CN101721378B - 盐酸头孢甲肟冻干粉针的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了盐酸头孢甲肟冻干粉针的制备方法，将盐酸头孢甲肟和精氨酸一起溶解，经活性炭脱色后的溶液在冷冻干燥机内迅速降温冻结，抽真空，温度逐渐升温至室温，所得盐酸头孢甲肟冻干粉针平均收率达到98％以上，所含水分低于0.5％，药品的质量稳定，外观饱满。
Description
技术领域
本发明涉及冻干制剂领域，更具体地说它是一种盐酸头孢甲肟冻干粉针的制备方法。
背景技术
盐酸头孢甲肟(Cephathiamidine)是β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、杀菌力强、血药浓度高、组织分布广、副反应少等优点。临床上主要用于败血症；烧伤、手术创伤的继发感染；肺炎，支气管炎，支气管扩张合并感染，慢性呼吸系统疾病的继发感染；脓胸；胆囊炎、肝脓肿；腹膜炎；肾盂肾炎，膀胱炎；前庭大腺炎，子宫内膜炎，附件炎，盆腔炎；髓膜炎。
专利03117380.2公开了盐酸头孢甲肟粉针剂的制备方法，通过在盐酸头孢甲肟中加入精氨酸助溶，使得盐酸头孢甲肟制备为粉针剂。
专利200810139626.5公开了盐酸头孢甲肟粉针剂的制备方法，将盐酸头孢甲肟原料冻干后分装。
专利200810163511.X公开了盐酸头孢甲肟冻干粉针剂的制备方法，将盐酸头孢甲肟制备为脂质体后分装冻干。
在现有技术中，盐酸头孢甲肟做成脂质体冻干粉针，存在制备复杂，成本高的缺点。而粉针分装剂，存在无菌控制度不高，收率低，质量不稳定等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供盐酸头孢甲肟冻干粉针的制备方法，该制备方法所得的盐酸头孢甲肟冻干粉针具有收率高，水分含量低，无菌控制度高于粉针剂，质量稳定，复溶性好等优点。
为实现本发明的目的本发明采用如下技术方案，盐酸头孢甲肟冻干粉针的制备方法，它包括如下步骤：
(1)将盐酸头孢甲肟和精氨酸加入到新制注射用水中溶解；
(2)步骤(1)得到的溶液中加入活性炭，无菌过滤；
(3)将步骤(2)的滤液冷冻干燥，即得盐酸头孢甲肟冻干粉针。
其特征在于：步骤(1)所述的溶液包括用新制注射用水将处方量的盐酸头孢甲肟和精氨酸溶解；步骤(2)中将溶解后的盐酸头孢甲肟和精氨酸溶液马上加入活性炭脱色、过滤，其中活性炭的加入量为所配溶液量的1.0-2.5g/100ml；步骤(3)所述的滤液分装冷冻干燥包括将溶液在灌装机中分装，在冷冻干燥机内迅速降温至冻结，在-40℃至-30℃维持冷冻3-5小时，抽真空，在缓慢升温至低共熔点以下，真空干燥至真空度维持在5-10pa时继续升温，在2-4小时内升温至25℃-30℃，维持至真空度不再变化为止。
在上述技术方案中，所述的盐酸头孢甲肟和精氨酸在注射用水中溶解，注射用水温度为70-80℃，盐酸头孢甲肟和精氨酸的质量百分比为1.0∶0.1～1.0∶1.0。
在上述技术方案中，所述活性炭加入量的优选方案为所配溶液量的1g/100ml。
在上述技术方案中，步骤(3)所述的冷冻干燥包括将滤液迅速降温至-40℃，维持冷冻4小时冻结，抽真空，冻结的盐酸头孢甲肟的温度低共熔点以下，维持真空干燥至真空度维持在5-10pa时继续升温，在2小时内升至25℃，维持25℃真空干燥至真空度不再变化为止。
加入活性炭的目的在于对溶液脱色、去热源、除杂质等，活性炭为针用活性炭。
活性炭的用量对产品的影响，如果活性炭的用量太多，会导致吸附溶液中的活性成分，使其产品的产率降低，如果活性炭的用量太少，不能完全将溶液脱色、去热源、除杂质，进而影响产品的质量、纯度等性能。所以对活性炭的用量的选择应该综合考虑。
过滤活性炭具体步骤是：先粗滤脱炭，再将粗滤后的滤液用0.22μm的微孔滤膜精滤，然后分装于西林瓶中，放入冷冻干燥机干燥。
本发明对处方和冷冻干燥技术做了综合，使得所得盐酸头孢甲肟冻干粉针的各项性能超出了本领域技术人员所能预见的结果。
溶液分装后放入已降温至-40℃至-30℃的冻干箱中迅速降温，由于溶液的温度梯度提高，使得很容易形成晶核而冰晶的生长速度减慢，并在此温度保持3-5小时，得到的产品外观细腻、均匀、多孔结构好。所得到盐酸头孢甲肟冻干粉针稳定性比现有技术的盐酸头孢甲肟冻干粉针的稳定性有很大的提高，无菌控制程度比脂质体冻干粉针有所提高。
上述盐酸头孢甲肟冷冻干燥过程中，完全冻结后的产品，抽真空后，在6-8小时内将冻结的盐酸头孢甲肟的温度升至-20℃至-15℃，维持-20至-15℃真空干燥8-10小时，继续升温，在2-4小时内升至25-30℃，维持25-30℃真空干燥至真空度无明显变化为止。
