CN102813626B - 一种注射用无定型盐酸头孢甲肟化合物药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用无定型盐酸头孢甲肟化合物药物组合物，由原料盐酸头孢甲肟和辅料L-精氨酸组成，其特征在于：所述的原料盐酸头孢甲肟为无定型化合物；每1000支所述的盐酸头孢甲肟药物组合物，其配方组成为：盐酸头孢甲肟以头孢甲肟计500-2000g，L-精氨酸300-1200g。其制备方法为，在100级洁净区称取无定型盐酸头孢甲肟与L-精氨酸，按处方比例混合，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。

Description

一种注射用无定型盐酸头孢甲肟化合物药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种注射用无定型盐酸头孢甲肟化合物药物组合物。

背景技术

头孢甲肟为第三代半合成的头孢菌素类广谱抗生素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。体外试验表明，本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用。本品对革兰氏阴性菌具有强抗菌作用是由于其对细胞外膜的通透性良好和对β-内酰胺酶稳定，且对青霉素结合蛋白(PBPs)1A、1B和3的亲和力强，从而对细胞壁粘肽交联形成具有较强的阻碍作用。

盐酸头孢甲肟

英文名称：Cefmenoxime Hydrochloride；

化学名：（6R，7R）–7-[（Z）–2–（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[[1-甲基-1H-四唑-5-基）-硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐（2:1）；

分子式：（C₁₆H₁₇N₉O₅S₃)₂·HC1；

分子量：1059.58；

化学性质：白色或微黄色结晶性粉末；无具或稍有特殊气味。易溶于二甲亚砜、二甲基甲酰胺，不易溶于甲醇，极难溶于水，几乎不溶于乙醇和丙酮。

适应症：本品适用于头孢甲肟敏感的链球菌属（肠球菌除外）、肺炎链球菌、消化球菌属、消化链球菌属、大肠杆菌、柠檬酸杆菌属、克雷白菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形菌属、流感嗜血杆菌、拟杆菌属等引起的下述感染症：

1、肺炎、支气管炎、支气管扩张合并感染、慢性呼吸系统疾病的继发感染；肺脓肿、脓胸；

2、肾盂肾炎、膀胱炎；前庭大腺炎、子宫内膜炎、子宫附件炎、盆腔炎、子宫旁组织炎；

3、胆管炎、胆囊炎、肝脓肿，腹膜炎；

4、烧伤、手术创伤的继发感染；

5、败血症；

6、脑脊膜炎；

用法：本品溶于0.9%氯化钠注射液或葡萄糖注射液中，静脉滴注。

对成年人也可将本品的1次用量0.5g-2g加于糖液、电解质液或氨基酸制剂等补液中，在30分钟-2小时内进行静脉滴注。对小儿也可考虑将1次用量加于补液内，在30分钟-1小时，进行静脉滴注。静注用1g时注入约5ml溶解液于瓶内溶解，溶解后注入不少于100ml溶解液中滴注。

用量：

1、成人：轻度感染：一日1-2g，分2次静脉滴注；中、重度感染：可增至一日4g，分2-4次静脉滴注，也可根据临床情况进行剂量调整。

2、小儿：轻度感染：一日每公斤体重40-80mg，分3-4次静脉滴注；中、重度感染：可增至一日每公斤体重160mg，分3-4次静脉滴注；脑脊膜炎：可增量至一日每公斤体重200mg，分3-4次静脉滴注。

生殖毒性：动物试验表明，在大鼠、兔及猴的器官形成期给药，家兔各给药组均出现雌兔死亡或流产，但各种动物均未见致畸作用。大鼠一般生殖毒性试验、围产期生殖毒性试验均未见明显异常。

药理作用:本品为半合成的头孢菌素类广谱抗生素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。本品对革兰氏阴性菌具有强抗菌作用是由于其具有良好的细胞外膜通透性，对β-内酰胺酶稳定，且对青霉素结合蛋白(PBPs)1A、1B和3的亲和力强，从而对细胞壁粘肽交联形成具有较强的阻碍作用。体外试验表明，本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用。对革兰氏阳性菌的抗菌力，以化脓性链球菌和肺炎链球菌而论，作用强于头孢替安(CTM)和头孢唑啉（CEZ）。对消化球菌属、消化链球菌属显示有强抗菌力。对革兰氏阴性菌的抗菌力，以大肠杆菌和肺炎杆菌而论，稍强于CTM，远强于CEZ。对流感杆菌、变形杆菌属、粘质沙雷氏杆菌、枸橼酸杆菌属、肠道菌属的抗菌力比CTM强，远比CEZ强。另外对拟杆菌属也显示有强抗菌力。

