CN103271884A - 一种兰索拉唑组合物及其制备方法 - Google Patents
一种兰索拉唑组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种兰索拉唑注组合物及其制备方法，所述的组合物由重量比为10-50：90-210：5-50：0-5的兰索拉唑、载体材料、冻干赋形剂和抗氧化剂组成。本发明还公开了兰索拉唑注组合物的制备方法，其中采用了研磨法将兰索拉唑制成固体分散体，促进了兰索拉唑溶解，提高了冻干粉针剂稳定性。本方法制备的粉针剂剂量准确、质量稳定、纯度较高。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种兰索拉唑注射用冻干粉针剂及其制备方法。
发明背景
兰索拉唑是继奥美拉唑之后的新一代质子泵抑制剂，由日本武田公司开发，1992年12月首次在日本上市。现已在37个国家销售，并于1995年4月在中国上市。兰索拉唑转运至胃粘膜壁细胞后，在酸性条件下转化为活性型，后者与存在于酸生成部位的质子泵H+/K+-ATP酶的-SH基结合而抑制此酶的活性，从而抑制酸分泌。其作用机制独特、特异性高，抑酸作用强、时间持久，广泛用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、吻合口部溃疡、反流性食管炎、zollinger-ellison综合征(胃泌素瘤)等。
本发明所述的兰索拉唑，其化学名为：(±)-2[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]苯并咪唑。化学结构式为：
兰索拉唑为一种白色至类白色、无臭的结晶性粉末，对热不稳定，遇空气也易变质；易溶于二甲基甲酰胺，溶于甲醇，难溶于乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈，极微溶于乙醚，不溶于正己烷和水。光照2个月仍很稳定，且在一定范围内，随着pH值的升高，其降解率减少。在25℃下，兰索拉唑水溶液的半衰期在pH值5.0时大约为0.5小时，而pH值为7.0时，半衰期约为18小时。可见，兰索拉唑在酸性环境中极不稳定，易被胃酸破坏，不宜直接口服，需将其制成肠溶制剂或注射剂使用，但如上所述兰索拉唑不溶于水，因此考虑将兰索拉唑制成冻干粉针剂。
由于兰索拉唑在水中不溶，因此开发该药物的水溶性制剂有一定难度。目前在临床上应用的主要是胶囊剂和注射用制剂等多种剂型。其中注射用冻干粉针剂起效快，生物利用度高，深受临床欢迎。但由于兰索拉唑溶解度低，给药液配制的澄明度和制剂复溶构成挑战。目前多数兰索拉唑冻干粉针剂采用葡甲胺作为助溶剂，来增加兰索拉唑的溶解度。
本发明申请人首次使用研磨法制备了兰索拉唑固体分散体，大大提高了兰索拉唑的溶解度，解决了兰索拉唑溶解度低的问题。固体分散体是将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于另一种水溶性材料中形成固体分散体。
发明内容
本发明为使兰索拉唑满足临床应用和大规模生产的需要，公开了一种兰索拉唑注射用冻干粉针剂及其制备方法，通过采用研磨法将兰索拉唑制成固体分散体促进了兰索拉唑溶解，并通过加入氢氧化钠促进兰索拉成盐更加确保了溶液的澄清度，解决了兰索拉唑难溶的问题，制得的兰索拉唑注射用冻干粉针剂性质稳定，复溶迅速，且无明显不溶性颗粒。
本发明的另一目的是提供一种兰索拉唑固体分散体的制备方法。
本发明所述的兰索拉唑注射用冻干粉针剂由下述组分按以下重量份制成：
本发明优选的兰索拉唑注射用冻干粉针剂制成1000瓶组成：兰索拉唑10-40g；载体材料100-200g；冻干赋形剂5-30g；抗氧化剂0-3g；pH调节剂适量。较优选的组成为：兰索拉唑30g；载体材料150g；冻干赋形剂5-20g；pH调节剂适量。其中PH调解剂的用量以使冻干前溶液的PH值为pH10.4～12.0为准。
