CN106474074A - 一种注射用左旋泮托拉唑钠冻干粉制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用S‑泮托拉唑钠无菌冻干粉末,包括活性成分S‑泮托拉唑钠、稳定剂、冻干保护剂;其中所述稳定剂为璜丁基‑β‑环糊精、羟丙基‑β‑环糊精、葡糖基‑β‑环糊精中的一种。本发明所的产品放置24月R构型异构体小于0.3%;不溶性微粒通过制备工艺优化,数目明显降低;本发明所述制备工艺简便易行,适合工业规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,尤其涉及一种注射用左旋泮托拉唑钠冻干粉制剂。
背景技术
胃溃疡是我国人群中常见病、多发病之一。其发生主要与胃十二指肠黏膜的损害因素和黏膜自身防御修复因素之间失平衡有关。幽门螺杆菌(H.pylori)感染、非甾体抗炎药(NSAID,如阿司匹林)、胃酸分泌异常是引起溃疡的常见病因。典型的溃疡疼痛具有长期性、周期性和节律性的特点。
胃腔内,胃酸和胃蛋白酶是胃液中重要的消化物质。胃酸为强酸性物质,具有较强的侵蚀性;胃蛋白酶具有水解蛋白质的作用,可破坏胃壁上的蛋白质,然而,在这些侵蚀因素的存在下,胃肠道仍能抵抗而维持黏膜的完整性及自身的功能,其主要是因为胃、十二指肠黏膜还具有一系列防御和修复机制。我们将胃酸及胃蛋白酶的有害侵蚀性称之为损伤机制,而将胃肠道自身具有的防御和修复机制称之为保护机制。目前认为,正常人的胃十二指肠黏膜的保护机制,足以抵抗胃酸及胃蛋白酶的侵蚀。但是,当某些因素损害了保护机制中的某个环节就可能发生胃酸及蛋白酶侵蚀自身黏膜而导致溃疡的形成。当过度胃酸分泌远远超过黏膜的防御和修复作用也可能导致溃疡发生。近年的研究已经表明,幽门螺杆菌和非甾体抗炎药是损害胃肠保护机制导致溃疡发病的最常见病因,胃酸在溃疡形成中起关键作用。此外,药物,应激,激素也可导致溃疡的产生,各种心理因素及不良的饮食生活习惯可诱发溃疡的出现.
胃溃疡药物治疗的目标就是消除病因和控制症状,促进溃疡愈合,预防复发及避免并发症,目前最常用的药物分为以下几类:
1、抑制胃酸分泌药:目前临床上主要H2受体拮抗剂(H2-RA)及质子泵抑制剂(PPI)。H2-RA可抑制基础及刺激的胃酸分泌,常用的如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁;PPI作用于壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶H+/K+-ATP酶,使其不可逆失活,抑酸作用更强且作用持久。PPI促进溃疡愈合的速度较快、愈合率较高,适用于各种难治性溃疡或NSAID溃疡患者不能停用NSAID时的治疗,还可与抗生素的联合用于根除幽门螺杆菌治疗,因此是胃溃疡的首选用药。常用PPI有奥美拉唑钠、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑以及泮托拉唑钠等。
2、粘膜保护剂:目前已不属于治疗溃疡的一线用药,但与抑酸药联用后,可提高溃疡愈合质量,减少溃疡复发,常见的如硫糖铝、胶体铋,枸橼酸铋钾、米索前列醇等。
3、胃肠动力药:主要用于出现恶心、呕吐、腹胀等症状的患者以促进胃肠排空,缓解症状。
泮托拉唑钠为新型质子泵抑制剂,与奥美拉唑钠、兰索拉唑同属苯咪唑类衍生物,能够对胃酸分泌的最终环节质子泵(即粘膜壁细胞上的H+/K+-ATP酶)发挥选择性和持久性的抑制作用;与奥美拉唑钠、兰索拉唑相比,泮托拉唑钠在作用的准确性及药代动力学方面有所改进,首次服药后的生物利用度高(77%),并保持稳定,不受摄入食物及抗酸药物的影响。而且泮托拉唑钠与肝脏细胞色素P450的亲和力较低,并有Ⅱ期代谢的途径,因而与通过细胞色素P450酶系代谢的其他药物间相互影响较奥美拉唑钠,兰索拉唑少。在泮托拉唑钠联合用药方面,其联合2种抗生素(克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑)的三联短程疗法,对HP根除效果肯定,不良反应少,患者耐受性好,值得临床推广。