本发明优选的盐酸头孢甲肟冻干粉针的冷冻干燥工艺为：将盐酸头孢甲肟和精氨酸的滤液分装于西林瓶中在冻干机中迅速降温至-40℃，维持冷冻4小时，使其完全冻结，抽真空，在8小时内冻结的盐酸头孢甲肟的温度升至约-20℃，维持真空干燥至真空度在5-10pa，约8小时，继续升温，在2小时内升至25℃，维持25℃真空干燥至真空度不变化为止，在冻干机中真空压塞。
本发明所制得的盐酸头孢甲肟冻干粉针无菌度、稳定性和溶解速度都大大提高。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步描述本发明盐酸头孢甲肟冻干粉针制备过程，但本发明并不局限于以下实施例。
实施例1
将盐酸头孢甲肟成品40g和精氨酸4g溶于100ml新制注射用水中，搅拌溶解，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，无菌过滤。滤液分装后放入冻干机中，迅速降温至-40℃，维持-40℃冷冻3小时，抽真空，在8小时内逐渐将温度升至-20℃，维持-20℃真空干燥8小时，继续升温，在2小时内升至25℃，维持25℃真空干燥至真空度不变化为止，即得盐酸头孢甲肟冻干粉针。
实施例2
将盐酸头孢甲肟成品40g和精氨酸10g溶于100ml新制注射用水中，搅拌溶解，加入2.5g活性炭搅拌脱色30分钟，无菌过滤。滤液分装后放入冻干机中，迅速降温至-30℃，维持-30℃冷冻5小时，抽真空，在6小时内逐渐将温度升至-15℃，维持-20℃真空干燥8小时，继续升温，在4小时内升至30℃，维持30℃真空干燥至真空度不变化为止，即得盐酸头孢甲肟冻干粉针。
实施例3
将盐酸头孢甲肟成品40g和精氨酸20g溶于100ml新制注射用水中，搅拌溶解，加入2g活性炭搅拌脱色30分钟，无菌过滤。滤液分装后放入冻干机中，迅速降温至-35℃，维持-40℃冷冻4小时，抽真空，在8小时内逐渐将温度升至-20℃，维持-15℃真空干燥10小时，继续升温，在3小时内升至25℃，维持25℃真空干燥至真空度不变化为止，即得盐酸头孢甲肟冻干粉针。
实施例4
将盐酸头孢甲肟成品40g和精氨酸40g溶于100ml新制注射用水中，搅拌溶解，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，无菌过滤。滤液分装后放入冻干机中，迅速降温至-40℃，维持-40℃冷冻4小时，抽真空，在8小时内逐渐将温度升至-20℃，维持-20℃真空干燥8小时，继续升温，在2小时内升至25℃，维持25℃真空干燥至真空度不变化为止，即得盐酸头孢甲肟冻干粉针。
实验例1
本实验例为活性炭用量的筛选实验(表中盐酸头孢甲肟含量的变化以未加活性炭时盐酸头孢甲肟为100％计算)。
表1盐酸头孢甲肟活性炭用量选择试验结果
实验例2
本实验例为精氨酸用量的筛选实验。
表2精氨酸用量的筛选实验结果
| 盐酸头孢甲肟用量g | 精氨酸用量g | 外观 |
| 40 | 0 | 皱缩 |
| 40 | 4 | 饱满、苏松、有大量空隙 |
| 40 | 10 | 饱满、苏松 |
| 40 | 20 | 饱满 |
| 40 | 40 | 饱满 |
实验例3
本实验例为本发明产品的稳定性试验。
1、加速试验
取三批本产品，模拟市售包装，于温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样一次，按重点考察项目进行测定。
表3本发明产品的加速试验
结果表明，本品在温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，有关物质、溶解性及其它指标均无明显变化，本品质量基本稳定。
1、长期试验
取本品，模拟市售包装，于温度为25℃、相对湿度为60±10％放置，分别于0、3、6、9、12、18、24、30、36个月末取样测定。
表4本发明产品的加速试验
结果表明，本品在温度为25℃、相对湿度为60±10％的条件下放置30个月，经取样检测，各项指标基本不变。
实验例4
本发明人分别按照本发明实施例和申请专利03117380.2和200810163511.X中实施例所公开的处方工艺制备盐酸头孢甲肟制剂，各取10000支进行微生物培养，考察了这三种粉针的无菌保障水平，详见下表。
表5本发明产品的加速试验
| 制剂 | 本发明 | 专利03117380.2 | 专利200810163511.X |
| 无菌合格率％ | 99.98 | 99.54 | 99.89 |
实验例5
本发明人分别按照本发明实施例和申请专利03117380.2和200810163511.X中实施例所公开的处方工艺制备盐酸头孢甲肟制剂，各取100支进行复溶性实验，考察了这三种粉针的复溶性，详见下表。
表6本发明产品的加速试验
| 制剂 | 本发明 | 专利03117380.2 | 专利200810163511.X |
| 5ml注射用水 | 溶解迅速 | 时间稍长 | 溶解最慢 |