本发明选用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(PLXM)、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇水溶性聚合物中的一种或多种作为载体材料，优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(PLXM)。
本发明选用甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐、氯化钠、多元醇肌醇、白蛋白、明胶中的一种或多种作为冻干赋形剂。
本发明选用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫脲、维生素C、连二亚硫酸钠中的一种或多种作为抗氧化剂。
本发明选用氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种作为pH调节剂。
本发明所述的兰索拉唑注射用冻干粉针剂的制备工艺，包括以下步骤：
(1)固体分散体制备：将1份兰索拉唑与3-7份固体分散体载体材料加入到研钵中，沿一个方向研磨2-4小时即可得到兰索拉唑固体分散体。
(2)冻干前溶液制备：在无菌操作室内称取相应量的兰索拉唑固体分散体，置于适当无菌容器中，加无菌注射用水，搅拌并用pH调节剂调节溶液的pH，使兰索拉唑固体分散体完全溶解，加入处方量的冻干赋形剂和抗氧化剂，搅拌使完全溶解。加入适量医用活性炭，搅拌5-10min，用无菌抽滤漏斗铺二层灭菌滤纸滤过，在滤液中补加无菌注射用水至足量，药液先用0.45μm微孔滤膜粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌滤过，取滤液检查pH、主药含量、热源、澄明度，合格后分装入10ml管制抗生素瓶中并加塞，每瓶2.0ml；
(3)冻干
a、预冻：将抗生素瓶置于冻干箱中，将冻干箱在0.5小时内降温至-45～-35℃，保温冷冻4小时；
b、升华：将预冻好的药液抽真空至10～15Pa，在4～6小时内匀速升温至-20～-10℃，保持1～2小时，再在3～5小时内匀速升温至0～8℃；
c、干燥：将冻干箱在2小时内匀速升温至30℃，保温4小时，检测水分含量应低于5％，成品合格后封口、包装入库。
本发明所述的兰索拉唑注射用冻干粉针剂制备方法中，步骤(1)固体分散体制备过程为：将1份兰索拉唑与5份固体分散体载体材料加入到研钵中，沿一个方向研磨3小时即可得到兰索拉唑固体分散体。
本发明所述的兰索拉唑注射用冻干粉针剂制备方法中，步骤(2)所述医用活性炭加入量为配置量的0.1％(g/ml)。
本发明所述的兰索拉唑注射用冻干粉针剂制备方法中，步骤(2)所述pH调节为10.4～12.0。
本发明所述的兰索拉唑注射用冻干粉针剂制备方法中，步骤(3)预冻过程为：将抗生素瓶置于冻干箱中，将冻干箱在0.5小时内降温至-40℃，保温冷冻4小时；
本发明所述的兰索拉唑注射用冻干粉针剂制备方法中，步骤(3)升华过程为：将预冻好的药液抽真空至13Pa，在5小时内匀速升温至-15℃，保持1.5小时，再在4小时内匀速升温至5℃；
本发明所述的兰索拉唑注射用冻干粉针剂的制备工艺，具体包括以下步骤：
(1)固体分散体制备：将1份兰索拉唑与5份固体分散体载体材料加入到研钵中，沿一个方向研磨3小时即可得到兰索拉唑固体分散体。
(2)冻干前溶液制备：在无菌操作室内称取相应量的兰索拉唑固体分散体，置于适当无菌容器中，加无菌注射用水，搅拌并用pH调节剂调节溶液的pH10.4～12.0，使兰索拉唑固体分散体完全溶解，加入处方量的冻干赋形剂和抗氧化剂，搅拌使完全溶解。加入适量医用活性炭，搅拌5-10min，用无菌抽滤漏斗铺二层灭菌滤纸滤过，在滤液中补加无菌注射用水至足量，药液先用0.45μm微孔滤膜粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌滤过，取滤液检查pH、主药含量、热源、澄明度，合格后分装入10ml管制抗生素瓶中并加塞，每瓶2.0ml；
(3)冻干
a、预冻：将抗生素瓶置于冻干箱中，将冻干箱在0.5小时内降温至-40℃，保温冷冻4小时；