泮托拉唑为具有一个手性中心的外消旋药物。据统计,化学合成药至少40%为手性药物,其中90%以外消旋体(racemate)形式作为药用,从立体化学角度看,实际上给予的并不是单一物质,而是两种不同的药物,这是一个长期被忽略的事实。因此,在临床应用手性药物治疗疾病的过程中,应从对映体水平来思考问题。临床上应用的埃索美拉唑是奥美拉唑钠的S型光学异构体,其优点在于不良反应较奥美拉唑钠减少,被称作“最具抑酸作用的质子泵抑制剂”。有报道,相同剂量的泮托拉唑钠与埃索美拉唑具有等效的抑酸作用,因此,其旋光异构体的活性地位一旦确立,无论是从不良反应方面还是从给药剂量上均将优于埃索美拉唑,上市后必将取得良好的临床疗效。
以往的专利文献中,已有不少关于S-泮托拉唑钠冻干粉针的报道,但都未考虑药物与活性炭的相互作用对制剂的影响。S-泮托拉唑钠溶液的稳定性对pH值依赖性很强,随pH值的下降降解的程度增加;活性炭在碱性溶液中有时出现“溶胶”或脱吸附作用,反使溶液中的杂质增加,影响制剂质量;光照对制剂稳定性影响较大,但均未采取措施保护。
中国专利CN102000034B一种供注射用的S-泮托拉唑钠组合物及其制备方法,因S-泮托拉唑钠自身为碱性药物,所以药物的配制溶液pH值较高(9.8—10.5);该发明虽然对活性炭进行简单的预处理,但是实验没有完全隔绝活性炭与S-泮托拉唑钠接触,活性炭仍会发生解吸附。因此没有彻底解决产品有关物质增加、可见异物及不溶性微粒等问题。
中国专利CN 103536563A注射用S-泮托拉唑钠组合物冻干粉针,该发明制备工艺很复杂,不利于产品产业化生产;该处方工艺所用辅料壳聚糖纳米粒造成产品复溶性不好,且安全性有待评价。
中国专利CN103263415A注射用左旋泮托拉唑钠及其制备方法。该发明没有解决活性炭在碱性条件下解吸附问题,光照对制剂稳定性影响问题,未给出解决方案。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供了一种注射用S-泮托拉唑钠无菌冻干粉末,所得产品S-泮托拉唑钠的光学纯度高,质量稳定,长期放置各指标均变化较小。
本发明还提供了一种注射用S-泮托拉唑钠无菌冻干粉末制备工艺,该工艺可以抑制S-泮托拉唑钠制备过程中R构型的增加,不溶性微粒数明显降低,简便易行,适合规模化生产。
本发明技术方案如下:一种注射用S-泮托拉唑钠无菌冻干粉末,包含活性成分S-泮托拉唑钠、稳定剂、冻干保护剂。所述稳定剂为磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精,优选为磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精中的一种。
β-环糊精是环糊精中研究较多的,含有7个D-吡喃葡萄糖单元,各D-吡喃葡萄糖单元均以1,4-糖苷键结合成环,其分子呈上宽下窄、两端开口、中空的筒状“空穴”结构,腔内部呈相对疏水性,而所有羟基则在分子外部。药物被β-环糊精包合后,分子嵌入环糊精的“空穴”结构中,能有效地将S-泮托拉唑钠固定在分子内部,保持其S构型的结构,阻止其向R构型的转化;增加了注射用S-泮托拉唑钠与葡萄糖、氯化钠溶液配伍时稳定性。
活性成分与稳定剂的重量比为1:2-6,优选为1:3-5。
所述冻干保护剂为组氨酸。
所述注射用S-泮托拉唑钠无菌冻干粉末的制备方法,包含以下步骤:将稳定剂、冻干保护剂加入到配制总量40%-60%的注射用水中,搅拌溶解,将活性成分S-泮托拉唑钠加入其中,搅拌20-30分钟,加水至配置总量,搅拌溶解的S-泮托拉唑钠溶液。除菌过滤,灌装、冻干即得注射用S-泮托拉唑钠无菌冻干粉末。