药代动力学：据文献资料，肾功能正常成人单次静脉滴注本药0.5g和1g后，血药峰浓度分别可达50.9mg/L和135.7mg/L，单次静脉注射头孢甲肟0.5g和1g后，血药峰浓度分别可为75mg/L和125mg/L。本品的血清消除半衰期约为1小时。给药后在多种组织和体液中分布良好。也可透过血脑屏障。本药主要经肾脏排泄，成年人（肾功能正常者）一次静脉注射或静脉滴注本药0.5g、1g、2g后，6小时内尿中排泄率为60-82%。此外，静脉滴注1g后的尿药浓度为0-2小时约4400μg/L，2-4小时约750μg/L，4-6小时约120μg/L。小儿（肾功能正常者）一次静脉注射或静脉滴注10、20、40mg/kg后，6小时的尿排泄率与成年人相同。

申请号为CN200910064000.7的发明公开了盐酸头孢甲肟冻干粉针的制备方法，将盐酸头孢甲肟和精氨酸一起溶解，经活性炭脱色后的溶液在冷冻干燥机内迅速降温冻结，抽真空，温度逐渐升温至室温，所得盐酸头孢甲肟冻干粉针平均收率达到98%以上，所含水分低于0.5%，药品的质量稳定，外观饱满。

申请号为CN201110320076.9的发明涉及一种注射用盐酸头孢甲肟化合物，所述的盐酸头孢甲肟化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为6.0°、7.4°、11.0°、12.2°、17.5°、19.8°、21.6°，24.8°和27.7°显示有特征峰，所述的盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为主粒度为30～45μm，分布宽度为25～75μm。

申请号为CN201110197613.5的发明涉及一种包括如下处理步骤的盐酸头孢甲肟化合物的新制法：步骤1)向原料盐酸头孢甲肟中加入盐酸头孢甲肟不溶性溶剂，控制温度不超过30℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过20℃的盐酸头孢甲肟不溶性溶剂进行洗涤，真空干燥或空气晾干；步骤2)将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制pH值不超过9，获得头孢甲肟酸的氨水溶液，然后将析出的沉淀物过滤掉；步骤3)向头孢甲肟酸的氨水溶液中缓慢加入浓度为0.5-4mol/L的盐酸，温度控制在30-60℃，最终pH控制在0.5-3.0，保持30分钟到5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低10℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸头孢甲肟精品；步骤4)任选将析出结晶后的结晶母液返回步骤3)。

申请号为CN201110320077.3的发明涉及一种注射用盐酸头孢甲肟的组合物，所述的组合物的组成为：盐酸头孢甲肟10重量份，无水碳酸钠1.5~2.5重量份；优选盐酸头孢甲肟10重量份，无水碳酸钠1.75~1.8重量份；所述的盐酸头孢甲肟化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为6.0°、7.4°、11.0°、12.2°、17.5°、19.8°、21.6°，24.8°和27.7°显示有特征峰，所述的盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为主粒度为30~45μm，分布宽度为25~75μm。

申请号为CN201010143589.2的发明涉及一种盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂，其特征在于由盐酸头孢甲肟、无水碳酸钠、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、泊洛沙姆188、甘油和甘露醇组成。本发明的优选方案为一种盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂，其特征在于由1份盐酸头孢甲肟、0.12-0.18份无水碳酸钠、1.2-4.5份聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、0.8-2份泊洛沙姆188、0.5-1份甘油和3-6份甘露醇组成。

申请号为CN201010127287.6的发明提供了一种盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物脂质体注射剂及其制法，所述的盐酸头孢甲肟脂质体/无水碳酸钠药物组合物，其特征在于是由以下按质量份计算的组分组成：盐酸头孢甲肟1份、无水碳酸钠0.36-0.44份、脂质体基质1~3份、附加剂0~1份。

申请号为CN200910303437.1发明涉及一种盐酸头孢甲肟组合物粉针，所述盐酸头孢甲肟组合物粉针组分为盐酸头孢甲肟100~150份、无水碳酸钠30~35份，优选为盐酸头孢甲肟125份、无水碳酸钠33份。所述的盐酸头孢甲肟粒度为400~600目，优选为500目。所述盐酸头孢甲肟组合物粉针可以按如下方法制备：将盐酸头孢甲肟100~150份、无水碳酸钠30~35份分别过筛，混合均匀后粉碎至盐酸头孢甲肟粒度为400~600目，优选为500目，然后将得到的药粉分装至灭菌消毒后的西林瓶中并压塞。本发明提供的盐酸头孢甲肟组合物粉针质量好，溶解迅速，且配制溶液后稳定性好。