b、升华：将预冻好的药液抽真空至13Pa，在5小时内匀速升温至-15℃，保持1.5小时，再在4小时内匀速升温至5℃；
c、干燥：将冻干箱在2小时内匀速升温至30℃，保温4小时，检测水分含量应低于5％，成品合格后封口、包装入库。
本发明兰索拉唑注射用冻干粉针剂具有以下优点：
1、本发明为兰索拉唑的临床用药提供了稳定性高的冻干粉针剂型，避免了胃酸的破坏，具有起效迅速，生物利用度高的优点。
2、本发明通过采用研磨法将兰索拉唑制成固体分散体促进了兰索拉唑溶解，并通过加入氢氧化钠促进兰索拉成盐更加确保了溶液的澄清度，解决了兰索拉唑难溶的问题，加入冻干赋形剂、抗氧化剂、pH调节剂制得的冻干粉针剂性质稳定，复溶迅速，且无明显不溶性颗粒。
3、本发明提供的兰索拉唑冻干粉针剂的制备采用迅速降温，后又分阶段升温的方法，使产品含水量低，性质更加稳定，并达到了节能目的。
附图说明：
图1.兰索拉唑注射用冻干粉针剂制备工艺流程图
具体实施方式
下述实施示例是对本发明做的进一步说明，但并不限制本发明。凡在本发明精神和原则内做的任何修改、更替等均包含在本发明保护范围内。
实施示例1
每1000瓶兰索拉唑注射用冻干粉针剂，按以下配方称取物料：
制备过程：
(1)固体分散体制备：将1份兰索拉唑与5份聚乙二醇6000(PEG)加入到研钵中，沿一个方向研磨3小时即可得到兰索拉唑-PEG固体分散体。
(2)冻干前溶液制备：在无菌操作室内称取180g兰索拉唑-PEG固体分散体，置于适当无菌容器中，加无菌注射用水，搅拌并用5％氢氧化钠溶液调节溶液的pH为11，使兰索拉唑-PEG固体分散体完全溶解，加入10g甘露醇搅拌使完全溶解。加入0.1％(g/m1)医用活性炭，搅拌7min，用无菌抽滤漏斗铺二层灭菌滤纸滤过，在滤液中补加无菌注射用水至2000ml，药液先用0.45μm微孔滤膜粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌滤过，取滤液检查pH、主药含量、热源、澄明度，合格后分装入10ml管制抗生素瓶中并加塞，每瓶2.0ml。
(3)冻干
a、预冻：将抗生素瓶置于冻干箱中，将冻干箱在0.5小时内降温至-45℃，保温冷冻4小时；
b、升华：将预冻好的药液抽真空至13.3Pa，在5小时内匀速升温至-10℃，保持1.5小时，再在4小时内匀速升温至3℃；
c、干燥：将冻干箱在2小时内匀速升温至30℃，保温4小时，检测水分含量应低于5％，成品合格后封口、包装入库。
实施示例2
每1000瓶兰索拉唑注射用冻干粉针剂，按以下配方称取物料：
制备过程：
(1)固体分散体制备：将1份兰索拉唑与5份聚乙烯吡咯烷酮(PVP)加入到研钵中，沿一个方向研磨3小时即可得到兰索拉唑-PVP固体分散体。
(2)冻干前溶液制备：在无菌操作室内称取180g兰索拉唑-PVP固体分散体，置于适当无菌容器中，加无菌注射用水，搅拌并用5％氢氧化钠溶液调节溶液的pH为11.5，使兰索拉唑-PVP固体分散体完全溶解，加入18g氯化钠和2g亚硫酸氢钠，搅拌使完全溶解。加入0.1％(g/ml)医用活性炭，搅拌5min，用无菌抽滤漏斗铺二层灭菌滤纸滤过，在滤液中补加无菌注射用水至2000ml，药液先用0.45μm微孔滤膜粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌滤过，取滤液检查pH、主药含量、热源、澄明度，合格后分装入10ml管制抗生素瓶中并加塞，每瓶2.0ml。
(3)冻干
a、预冻：将抗生素瓶置于冻干箱中，将冻干箱在0.5小时内降温至-40℃，保温冷冻4小时；
b、升华：将预冻好的药液抽真空至13Pa，在5小时内匀速升温至-15℃，保持1.5小时，再在4小时内匀速升温至5℃；
c、干燥：将冻干箱在2小时内匀速升温至30℃，保温4小时，检测水分含量应低于5％，成品合格后封口、包装入库。
实施示例3
每1000瓶兰索拉唑注射用冻干粉针剂，按以下配方称取物料：
制备过程：
(1)固体分散体制备：将1份兰索拉唑与5份聚乙烯吡咯烷酮(PVP)加入到研钵中，沿一个方向研磨3小时即可得到兰索拉唑-PVP固体分散体。