需要说明的是：对于所属领域的技术人员来说，在不改变本发明原理的前提下还可以对本发明做出若干的改变或变形，这同样属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.盐酸头孢甲肟冻干粉针的制备方法，它包括如下步骤：
(1)将盐酸头孢甲肟和精氨酸加入到新制注射用水中溶解；
(2)将(1)得到的溶液中加入活性炭，无菌过滤；
(3)将(2)的滤液分装入西林瓶中冷冻干燥，即得盐酸头孢甲肟冻干粉针；
其特征在于：步骤(1)所述的溶液包括用新制注射用水将处方量的盐酸头孢甲肟和精氨酸溶解；步骤(2)中将溶解后的盐酸头孢甲肟和精氨酸溶液马上加入活性炭脱色、过滤，其中活性炭的加入量为所配溶液量的1.0-2.5g/100ml；步骤(3)所述的滤液分装冷冻干燥包括将溶液在灌装机中分装，在冷冻干燥机内迅速降温至冻结，在-40℃至-30℃维持冷冻3-5小时，抽真空，再缓慢升温至低共熔点以下，真空干燥至真空度维持在5-10pa时继续升温，在2-4小时内升温至25℃-30℃，维持至真空度不再变化为止。
2.根据权利要求1所述的盐酸头孢甲肟冻干粉针的制备方法，其特征在于：所述的盐酸头孢甲肟和精氨酸在注射用水中溶解，注射用水温度为70-80℃，盐酸头孢甲肟和精氨酸的质量百分比为1.0∶0.1～1.0∶1.0。
3.根据权利要求1所述的盐酸头孢甲肟冻干粉针的制备方法，其特征在于：所述活性炭的加入量为所配溶液量的1g/100ml。
4.根据权利要求1所述的盐酸头孢甲肟冻干粉针的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述的冷冻干燥包括将滤液迅速降温至-40℃，维持冷冻4小时冻结，抽真空，冻结的盐酸头孢甲肟的温度至低共熔点以下，维持真空干燥至真空度维持在5-10pa时继续升温，在2小时内升至25℃，维持25℃真空干燥至真空度不再变化为止。
5.根据权利要求1所述的盐酸头孢甲肟冻干粉针的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述的盐酸头孢甲肟冷冻干燥过程中，完全冻结后的产品，抽真空后，在6-8小时内将冻结的盐酸头孢甲肟的温度升至-20℃至-15℃，维持-20至-15℃真空干燥8-10小时，继续升温，在2-4小时内升至25-30℃，维持25-30℃真空干燥至真空度无明显变化为止。
6.根据权利要求4所述的盐酸头孢甲肟冻干粉针的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述的是将盐酸头孢甲肟和精氨酸的滤液分装于西林瓶中在冻干机中迅速降温至-40℃，维持冷冻4小时，使其完全冻结，抽真空，在8小时内冻结的盐酸头孢甲肟的温度升至-20℃，维持真空干燥至真空度在5-10pa，8小时，继续升温，在2小时内升至25℃，维持25℃真空干燥至真空度不变化为止，在冻干机中真空压塞。
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| CN102813626B (zh) * | 2012-09-11 | 2014-03-05 | 天津市嵩锐医药科技有限公司 | 一种注射用无定型盐酸头孢甲肟化合物药物组合物 |
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| CN1526396A (zh) * | 2003-03-03 | 2004-09-08 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研 | 一种可注射给药的盐酸头孢甲肟新剂型 |
| CN1660116A (zh) * | 2004-12-24 | 2005-08-31 | 邢为藩 | 一种新的硫酸头孢匹罗组合物及其制备方法 |
| CN101348494A (zh) * | 2008-09-02 | 2009-01-21 | 海南数尔药物研究有限公司 | 高纯度盐酸头孢甲肟及其制备方法 |
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2009
- 2009-09-15 CN CN2009100640007A patent/CN101721378B/zh not_active Expired - Fee Related
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| JP特开2004-161729A 2004.06.10 |
| JP特开2007-238491A 2007.09.20 |
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