申请号为CN200810163511.X的发明提供一种注射用盐酸头孢甲肟制剂，主要成份包括注射用大豆磷脂、胆固醇、头孢甲肟，其重量比为大豆磷脂∶胆固醇∶头孢甲肟为10-2∶4-1∶1。通过取大豆磷脂和胆固醇，加无水乙醇溶解，加入缓冲液充分水化后通过0.8μm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体，再加入头孢甲肟与NaHCO₃溶液，混匀后加入注射用水，水浴中保温，立即用冷水降温，得头孢甲肟脂质体制剂。

申请号为CN200910009285.4的发明属于医药技术领域，公开了一种盐酸头孢甲肟、Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐及PVPK-30的药物组合物及其制备方法。该药物组合物中盐酸头孢甲肟：Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐：PVPK-30为100∶0.1~10∶0.1~10，盐酸头孢甲肟、Na2HPO4/NaH2PO4缓冲盐及PVPK-30最佳重量比为100∶1∶1。

发明人经过大量的试验，针对所得样品的分析和结构确证，意外得到了一种无定型态的盐酸头孢甲肟化合物，纯度高，总杂质不超过0.08%；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；有关物质不增加。

发明人在无定型盐酸头孢甲肟化合物的基础上，经过试验及处方筛选，得到了一种无定型盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物，药物组合物在100级洁净区称取盐酸头孢甲肟与L精氨酸，按处方比例混合，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。该药物组合物，流动性好，不易吸湿，在长期试验和加速试验中，有关物质无明显增加，各检测指标均合格。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种供注射用的盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物，该盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物溶解性好，稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

本发明的第二目的在于提供本发明所述的供注射用的盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物，溶解性好，稳定性好。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种供注射用的盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物，每1000支所述的盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物，其配方组成为：

盐酸头孢甲肟以头孢甲肟计       500-2000g

L-精氨酸                       300-1200g

所述的盐酸头孢甲肟化合物用粉末衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱无显著特征衍射峰。

本发明采用无定型盐酸头孢甲肟化合物结构式如下：

其特征在于：

分子式：（C₁₆H₁₇N₉O₅S₃)₂·HC1；

分子量：1059.58；

化学性质：微黄色无定型粉末；无具或稍有特殊气味。易溶于二甲亚砜、二甲基甲酰胺，在水中溶解，略溶于乙醇。

盐酸头孢甲肟化合物，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。以2θ±0.2°它的粉末x-射线衍射图谱，见图2中显示，该盐酸头孢甲肟化合物并无明显特征吸收峰，是无定形态，无定形态是物质存在多晶现象的一种形式，也是一种特殊的晶型状态。

优选，每1000支所述的盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物，其配方组成为：

盐酸头孢甲肟以头孢甲肟计       500g

L-精氨酸                       300g

优选，每1000支所述的盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物，其配方组成为：

盐酸头孢甲肟以头孢甲肟计       1000g

L-精氨酸                       600g

优选，每1000支所述的盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物，其配方组成为：

盐酸头孢甲肟以头孢甲肟计       1500g

L-精氨酸                       900g

优选，每1000支所述的盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物，其配方组成为：

盐酸头孢甲肟以头孢甲肟计       2000g

L-精氨酸                       1200g

本发明人对注射用盐酸头孢甲肟的处方进行了研究，对L-精氨酸的加入量进行了探索贺研究，从而确定了注射用盐酸头孢甲肟中L-精氨酸的加入量，通过筛选得出每1g盐酸头孢甲肟中加入L-精氨酸的最佳用量为600±5mg，在这一范围内本品的pH值可以维持在

本发明的另外一个目的，公开了无定型盐酸头孢甲肟化合物药物组合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

1)将原、辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；

2)在100级洁净区，将无定型盐酸头孢甲肟与L-精氨酸分别过80目筛；

3)在100级洁净区称取盐酸头孢甲肟与L-精氨酸，按处方比例混合，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。

按照本发明方法制得的无定型盐酸头孢甲肟化合物药物组合物经工业化放大生产稳定性考察，证明产品稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)本发明所提供的盐酸头孢甲肟化合物药物组合物选用无定型态盐酸头孢甲肟化合物，具备高分散性、高溶解度特点，有利于药物吸收，提高临床适应性。

2)本发明所提供的盐酸头孢甲肟化合物药物组合物选用无定型态盐酸头孢甲肟化合物，纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显，有关物质不增长；较其它晶态的盐酸头孢甲肟溶解度高。