(2)冻干前溶液制备：在无菌操作室内称取180g兰索拉唑-PVP固体分散体，置于适当无菌容器中，加无菌注射用水，搅拌并用5％氢氧化钠溶液调节溶液的pH为12，使兰索拉唑-PVP固体分散体完全溶解，加入10g甘露醇和2g亚硫酸氢钠，搅拌使完全溶解。加入0.1％(g/ml)医用活性炭，搅拌10min，用无菌抽滤漏斗铺二层灭菌滤纸滤过，在滤液中补加无菌注射用水至2000ml，药液先用0.45μm微孔滤膜粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌滤过，取滤液检查pH、主药含量、热源、澄明度，合格后分装入10ml管制抗生素瓶中并加塞，每瓶2.0ml。
(3)冻干
a、预冻：将抗生素瓶置于冻干箱中，将冻干箱在0.5小时内降温至-43℃，保温冷冻4小时；
b、升华：将预冻好的药液抽真空至13.3Pa，在5小时内匀速升温至-13℃，保持1.5小时，再在4小时内匀速升温至5℃；
c、干燥：将冻干箱在2小时内匀速升温至30℃，保温4小时，检测水分含量应低于5％，成品合格后封口、包装入库。
实施示例4
每1000瓶兰索拉唑注射用冻干粉针剂，按以下配方称取物料：
制备过程：
(1)固体分散体制备：将1份兰索拉唑与5份泊洛沙姆(PLXM)加入到研钵中，沿一个方向研磨3小时即可得到兰索拉唑-PLXM固体分散体。
(2)冻干前溶液制备：在无菌操作室内称取180g兰索拉唑-PLXM固体分散体，置于适当无菌容器中，加无菌注射用水，搅拌并用5％氢氧化钠溶液调节溶液的pH为12，使兰索拉唑-PLXM固体分散体完全溶解，加入10g山梨醇搅拌使完全溶解。加入0.1％(g/ml)医用活性炭，搅拌10min，用无菌抽滤漏斗铺二层灭菌滤纸滤过，在滤液中补加无菌注射用水至2000ml，药液先用0.45μm微孔滤膜粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌滤过，取滤液检查pH、主药含量、热源、澄明度，合格后分装入10ml管制抗生素瓶中并加塞，每瓶2.0ml；
(3)冻干
a、预冻：将抗生素瓶置于冻干箱中，将冻干箱在0.5小时内降温至-35℃，保温冷冻4小时；
b、升华：将预冻好的药液抽真空至13Pa，在5小时内匀速升温至-17℃，保持1.5小时，再在4小时内匀速升温至5℃；
c、干燥：将冻干箱在2小时内匀速升温至30℃，保温4小时，检测水分含量应低于5％，成品合格后封口、包装入库。
实施示例5
每1000瓶兰索拉唑注射用冻干粉针剂，按以下配方称取物料：
制备过程：
(1)固体分散体制备：将1份兰索拉唑与5份聚乙二醇6000(PEG)加入到研钵中，沿一个方向研磨3小时即可得到兰索拉唑-PEG固体分散体。
(2)冻干前溶液制备：在无菌操作室内称取180g兰索拉唑-PEG固体分散体，置于适当无菌容器中，加无菌注射用水，搅拌并用5％碳酸钠溶液调节溶液的pH为11，使兰索拉唑-PEG固体分散体完全溶解，加入10g右旋糖酐搅拌使完全溶解。加入0.1％(g/ml)医用活性炭，搅拌7min，用无菌抽滤漏斗铺二层灭菌滤纸滤过，在滤液中补加无菌注射用水至2000ml，药液先用0.45μm微孔滤膜粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌滤过，取滤液检查pH、主药含量、热源、澄明度，合格后分装入10ml管制抗生素瓶中并加塞，每瓶2.0ml；
(3)冻干
a、预冻：将抗生素瓶置于冻干箱中，将冻干箱在0.5小时内降温至-42℃，保温冷冻4小时；
b、升华：将预冻好的药液抽真空至13.3Pa，在5小时内匀速升温至-11℃，保持1.5小时，再在4小时内匀速升温至7℃；
c、干燥：将冻干箱在2小时内匀速升温至30℃，保温4小时，检测水分含量应低于5％，成品合格后封口、包装入库。
实验示例6稳定性实验
为了为兰索拉唑注射用冻干粉针剂的制备工艺、包装和储存条件提供依据，本发明进行了影响因素实验、加速实验、长期实验、配伍稳定性实验，以溶解度、外观性状、pH、澄明度、含量、有关物质、无菌检查、细菌内毒素为指标考察了兰索拉唑注射用冻干粉针剂的稳定性。
