JP7325753B2 - 潰瘍性大腸炎治療カプセル剤 - Google Patents

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Description

本発明は、潰瘍性大腸炎治療カプセル剤、詳しくは、経口投与したときに胃や小腸で崩壊しにくく、大腸において崩壊して潰瘍性大腸炎を治療する薬剤であるインジゴが直接大腸に達して作用する潰瘍性大腸炎治療カプセル剤に関するものである。
青黛は、インジゴを含有する植物から抽出した生薬で、主に藍染の染料として用いられてきた。中国では、古くから潰瘍性大腸炎に対して、青黛を含む漢方薬が用いられていたが、十分な科学的検証がなされていなかった。
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ：Ｉｎｐｒｅｓｓ 「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｉｎｄｉｇｏ ｎａｔｕｒａｌｉｓ ｉｎ ａ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｉｔｉｓ」、Ｍａｋｏｔｏ Ｎａｇａｎｕｍａ等、２０１７年１１月２２日オンライン公開（非特許文献１）では、潰瘍性大腸炎に対する青黛の有効性を科学的に立証するために、８６名の潰瘍性大腸炎の患者を対象として、１日量が０．５ｇ、１．０ｇ、２．０ｇの３群の青黛経口投与およびプラセボを比較する、二重盲検用量反応比較検証試験を実施した。その結果、青黛の経口投与では、プラセボ群に対していずれの投与量及び評価指標においても有意な改善を示した。この実験で、青黛は、難治性で患者の生活の質（ＱＯＬ）が極めて悪い潰瘍性大腸炎に対して優れた治療効果が期待できることが示された。
しかしながら、「青黛を摂取した潰瘍性大腸炎患者において、肺動脈性肺高血圧症が発現した症例が複数存在することが判明した」と、厚生労働省から通知された（薬生監麻１２２７第９号、平成２８年１２月２７日（非特許文献２））。
肺動脈性肺高血圧症は重篤な有害事象である。そのため、青黛そのものの投与ではなく、不純物のない純粋な薬効成分の用量を抑え大腸に送達する製剤が求められている。
日本特許２９８７５７６号（特許文献１）には、Ｉｎｄｉｇｏｆｅｒａ ａｒｒｅｃｔａの抽出物よりなる消化性潰瘍である胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療用の薬剤組成物が開示されている。特許文献１の実施例では、Ｉｎｄｉｇｏｆｅｒａ ａｒｒｅｃｔａの抽出物をカプセルに封入して、マウスに投与して、消化性潰瘍に有効であることを示している。しかし、この文献で使用されているのは、Ｉｎｄｉｇｏｆｅｒａ ａｒｒｅｃｔａの抽出物であり、インジゴそのものでなく、また、この技術で用いられているカプセルは、ヒトへの経口投与で用いられる通常のカプセルである。
一方、青黛の主たる薬効成分であるインジゴは、インドール化合物であり、インドール化合物は近年、粘膜治癒を促進する物質として注目を集めている。日本特許５３８３９７７号（特許文献２）には、インジゴやイソインジゴ等のインジゴ類化合物（特に、メイソインジゴ）を含むクローン病または潰瘍性大腸炎を治療および／または予防するための医薬組成物が開示されている。また、それらの医薬組成物がカプセルの形態を取ることも記載されている（特許文献２請求項１および［００４５］段落～［００４８］段落参照）。しかし、特許文献２では、単にカプセルと記載されているだけで、カプセルの形態は何ら記載されておらず、また、実施例において、カプセルに封入して投与したことは記載されていない。さらに、特許文献２の実施例で用いられているのは、メイソインジゴのペレットである。
特許文献３には、大腸崩壊性カプセルが記載されている。しかし、特許文献３に記載のカプセルの内容物は、主として乳酸菌や水溶性の蛋白質性分子であり、ｐＨや分解酵素による品質の劣化を防ぐ目的で使用することが記載されている。一方、本発明の潰瘍性大腸炎治療カプセルは、治療対象となる大腸のみで薬剤が作用することを課題としている。しかしながら本発明では、内容物は、水や油に極めて難溶性の高い分子であるインジゴである。実際にインジゴを生体に投与して胃や小腸では崩壊せずに保持し、大腸でのみ崩壊して作用し、大腸のみで効果が見られることは、単に特許文献３の記載のみから予想できることではない。したがって、本発明の完成は特許文献３の記載から当業者が容易に行えることでない。
Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｖｏｌ．５１、８５３－８６１（２０１６）（非特許文献３）には、インジゴを含むインドール化合物が、潰瘍性大腸炎の治療薬候補であり、その効果は粘膜治癒に関与するメカニズムの一つであるアリルヒドロカーボン受容体（ＡｈＲ）を介していることが記載されている。さらに、Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．５２、９０４－９１９（２０１７）（非特許文献４）では、大腸炎マウスモデルに、Ｉｎｄｉｇｏ Ｎａｔｕｒａｒｉｓ（ＩＮ）粉末やインジゴ粉末を投与して治療効果があったこと、ＩＮやインジゴの作用は局所的な粘膜でのアリルヒドロカーボン受容体（ＡｈＲ）への結合を介して起こることが記載されている（非特許文献４、ｐ.９１４、右欄、第３０～３２行）。一方、アリルヒドロカーボン受容体（ＡｈＲ）は小腸にも存在しており、これらの文献の記載から、ＩＮやインジゴ、イソインジゴなどのインドール化合物が小腸に接触すると、小腸でアリルヒドロカーボン受容体（ＡｈＲ）を介して吸収され、非特許文献２に記載されているような副作用が生じる可能性があることが予想される。
したがって、インジゴなどのインドール化合物を含有する製剤を開発した場合、上記文献に記載のように小腸に接触することによって小腸での吸収が高まり肺動脈性肺高血圧症の発症の誘因になる可能性がある。そこで、インジゴを含有する製剤を経口投与したときに、胃や小腸で崩壊せずインジゴ化合物が小腸に接触することなく、大腸に送達されて初めて崩壊し効果を発揮する、大腸のみへの送達製剤が求められている。
日本特許２９８７５７６号 日本特許５３８３９７７号 日本特許５１０２４０１号
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ：Ｉｎｐｒｅｓｓ 「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｉｎｄｉｇｏ ｎａｔｕｒａｌｉｓ ｉｎ ａ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｉｔｉｓ」、Ｍａｋｏｔｏ Ｎａｇａｎｕｍａ等、２０１７年１１月２２日オンライン公開 薬生監麻１２２７第９号、平成２８年１２月２７日 Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｖｏｌ．５１、８５３－８６１（２０１６） Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．５２、９０４－９１９（２０１７）
本発明は、カプセルの技術を用いて、インジゴを含むカプセルを腸炎の患者などへ経口投与したときに、これまでのものより、副作用の少ないこと及び潰瘍性大腸炎に対してより有効に作用することを達成するカプセル剤を得ることを目的とする。
本発明者等は、上記目的を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、カプセル（胃や小腸では崩壊しにくく、大腸で崩壊するカプセル）の形態によりインジゴを腸炎モデル動物へ経口投与すると、肝毒性（小腸での接触・吸収による副作用の一つ）が生じずに、より有効に潰瘍性大腸炎に対して作用することを見出し、本発明を完成するに到った。即ち、本発明は、薬剤を含有する内容物、該内容物を被覆する保護層および保護層の外側に形成された皮膜が同心円状に存在するカプセル剤であって、
該内容物が、潰瘍性大腸炎を治療する薬剤であるインジゴを分散または溶解したものであり、
該保護層が、油性物質を含有し、
該皮膜が、天然水溶性高分子の皮膜基材にキトサン粉末を分散させたものであり、