所述除菌过滤所用滤芯为聚醚砜;除菌过滤后灌装于7ml西林瓶。
S-泮托拉唑钠溶液中S-泮托拉唑钠的浓度为10-80g/L;优选为10-40g/L。
本发明未加入氢氧化钠、碳酸钠等碱性pH调节剂,减少了药液对机体的刺激性。
本发明未加入活性炭,减少了不明杂质的引入,不溶性微粒较少。
本发明采用耐碱性的聚醚砜过滤材质,也大大减少了不溶性微粒的引入。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出,而不是对本发明的限制,所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
为保证实验结果的一致性,本发明实施例使用了相同的原料、辅料、西林瓶及胶塞,并采用了一致的真空冷冻干燥工艺制备供注射用的S-泮托拉唑钠冻干粉。
实施例1
称取磺丁基-β-环糊精400g置配制罐中,向其中加入15L冷至20℃以下的注射用水,搅拌溶解;再将活性成分S-泮托拉唑钠加入其中,搅拌15~20分钟后,加入20℃以下的注射用水至20L,搅拌5分钟。采用0.22μm的聚醚砜材质滤芯除菌过滤,将药液分装于西林瓶中、半加胶塞,每瓶装量2ml,冻干即得。
实施例2
称取葡糖基-β-环糊精800g置配制罐中,向其中加入15L冷至20℃以下的注射用水,搅拌溶解;再将活性成分S-泮托拉唑钠加入其中,搅拌15~20分钟后,加入20℃以下的注射用水至20L,搅拌5分钟。采用0.22μm的聚醚砜材质滤芯除菌过滤,将药液分装于西林瓶中、半加胶塞,每瓶装量2ml,冻干即得。
实施例3
称取羟丙基-β-环糊精1200g置配制罐中,向其中加入15L冷至20℃以下的注射用水,搅拌溶解;再将活性成分S-泮托拉唑钠加入其中,搅拌15~20分钟后,加入20℃以下的注射用水至20L,搅拌5分钟。采用0.22μm的聚醚砜材质滤芯除菌过滤,将药液分装于西林瓶中、半加胶塞,每瓶装量2ml,冻干即得。
实施例4
称取磺丁基-β-环糊精1200g置配制罐中,向其中加入15L冷至20℃以下的注射用水,搅拌溶解;再将活性成分S-泮托拉唑钠加入其中,搅拌15~20分钟后,加入20℃以下的注射用水至20L,搅拌5分钟。采用0.22μm的聚醚砜材质滤芯除菌过滤,将药液分装于西林瓶中、半加胶塞,每瓶装量2ml,冻干即得。
对比例1
S-泮托拉唑钠 200g
磺丁基-β-环糊精 1200g
注射用水 20L
称取磺丁基-β-环糊精1200g置配制罐中,向其中加入15L冷至20℃以下的注射用水,搅拌溶解;再将活性成分S-泮托拉唑钠加入其中,搅拌15~20分钟后,加入20℃以下的注射用水至20L,搅拌5分钟。采用0.22μm的聚偏二氟乙烯材质滤芯除菌过滤,将药液分装于西林瓶中、半加胶塞,每瓶装量2ml,冻干即得。
对比例2
称取处方量的S-泮托拉唑钠及乙二胺四乙酸二钠置配制罐内,加注射用水至20L,搅拌溶解,待混合后,用氢氧化钠调节pH值为12.5后,加入100g活性炭,加入到S-泮托拉唑钠配制的药液中,搅拌使分散均匀,继续搅拌30分钟,经钛棒脱炭过滤后,滤液用0.22μm滤器除菌过滤,将药液分装于西林瓶中,半加胶塞,每瓶装量2ml,冻干即得。
对比例3
称取处方量的S-泮托拉唑钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠置配制罐内,加注射用水至20L,搅拌溶解,待混合后,用氢氧化钠调节pH值为12.5后,加入100g活性炭,加入到S-泮托拉唑钠配制的药液中,搅拌使分散均匀,继续搅拌30分钟,经钛棒脱炭过滤后,滤液用0.22μm滤器除菌过滤,将药液分装于西林瓶中,半加胶塞,每瓶装量2ml,冻干即得。
对比例4