本发明实施示例1-5制得的兰索拉唑注射用冻干粉针剂都具有良好的稳定性，本实验以
实施示例1为例列出了兰索拉唑注射用冻干粉针剂的稳定性数据。
影响因素实验方法：
取样品，分别置于高温60℃、光照4000Lx士500Lx、高湿RH92.5％条件下，分别于第0、5、10天取样，考察其外观性状、pH、澄明度、含量、有关物质、无菌检查、细菌内毒素的变化。
结果如表1所示。
表1兰索拉唑注射用冻干粉针剂影响因素实验结果
结果表明，兰索拉唑注射用冻干粉针剂在高温60℃、光照4000Lx士500Lx、高湿RH92.5％条件下放置10天，各项指标无显著变化，较为稳定。
加速实验测定方法：
取3批兰索拉唑注射用冻干粉针剂在40℃、RH75％的条件下采用模拟上市包装形式放置于密闭容器内，分别于第0、1、2、3、6个月取样，考察其外观性状、pH、澄明度、含量、有关物质、无菌检查、细菌内毒素的变化。
结果如表2所示。
表2兰索拉唑注射用冻干粉针剂加速实验结果
结果表明，兰索拉唑注射用冻干粉针剂在加速实验条件下放置六个月，外观性状、pH、澄明度、含量、有关物质、无菌检查、细菌内毒素无显著变化。可见，自制兰索拉唑注射用冻干粉针剂在六个月的加速条件下稳定。
长期实验测定方法：
取3批兰索拉唑注射用冻干粉针剂在25℃、RH60％的条件下采用模拟上市包装形式放置于密闭容器内，分别于第0、3、6、9、12个月取样，考察其外观性状、pH、澄明度、含量、有关物质、无菌检查、细菌内毒素的变化。
结果如表3所示。
表3兰索拉唑注射用冻干粉针剂长期实验结果
结果表明，兰索拉唑注射用冻干粉针剂在长期实验条件下放置12个月，外观性状、pH、澄明度、含量、有关物质、无菌检查、细菌内毒素无显著变化。可见，自制兰索拉唑注射用冻干粉针剂在12个月的长期实验条件下稳定。
兰索拉唑注射用冻干粉针剂在0.9％氯化钠注射液中的稳定性测定：
取兰索拉唑冻干粉针剂1支，加入到50ml0.9％氯化钠注射液中，分别于第0、1、2、4、6、8h取样，考察其溶解度、pH、含量、有关物质的变化。
结果如表4所示。
表4兰索拉唑注射用冻干粉针剂在氯化钠注射液中稳定性考察结果
结果表明，兰索拉唑注射用冻干粉针剂在50ml0.9％氯化钠注射液中放置8h溶解度、pH、含量、有关物质无显著变化。可见，自制兰索拉唑注射用冻干粉针剂在氯化钠注射液中放置8h稳定。
兰索拉唑注射用冻干粉针剂在5％葡萄糖注射液中的稳定性测定：
取兰索拉唑冻干粉针剂1支，加入到50ml5％葡萄糖注射液中，分别于第0、1、2、4、6、8h取样，考察其溶解度、pH、含量、有关物质的变化。
结果如表5所示。
表5兰索拉唑注射用冻干粉针剂在葡萄糖注射液中稳定性考察结果
结果表明，兰索拉唑注射用冻干粉针剂在50ml5％葡萄糖注射液中放置8h溶解度、pH、含量、有关物质无显著变化。可见，自制兰索拉唑注射用冻干粉针剂在葡萄糖注射液中放置8h稳定。
兰索拉唑注射用冻干粉针剂在乳酸钠林格注射液中的稳定性测定：
取兰索拉唑冻干粉针剂1支，加入到50ml乳酸钠林格注射液中，分别于第0、1、2、4、6、8h取样，考察其溶解度、pH、含量、有关物质的变化。
结果如表6所示。
表6兰索拉唑注射用冻干粉针剂在乳酸钠林格注射液中稳定性考察结果
结果表明，兰索拉唑注射用冻干粉针剂在50ml乳酸钠林格注射液中放置8h溶解度、pH、含量、有关物质无显著变化。可见，自制兰索拉唑注射用冻干粉针剂在乳酸钠林格注射液中放置8h稳定。
结论，本发明提供的兰索拉唑注射用冻干粉针剂采用了研磨法制备出兰索拉唑固体分散体促进了兰索拉唑的溶解，提高了兰索拉唑的生物利用度。冻干过程中采用迅速降温后分阶段升温的方法，使冻干粉针剂水分含量较低，保证了冻干粉针剂的稳定性。在影响因素实验、加速实验、长期实验、配伍稳定性实验中，溶解度、外观性状、pH、澄明度、含量、有关物质、无菌检查、细菌内毒素均无显著变化，性质稳定，表明本发明提供的兰索拉唑注射用冻干粉针剂制备方法具有工艺简单、质量稳定的优点，满足工业化大生产的要求。