該天然水溶性高分子が、第１天然水溶性高分子と第２天然水溶性高分子との混合物であり、該第１天然水溶性高分子がゼラチン、カラギーナン、デンプン、寒天、プルラン、変性デンプン、アルギン酸およびマンナンから成る群から選択される１種または２種以上の混合物であり、該第２天然水溶性高分子がペクチン、ジェランガムおよびカードランから成る群から選択される１種または２種以上の混合物である、ことを特徴とする大腸で局所的に崩壊する潰瘍性大腸炎治療カプセル剤を提供する。
前記皮膜は、好ましくは可塑剤を更に含む。
前記キトサン粉末は、動物由来または植物由来であり、乾燥後の皮膜総重量を基準として、前記キトサン粉末の配合量が１～２７質量％であり、かつ前記第２天然水溶性高分子の配合量が１～２４質量％であるものが好ましい。
前記天然水溶性高分子の皮膜基材は、好ましくはゼラチンおよびペクチンの混合物である。
前記潰瘍性大腸炎治療カプセル剤の内容物、保護層および皮膜のいずれかまたはそれらの組合せは、より好ましくは、大腸上皮付着性物質、大腸内滞留時間増加物質またはそれらの組合せを含有する。
前記潰瘍性大腸炎治療カプセル剤の皮膜の外表面には、大腸上皮付着性物質、大腸内滞留時間増加物質またはそれらの組合せを存在させてもよい。
前記大腸上皮付着性物質をインジゴ粉末に配合または被覆して成る内容物を包含させてもよい。
前記潰瘍性大腸炎治療カプセル剤は、好ましくは、経口投与用である。
前記潰瘍性大腸炎治療カプセル剤は、成人（６０ｋｇ）１人あたりインジゴの量で０．０５～１２０ｍｇ／ｄａｙ、好ましくは、０．０５～２０ｍｇ／ｄａｙ服用するのが好ましい。
本発明の別の実施態様としては、
（１）薬剤を含有する内容物、該内容物を被覆する保護層および保護層の外側に形成された皮膜が同心円状に存在するカプセル剤であって、
該内容物が、潰瘍性大腸炎を治療する薬剤であるインジゴを分散または溶解したものであり、
該保護層が、油性物質を含有し、
該皮膜が、天然水溶性高分子の皮膜基材にキトサン粉末を分散させたものであり、
該天然水溶性高分子が、第１天然水溶性高分子と第２天然水溶性高分子との混合物であり、該第１天然水溶性高分子がゼラチン、カラギーナン、デンプン、寒天、プルラン、変性デンプン、アルギン酸およびマンナンから成る群から選択される１種または２種以上の混合物であり、該第２天然水溶性高分子がペクチン、ジェランガムおよびカードランから成る群から選択される１種または２種以上の混合物である、
ことを特徴とする大腸で局所的に崩壊する潰瘍性大腸炎治療カプセル剤、
（２）皮膜が、可塑剤を更に含む前記（１）に記載の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤、
（３）前記キトサン粉末が動物由来または植物由来であり、乾燥後の皮膜総重量を基準として、前記キトサン粉末の配合量が１～２７質量％であり、かつ前記第２天然水溶性高分子の配合量が１～２４質量％である前記（１）または（２）に記載の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤、
（４）前記天然水溶性高分子の皮膜基材がゼラチンおよびペクチンの混合物である前記（１）～（３）のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤、
（５）あらかじめ、酸性溶液で処理したものである、前記（１）～（４）に記載の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤、
（６）前記内容物、保護層および皮膜のいずれかまたはそれらの組合せが、更に、大腸上皮付着性物質、大腸内滞留時間増加物質またはそれらの組合せを含有する、前記（１）～（５）のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤、
（７）前記皮膜の外表面に、大腸上皮付着性物質、大腸内滞留時間増加物質またはそれらの組合せを存在させる、前記（１）～（５）のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤、
（８）前記大腸上皮付着性物質をインジゴ粉末に配合または被覆して成る内容物を包含する、前記（１）～（５）のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤、