3)本发明所提供的注射用无定型盐酸头孢甲肟化合物药物组合物对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

4)本发明所提供的的注射用无定型盐酸头孢甲肟化合物药物组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

5)本发明所提供的的注射用无定型盐酸头孢甲肟化合物药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用盐酸头孢甲肟药物组合物稳定性好。

说明书附图：

图1，盐酸头孢甲肟化合物的化学结构图；

图2，盐酸头孢甲肟化合物的粉末衍射图谱。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

本发明采用无定型盐酸头孢甲肟化合物结构式见图1；

分子式：（C₁₆H₁₇N₉O₅S₃)₂·HC1；

分子量：1059.58；

化学性质：微黄色无定型粉末；无具或稍有特殊气味。易溶于二甲亚砜、二甲基甲酰胺，在水中溶解，略溶于乙醇。

盐酸头孢甲肟化合物，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。以2θ±0.2°它的粉末x—射线衍射图谱，见图2中显示，该盐酸头孢甲肟化合物并无明显特征吸收峰，是无定形态，无定形态是物质存在多晶现象的一种形式，也是一种特殊的晶型状态。

将盐酸头孢甲肟粗品50g、去离子水2.5L和乙醇2.5L置反应瓶中，搅拌加热至溶液澄清，缓慢冷却到60-70℃，保温搅拌1小时，然后缓慢冷却到30-40℃，搅拌1小时，再冷却到10-20℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼用适量水泡洗，取固体物质烘干，得盐酸头孢甲肟白色粉末43g，收率86%。

实施例1

每1000支所述的无定型盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物，其配方组成为：

无定型盐酸头孢甲肟以头孢甲肟计             500g

L-精氨酸                                   300g

包括如下步骤：

1)将原、辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；

2)在100级洁净区，将无定型盐酸头孢甲肟与L-精氨酸分别过80目筛；

3)在100级洁净区称取盐酸头孢甲肟与L-精氨酸，按处方比例混合，测含量合格后分

装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。

实施例2

每1000支所述的无定型盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物，其配方组成为：

无定型盐酸头孢甲肟以头孢甲肟计          1000g

L-精氨酸                                600g

包括如下步骤：

1)将原、辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；

2)在100级洁净区，将无定型盐酸头孢甲肟与L-精氨酸分别过80目筛；

3)在100级洁净区称取盐酸头孢甲肟与L-精氨酸，按处方比例混合，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。

实施例3

每1000支所述的无定型盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物，其配方组成为：

无定型盐酸头孢甲肟以头孢甲肟计         1500g

L-精氨酸                               900g

包括如下步骤：

1)将原、辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；

2)在100级洁净区，将无定型盐酸头孢甲肟与L精氨酸分别过80目筛；

3)在100级洁净区称取盐酸头孢甲肟与L-精氨酸，按处方比例混合，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。

实施例4

每1000支所述的无定型盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物，其配方组成为：

无定型盐酸头孢甲肟以头孢甲肟计        2000g

L-精氨酸                              1200g

包括如下步骤：

1)将原、辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；

2)在100级洁净区，将无定型盐酸头孢甲肟与L精氨酸分别过80目筛；

3)在100级洁净区称取盐酸头孢甲肟与L-精氨酸，按处方比例混合，测含量合格后分

装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。

比较实施例1

每1000支所述的盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物，其配方组成为：

盐酸头孢甲肟以头孢甲肟计        2000g

L-精氨酸                        1200g

包括如下步骤：

1)将原、辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；

2)在100级洁净区，将无定型盐酸头孢甲肟与L-精氨酸分别过80目筛；

3)在100级洁净区称取盐酸头孢甲肟与L-精氨酸，按处方比例混合，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。

本发明还提供如下试验例，以说明本发明的工艺条件的筛选：

试验例1

处方对于溶解性影响的考察

本试验例考察助溶剂对于无定型盐酸头孢甲肟溶解的影响，为消除其它因素的影响，本试验例采用相同条件下相同的方法制备，区别仅仅在于助溶剂的比例和种类的不同，当采用本发明实施例1所述的制备方法制备时，粉针的溶解情况也具有下表所示的趋势。

添加助溶剂	助溶剂量	主药晶型	主药量	溶解情况
					L精氨酸	1g	无定型	5g	振摇10秒，溶解澄清，放置30分钟不析出
L精氨酸	3g	无定型	5g	振摇2秒，溶解澄清，放置30分钟不析出
					无水碳酸钠	1g	无定型	5g	振摇30秒，溶解澄清，放置30分钟不析出
无水碳酸钠	3g	无定型	5g	振摇20秒，溶解澄清，放置30分钟不析出
					L精氨酸	3g	市售晶型	5g	振摇30秒，溶解澄清，放置30分钟析出
无水碳酸钠	3g	市售晶型	5g	振摇50秒，溶解澄清，放置30分钟析出