取配制总体积80%的注射用水,水温控制在30℃以下,开启搅拌器,将乙二胺四乙酸二钠0.5g、淀粉10g、环糊精10g加入配料罐中,搅拌使完全溶解,加1mol/L磷酸氢二钠溶液调节药液的pH值至10.0~11.0之间,再加入左旋泮托拉唑钠21.15g,搅拌使溶解,加注射用水至全量,完全溶解后,加入1g活性炭搅拌15min后脱碳,取样进行中间体药液的pH值及含量测定。中间体检测合格后,进行过滤,灌装,加塞,在成品水份含量在15%左右时结束冻干过程,得到最终的冻干制剂。
对比例5
取处方量的泮托拉唑钠、甘露醇,加注射用水1500ml,搅拌使其溶解,取处方量的2—羟丙基—β—环糊精加入溶液中,搅拌溶解后继续搅拌25分钟,取处方量的聚山梨酯80,加入溶液中,搅拌15分钟,用氢氧化钠溶液调节PH至9.5~11.0,加余量的注射用水,加0.15%的针用活性炭,搅拌25分钟,过滤脱碳,用0.22μm滤膜过滤除菌,测定含量、PH值后灌装,每支约2ml,进行冷冻干燥,得泮托拉唑钠冻干粉针。
对比例6
制备工艺
(1)称取10g葡聚糖、5g环糊精、5g亚硫酸钠,加入1000mL注射用水搅拌至溶解;在搅拌下加入40g聚乳酸共聚乙醇酸,调节pH值为10.8;
(2)称取20g泮托拉唑加入上述药液中,搅拌溶解;加入20g葡萄糖,搅拌使其溶解;
(3)加入溶液总体积0.05%的针用炭,搅拌20分钟,用0.22μm微孔滤膜精滤,得泮托拉唑纳米粒混悬液;
(4)将制备的泮托拉唑纳米粒混悬液分装,每瓶含泮托拉唑20mg,冷冻干燥,制得泮托拉唑纳米粒冻干制剂。
验证实施例
测定实施例与对比例中药液随时间变化R构型异构体比例的变化情况,结果见表1(药液储存条件20℃以下)
表1随时间变化R构型异构体比例的变化情况
测定实施例与对比例中0天不溶性微粒/瓶的变化情况,结果见表2(药品储存条件20℃以下)
表2零天不溶性微粒/瓶的变化情况
将实施例、对比例所得产品与市售品长期稳定性对比,样品长期放置24个月,于第3、6、12、24月取样,比较其R构型异构体及不溶性微粒的变化情况,结果见表3.
表3长期稳定性对比
以上试验结果表明,本发明制备的左旋泮托拉唑钠无菌冻干粉末及其制备工艺可以有效抑制S-泮托拉唑钠的消旋化,阻止其R构型异构体的增加,降低了不溶性微粒数目,保证用药疗效和安全性。
Claims (9)
1.一种注射用S-泮托拉唑钠无菌冻干粉末,其特征在于,包括活性成分S-泮托拉唑钠、稳定剂、冻干保护剂;其中所述稳定剂为璜丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精中的一种。
2.如权利要求书1所述的一种注射用S-泮托拉唑钠无菌冻干粉末,其特征在于,所述稳定剂为璜丁基-β-环糊精。
3.如权利要求书1所述的一种注射用S-泮托拉唑钠无菌冻干粉末,其特征在于,S-泮托拉唑钠与稳定剂的重量比1:2-6;优选为1:3-4。
4.如权利要求1所述的一种注射用S-泮托拉唑钠无菌冻干粉末,其特征在于,所述冻干保护剂为组氨酸。
5.制备如权利要求1-4所述的注射用S-泮托拉唑钠无菌冻干粉末的方法,其特征在于,包含以下步骤:将稳定剂、冻干保护剂加入到配制总量40%-60%的注射用水中,搅拌溶解,将活性成分S-泮托拉唑钠加入其中,搅拌20-30分钟,加水至配置总量,搅拌溶解的S-泮托拉唑钠溶液。除菌过滤,灌装、冻干即得注射用S-泮托拉唑钠无菌冻干粉末。
6.如权利要求书5所述方法,其特征在于,除菌过滤所用滤芯为聚醚砜。
7.如权利要求书5所述的方法,其特征在于,除菌过滤后灌装于7ml西林瓶。
8.如权利要求书5所述的方法,其特征在于,S-泮托拉唑钠溶液中S-泮托拉唑钠的浓度为10-80g/L。
9.如权利要求书5所述的方法,其特征在于,S-泮托拉唑钠溶液中S-泮托拉唑钠的浓度为10-40g/L。
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