（９）経口投与用である前記（１）～（８）のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤、
（１０）成人（６０ｋｇ）１人あたりインジゴの量で０．０５～１２０ｍｇ／ｄａｙ服用する前記（１）～（９）のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤、
（１１）成人（６０ｋｇ）１人あたりインジゴの量で０．０５～２０ｍｇ／ｄａｙ服用する前記（１）～（９）に記載の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤、である。
本発明によれば、潰瘍性大腸炎を治療する薬剤であるインジゴが、大腸崩壊性カプセルに被覆されているので、胃や小腸での崩壊を抑え、胃や小腸に接触・吸収されることなく、大腸に到達して崩壊し、薬剤が作用する。従って、インジゴが胃や小腸等の消化管で分散されず大腸に高濃度で到達するので、その効果が大腸で局所的に発揮され、さらに胃や小腸で接触・吸収されることによる副作用の懸念も少ない。本発明の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤の有効性は、マウスの実験で確認されている。
青黛は、古くから漢方薬として潰瘍性大腸炎に有効であることが知られていたが、その主成分であるインジゴが他の消化管（胃や小腸）で分散されず、大腸に直接届くことにより、その優れた効果が確認された。また、インジゴによる副作用として、重篤な肺動脈性高血圧症などが報告されているが、これらの軽減も期待できる。
また、本発明のカプセル剤のいずれかの箇所、例えば内容物、保護層、皮膜またはその組合せの内部に、または皮膜の外側にコーティングの形態で、大腸上皮付着性物質、大腸内滞留時間増加物質またはそれらの組合せを含有すると、大腸内でインジゴが接触する時間が増大され、潰瘍性大腸炎へのより大きな治療効果が期待される。
図１は、実施例に用いたマウスの種類を解りやすく絵で表現したものである。一番左の絵から、コントロールで滅菌水を２００μｌ投与したものであり、左から２番目はインジゴ配合カプセル剤Ａを一日に５粒（０．５ｍｇ／ｄａｙ）のマウスであり、一番右のものはインジゴ配合カプセル剤Ａを一日に１５粒（１．５ｍｇ／ｄａｙ）のマウスである。 図２は、７日間のマウスの体重（Ｂｏｄｙ Ｗｅｉｇｈｔ（ＢＷ））の変化を示すグラフである。 図３は、腸炎活動性スコア（ＤＡＩスコア）の結果を示すグラフである。 図４は、腸管長さ（Ｃｏｌｏｎ ｌｅｎｇｔｈ）を測定した結果を示すグラフである。 図５は、インジゴの肝毒性を血清ＡＬＴ指標に確認してグラフにした図である。
本発明の大腸で局所的に崩壊する潰瘍性大腸炎治療カプセル剤は、潰瘍性大腸炎を治療する薬剤であるインジゴを含有する内容物、該内容物を被覆する保護層および保護層の外側に形成された皮膜が同心円状に存在するカプセル剤である。カプセル剤の内容物から説明する。
本発明の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤の内容物は、潰瘍性大腸炎を治療する薬剤であるインジゴを分散または溶解したものである。インジゴは、下記化学式：
Figure 0007325753000001
を有する化合物であり、藍色を示す染料としても用いられている。インジゴは、藍の色素成分であって、植物（リュウキュウアイ、タデアイ）等から抽出されていたが、現在ではアニリンから合成される。青黛はインジゴを含む生薬で、これを内容物として用いてもよいが、合成品が好ましく用いられ、特に好ましくは窒素分析法による純度が９５％以上の合成品が用いられる。
本発明の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤の内容物は、上述のように、潰瘍性大腸炎を治療する薬剤であるインジゴを含有するものでありインジゴは油性物質に懸濁する。このように油性物質に懸濁する理由はカプセル製造時に存在する多量の水などによって内容物が影響を受けないためである。この油性物質は、常温では非流動性であるものであり、その例としては食用硬化油脂、ショ糖脂肪酸エステル(ＳＡＩＢ)、グリセリン脂肪酸エステル等およびこれらの混合物が挙げられる。特に好ましい油性物質としてはグリセリン脂肪酸エステルがあり、例えば融点３２℃または４２℃のグリセリン脂肪酸エステルが挙げられる。