以上试验说明，采用本发明技术方案的盐酸头孢甲肟与一定比例的L-精氨酸混合后，溶解速度快，且放置时间长也不析出固体，

试验例2

该试验例在于考察本发明所提供的注射用盐酸头孢甲肟化合物药物组合物的稳定性。注射用盐酸头孢甲肟化合物药物组合物的加速试验

按照本发明实施例1的方法制备三批注射用盐酸头孢甲肟化合物药物组合物按照市售包装，在40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。

1、考察项目

重点考察：性状、pH值、可见异物、渗透压摩尔浓度、有关物质和含量。

色谱条件：DIAMONSILC₁₈(160mm×4.6mm,5μm)色谱柱，流动相为水：冰乙酸：乙腈（830:20:150）；流速1.0ml/min；检测波长254nm；进样体积20μl，理论塔板数以头孢甲肟计不低于3000。

对照品溶液的制备

(1)含量测定精密称取对照品10mg，置50ml的容量瓶中，加0.1mol／L pH6．8的磷酸缓冲液(0．2mol／L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol／L氢氧化钠溶液118ml，用水稀释至1000ml，摇匀)2ml溶解，再加流动相制成每lml中含0.2mg头孢甲肟的对照品溶液，摇匀，备用。

(2)有关物质检查精密称定供试品10mg，加0.1mol／L pH6.8的磷酸缓冲液2ml溶解，再加流动相制成每lml中含0．2mg的供试品溶液；另取供试溶液2ml置100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。

供试品溶液的制备

(1)含量测定精密称取供试品约相当于头孢甲肟10mg，置50ml的容量瓶中，加0.1mol／L pH6．8的磷酸缓冲液2ml溶解，再加流动相制成每lml中含0.2mg头孢甲肟的供试品溶液，摇匀。

(2)有关物质检查取本品适量，用流动相配制系列浓度，在盐酸头孢甲肟与相邻杂质达到中国药典2010年版二部附录VD分离度要求的前提下进行杂质检查供试液浓度的确定试验。结果表明，在250～100μg／ml(进样体积20μ1)时，检出杂质的个数和百分含量(峰面积)变化不大，因此将200μg／ml作为有关杂质检查的供试液浓度。

测定方法

(1)含量测定方法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，按上述色谱条件测定峰面积，按外标法计算。

(2)有关物质检查方法 取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的高度达记录仪满标度的l0%。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的两倍。供试品溶液色谱图中如显杂质，量取各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(3.0%)。

2、试验数据见下表

批号：SR1102001

加速试验结果

批号：SR1102002

加速试验结果

批号：SR1102003

加速试验结果

以上试验结论可以看出：本品在长期试验和加速试验条件下放置6个月各项检测指标与0月相比无明显差异，稳定性量好。

试验例3

将比较实施例1与实施例1分别置于4500LX±500LX的光照、60℃±2℃高温的恒温箱中10天，分别于0天、10天对其性状、pH值和有关物质进行检查。结果见下表：

根据试验结果可知，实施例1与对比实施例1在4500LX±500LX的光照、60℃±2℃高温的恒温箱中放置10天，实施例1在不同条件下，各检查项均无明显变化，对比实施例1对光、热均较为敏感，有关物质和pH明显增加。

Claims (1)

1.一种注射用无定型盐酸头孢甲肟化合物药物组合物，其特征在于，每1000支所述的盐酸头孢甲肟药物组合物，其配方组成为：

盐酸头孢甲肟以头孢甲肟计  500g

L-精氨酸                  300g

所述的盐酸头孢甲肟化合物用粉末衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱无显著特征衍射峰，其制备方法为：

将盐酸头孢甲肟粗品50g、去离子水2.5L和乙醇2.5L置反应瓶中，搅拌加热至溶液澄清，缓慢冷却到60-70℃，保温搅拌1小时，然后缓慢冷却到30-40℃，搅拌1小时，再冷却到10-20℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼用适量水泡洗，取固体物质烘干，得盐酸头孢甲肟白色粉末43g，收率86%；

所述的无定型盐酸头孢甲肟化合物药物组合物的制备方法包括如下步骤：

1)将原、辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；

2)在100级洁净区，将无定型盐酸头孢甲肟与L-精氨酸分别过80目筛；

3)在100级洁净区称取盐酸头孢甲肟与L-精氨酸，按处方比例混合，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。

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