Claims (10)
1.一种兰索拉唑注射用冻干粉针剂，其特征在于，冻干粉针剂由下述组分按以下重量份制成：
其中PH调解剂的用量以使冻干前溶液的PH值达到pH10.4～12.0为准。
2.根据权利要求1所述的兰索拉唑注射用冻干粉针剂，其特征在于：每1000瓶兰索拉唑注射用冻于粉针剂由下述重量份的原料制成：兰索拉唑30g；载体材料150g；冻干赋形剂5-20g。
3.根据权利要求1、2所述的兰索拉唑注射用冻干粉针剂，其特征在于，冻干粉针剂选用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(PLXM)、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇水溶性聚合物中的一种或多种作为载体材料，优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(PLXM)。
4.根据权利要求1、2所述的兰索拉唑注射用冻干粉针剂，其特征在于，冻干粉针剂选用甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐、氯化钠、多元醇肌醇、白蛋白、明胶中的一种或多种作为冻干赋形剂。
5.根据权利要求1所述的兰索拉唑注射用冻干粉针剂，其特征在于，冻干粉针剂选用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫脲、维生素C、连二亚硫酸钠中的一种或多种作为抗氧化剂。
6.根据权利要求1所述的兰索拉唑注射用冻干粉针剂，其特征在于，冻干粉针剂选用氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种作为pH调节剂。
7.一种制备如权利要求1-6所述的兰索拉唑注射用冻干粉针剂的方法，其特征在于，制备工艺包括以下步骤：
(1)固体分散体制备：将1份兰索拉唑与3-7份固体分散体载体材料加入到研钵中，沿一个方向研磨2-4小时即可得到兰索拉唑固体分散体。
(2)冻干前溶液制备：在无菌操作室内称取相应量的兰索拉唑固体分散体，置于适当无菌容器中，加无菌注射用水，搅拌并用pH调节剂调节溶液的pH10.4～12.0，使兰索拉唑固体分散体完全溶解，加入处方量的冻干赋形剂和抗氧化剂，搅拌使完全溶解。加入适量医用活性炭，搅拌5-10min，用无菌抽滤漏斗铺二层灭菌滤纸滤过，在滤液中补加无菌注射用水至足量，药液先用0.45μm微孔滤膜粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌滤过，取滤液检查pH、主药含量、热源、澄明度，合格后分装入10ml管制抗生素瓶中并加塞，每瓶2.0ml；
(3)冻干
a、预冻：将抗生素瓶置于冻干箱中，将冻干箱在0.5小时内降温至-45～-35℃，保温冷冻4小时；
b、升华：将预冻好的药液抽真空至10～15Pa，在4～6小时内匀速升温至-20～-10℃，保持1～2小时，再在3～5小时内匀速升温至0～8℃；
c、干燥：将冻干箱在2小时内匀速升温至30℃，保温4小时，检测水分含量应低于5％，成品合格后封口、包装入库。
8.根据权利要求7所述的兰索拉唑注射用冻干粉针剂制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)采用研磨法将兰索拉唑制成固体分散体提高了兰索拉唑溶解度。
9.根据权利要求7所述的兰索拉唑注射用冻干粉针剂制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中兰索拉唑与固体分散体载体材料重量比为1∶5，研磨时间为3小时。
10.根据权利要求7所述的兰索拉唑注射用冻干粉针剂制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中医用活性炭加入量为配置量的0.1％(g/ml)。
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