本発明の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤において、上記内容物中の薬剤（即ち、インジゴ）の量は、通常０．１～４０質量％であり、好ましくは０．５～３０質量％、より好ましくは１～２０質量％である４０質量％より多いと、カプセル化が困難となり、０．１質量％より少ないと、所望の投与量の確保が難しくなる。カプセルあたりのインジゴの量としては、好ましくは０．１ｍｇ／ｃａｐ～２０ｍｇ／ｃａｐ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｃａｐ～１０ｍｇ／ｃａｐ、更に好ましくは０．１ｍｇ／ｃａｐ～５ｍｇ／ｃａｐである。本発明の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤の内容物には、薬学的に許容される賦形剤、安定化剤、界面活性剤、補助剤または発泡剤などを適宜配合してもよい。これらの配合剤の量は、特に制限が無いが、本発明の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤の働きを阻害する量であってはならない。
本発明の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤は、上記内容物を保護層と皮膜の２層で被覆する。カプセル化の方法は特に限定的ではないが、もっとも好ましい方法としては一般に滴下法と呼ばれる三重ノズルを用いて凝固液中に滴下していく方法が挙げられる（例えば、特開昭４９‐５９７８９号公報、特開昭５１‐８１７６号公報および特開昭６０‐１７２３４３号公報）。
本発明の三層構造カプセルでは、内容物の外側に保護層が形成される。保護層は、油性物質を含有する。油性物質は、上記内容物に配合したものと同じものが用いられるが、カプセル形成工程における冷却時に硬化を制御できるように、内容物の融点より２～９℃高い融点、好ましくは２～８℃高い融点を有するものを用いるのが好ましい。融点の差が２℃より小さいと、冷却時に内容物と保護層が混じることが起こり、逆に融点の差が９℃より高いと、保護層の固化が起こらず、カプセルの形成に支障を来たす。保護層には、界面張力、粘性または比重を調整するためにレシチンや二酸化ケイ素が配合される。
保護層を更に皮膜で被覆する。皮膜は、天然水溶性高分子の皮膜基材にキトサン粉末を分散させたものであり、天然水溶性高分子が、第１天然水溶性高分子と第２天然水溶性高分子との混合物であり、第１天然水溶性高分子がゼラチン、カラギーナン、デンプン、寒天、プルラン、変性デンプン、アルギン酸およびマンナンから成る群から選択される１種または２種以上の混合物であり、第２天然水溶性高分子がペクチン、ジェランガムおよびカードランから成る群から選択される１種または２種以上の混合物である。
本発明のカプセル剤の皮膜基材に用いられる天然水溶性高分子は、得られるカプセル剤に優れた機械的強度および皮膜形成能や接着性を付与する第１天然水溶性高分子と、耐酸性、特に耐胃酸性を付与する第２天然水溶性高分子との組み合わせが好ましい。上記第１天然水溶性高分子は、ゼラチン、カラギーナン、デンプン、寒天、プルラン、変性デンプン、アルギン酸およびマンナンから成る群から選択される１種または２種以上の混合物であり、第２天然水溶性高分子は、ペクチン、ジェランガムおよびカードランから成る群から選択される１種または２種以上の混合物である。
上記第１天然水溶性高分子の配合量は、乾燥後の皮膜総重量を基準として、１～９８質量％、好ましくは２～８５質量％、より好ましくは３～７０質量％である。上記第１天然水溶性高分子の配合量が、１質量％未満では形成されたカプセル剤の強度が低く、９８質量％を超えると耐酸性や大腸崩壊性の機能が付与できない。
