
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| CN103040897A (zh) | 2013-04-17 |
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