上記第２天然水溶性高分子の配合量は、乾燥後の皮膜総重量を基準として、１～２４質量％、好ましくは２～１８質量％、より好ましくは３～６質量％である。上記第１天然水溶性高分子の配合量が、１質量％未満では形成されたカプセル剤の皮膜が充分な耐酸性を有さず、２４質量％を超えると皮膜溶液の粘性が高くなってカプセル剤の形成が困難となる。
本発明の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤の皮膜は、天然水溶性高分子の皮膜基材にキトサン粉末を分散させた皮膜を含むことを特徴とするものである。キトサンは、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンがβ‐１,４‐結合で直鎖状に連なった多糖類であるキチンを、濃アルカリ中での煮沸処理等により脱アセチル化して得られ、上記キチンは、カニやエビの甲殻、昆虫の表皮、イカなどの骨格、キノコなど菌類の細胞壁に含まれる。本発明のカプセル剤に用いられるキトサン粉末は、上記のように、動物由来または植物由来であることが望ましい。
本発明のカプセル剤に用いられるキトサン粉末の粒度は、ＪＩＳ Ｚ８８０１標準ふるい試験規格に準拠し、目開き２２μｍ（５８０ｍｅｓｈ）の篩で９０％以上パスから目開き３５５μｍ（４２ｍｅｓｈ）の篩で９０％以上パス、好ましくは目開き４５μｍ（３３０ｍｅｓｈ）の篩で９０％以上パスから目開き２５０μｍ（６０ｍｅｓｈ）の篩で９０％以上パス、より好ましくは目開き７５μｍ（２００ｍｅｓｈ）の篩で９０％以上パスから目開き１８０μｍ（８３ｍｅｓｈ）の篩で９０％以上パスの範囲である。上記キトサン粉末の粒度が、目開き２２μｍ（５８０ｍｅｓｈ）の篩で９０％以上パスより小さいと、キトサン粉末を分散した天然水溶性高分子の溶液の粘性が高くなってカプセル形成が困難となり、目開き３５５μｍ（４２ｍｅｓｈ）の篩で９０％以上パスより大きいとキトサン粉末が均一に皮膜内に分散されにくくカプセル形成が困難となり、また安定した大腸崩壊性機能も発現されない。
上記キトサン粉末の配合量は、乾燥後の皮膜総重量を基準として、１～２７質量％、好ましくは３～１８質量％、より好ましくは６～１２質量％である。上記キトサン粉末の配合量が、１質量％未満では分散されるキトサン粉末が少なくて大腸崩壊性機能が発現できず、２７質量％を超えると分散されるキトサン粉末が多くなり過ぎてカプセルが形成できない。
本発明の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤の皮膜には、乾燥状態で柔軟性を付与するため、更に可塑剤を含有してもよく、上記可塑剤の例として、グリセリン、ソルビトールなどが挙げられる。上記可塑剤の配合量は、乾燥後の皮膜総重量を基準として、１～５０質量％、好ましくは５～４０質量％、より好ましくは１５～３０質量％である。上記可塑剤の配合量が、１質量％未満では皮膜が真空乾燥に耐えられなかったり、乾燥状態で十分な柔軟性を保つことができずにクラック（ひび割れ）を生じたりし、５０質量％を超えると皮膜が軟化して高温で付着や溶けが生じる。
更に、本発明の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤の皮膜は、無酸症や低酸症により胃液の塩酸濃度の低い場合などにおいても、大腸特異崩壊性を達成するため、有機酸、無機酸、ｐＨ調整剤、２価イオンを含有する化合物またはそれらの組み合わせを含有することが望ましい。上記有機酸などの化合物をカプセル剤の表面にコーティングしたり、または形成直後のカプセル剤を上記有機酸などの化合物を含有する浸漬液中に投入して反応させたりすることも可能である。
本発明の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤において、インジゴの治療効果を持続または増大するために、大腸上皮付着性物質または大腸内滞留時間増加物質を単独もしくはこれらの混合物で該カプセル剤中のいずれかの層または複数の層中に配合もしくは該カプセル剤の表面にコーティングすることも可能である。
また、本発明の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤において、インジゴの治療効果を持続または増大するために、大腸上皮付着性物質を内容物として該カプセル剤に内包することも可能である。本発明の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤は、大腸到達後に薬剤であるインジゴを大腸に放出して炎症細胞と接触することで治療効果を発揮する。このためインジゴの治療効果を持続または増大させるため、インジゴの大腸上皮付着性の向上による大腸内滞留時間延長も望まれる。
上記大腸上皮付着性物質としては、大腸の上皮に付着する性質を有して、製剤学的に許容される物質であればどのようなものでもよいが、例えば脂溶性トコフェロール（ビタミンＥ）、粘液糖タンパク質であるムチン（ｍｕｃｉｎ）、ビフィズス菌等の微生物が産生する多糖類、ポリリン酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の塩基性ポリマー、キサンタンガム、グアーガム、タマリンドシードガム、アラビヤゴム、アルギン酸、アルファー化デンプン、カルボキシビニルポリマー（商品名ＣＢＣ株式会社から市販のＣａｒｂｏｐｏｌ９７４Ｐ ＮＦ、和光純薬工業株式会社から市販のＨｉｖｉｓｗａｋｏ １０３など）、ポリ－Ｎ－ビニルアセトアミド(ＰＮＶＡ)、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、アクリル酸・アクリル酸オクチルコポリマー、アクリル酸シルクフィブロイン共重合樹脂、メタアクリル酸・アクリル酸n-ブチルコポリマー、ポリアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸-2-エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸-2-エチルヘキシル共重合樹脂、カルメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース、シクロデキストリン、ポリイソプレン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、などのポリマーやゴム等が例示できる。また、上記腸内滞留時間増加物質としては、同様に腸内、特に大腸内で滞留時間が長い物質であって、製剤学的に許容される物質であればどのようなものでもよいが、例えば難消化性デキストリン等の食物繊維が例示できる。大腸上皮付着性物質として、最も好ましいものは脂溶性トコフェロール（ビタミンＥ）であり、内容物または保護層に含有させるのが好ましい。これらの上記カプセル剤への配合量としてはカプセル全体の０．５～４０質量％、またコーティング量としてはカプセル全体の1～１００質量％の範囲内であって、カプセルの製剤性を損なわない量で、且つ大腸でのカプセル崩壊を阻害しない量が好ましい。また、上記大腸上皮付着性物質をインジゴ粉末に被覆する方法としては特に限定は無いが、流動層等を用いた微粒子コーティング法が挙げられる。インジゴ粉末にコーティングする大腸上皮付着性物質量としてはインジゴ粉末全体の０．１～１００質量％の範囲が好ましい。
本発明のカプセル剤の乾燥後の皮膜は、厚さ１０～６００μｍ、好ましくは３０～４００μｍ、より好ましくは４０～２５０μｍを有することが望ましい。上記皮膜の厚さが、１０μｍ未満では皮膜強度が低く、６００μｍを超えると内容物量が少なくなり、崩壊性も悪くなる。
本発明の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤の製造において、三重ノズル滴下法を用いる場合には、内容物を一番内側のノズルから吐出し、皮膜を一番外側のノズルから吐出し、中間のノズルからは、保護層として油性物質を吐出するのが好ましい。この場合には、得られたカプセル剤は三重層の構造を有しており、その一番内側には内容物が含まれていることになり、外側からの消化液などの浸入が非常に少なく、よりもっとも優れた実施態様であると考える。
上記のようにして得られた潰瘍性大腸炎治療カプセル剤は、５℃～３０℃で２～１２時間の通風乾燥を行う。また、通風乾燥後に更に真空乾燥または真空凍結乾燥を行ってもよい。真空乾燥では真空度は０.００２～０．５ＭＰａ以下に保ち、更に真空凍結乾燥では－２０℃以下で凍結させ乾燥させる方法である。真空乾燥または真空凍結乾燥に要する時間は特に限定的ではないが、一般に５～６０時間、好ましくは２４～４８時間である。５時間以下であると、乾燥が不十分であり、カプセル剤内に存在する水が内容物に悪影響を与える。
本発明の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤の大きさは、特に限定的ではないが、直径０.３～１０ｍｍ、好ましくは１～８ｍｍを有することが望ましい。上記カプセル剤の直径が０.３ｍｍ未満では３層構造の保護層の厚さが小さくなり、水分の浸入を防ぐ効果が小さくなり、８ｍｍを超えると飲み込むのが困難である。
本発明の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤は、人および哺乳動物の潰瘍性大腸炎の治療に用いられる。投与方法は、カプセル剤であるので、経口投与が好ましい。本発明のカプセル剤の投与量は、対象（人および哺乳動物）、年齢、個人差、病状に依存するものであるが、例えば成人（約６０ｋｇ）の場合の１日の投与量は、潰瘍性大腸炎を治療する薬剤であるインジゴの量として、通常０．０５～１２０ｍｇ／ｄａｙ、好ましくは０．０５～８０ｍｇ／ｄａｙ、より好ましくは０．０５～２０ｍｇ／ｄａｙ、最も好ましくは０．５０～１５ｍｇ／ｄａｙである。もちろん、病状により適宜増減される。また、投与は、１回／ｄａｙであっても、複数回に分けておこなってもよい。
本発明の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤は、皮膜が大腸特異崩壊性を有するが、経口投与してから、順に、胃、小腸、大腸と進んでいく間に、多層カプセルの最外側にある層が各環境で順に崩壊していくという単純な機構ではない。本発明のカプセルにおいては、皮膜基材として天然水溶性高分子を使用し、特にカプセルに優れた機械的強度および皮膜形成能や接着性を付与するゼラチン、カラギーナン、デンプンなどの第１天然水溶性高分子のゲルと、耐酸性、特に耐胃酸性を付与するペクチンなどの第２天然水溶性高分子の耐酸性ゲルとの複合マトリックス中にキトサン粉末が分散されてなる。
まず、胃では胃酸によりｐＨが非常に低く、耐胃酸性を有さない第１天然水溶性高分子は胃酸に一部浸食されるが、耐胃酸性を有する第２天然水溶性高分子の皮膜（好ましくは保護層との組み合わせ）により、内容物が保護される。また、同時に天然水溶性高分子中に分散されていたキトサン粉末が酸性水溶液により耐酸性皮膜内でゾル（溶液状態）に変化するが、耐酸性皮膜内に分散されたキトサンゾルが存在するので容易にカプセル外部に流出することはない。次いで、潰瘍性大腸炎治療カプセル剤はそのような状態で小腸へ進むが、小腸ではｐＨが上昇し、耐酸性皮膜は崩壊するが、同時に上記天然水溶性高分子中に分散されていたキトサンゾルがゲル化してキトサンが膜化し、このキトサン膜と保護層により内容物が保護される。最後に、大腸では、数多く存在する嫌気性微生物が産生する有機酸やリゾチームなどの酵素により、上記キトサン膜が特異的に分解され、カプセル剤の保護層も崩壊して内容物（即ち、潰瘍性大腸炎を治療する薬剤であるインジゴ）が放出される。
本発明の大腸で崩壊する潰瘍性大腸炎治療カプセル剤は、大腸まで保護されてきた潰瘍性大腸炎を治療する薬剤であるインジゴが、大腸内で放出されて、薬効が発揮される。また、インジゴの治療効果を持続または増大するために、大腸上皮付着性物質や大腸内滞留時間増加物質を単独もしくはこれらの混合物で該カプセル剤のいずれかの層または複数の層中に配合もしくは上記カプセル剤表面にコーティングすることにより、あるいはインジゴ粉末に大腸上皮付着性物質を被覆して成る内容物を該カプセル剤に内包することにより潰瘍性大腸炎が大幅に軽減される。
本発明を実施例により更に詳細に説明する。本発明は、これら実施例に限定されるものと解してはならない。
調製例１
インジゴ配合カプセル剤Ａの形成
（ａ）内容物液：インジゴ（東京化成工業株式会社製、純度９７％）８．３３ｇを、融点３２℃の油性物質（グリセリン脂肪酸エステル）９１．６７ｇを融解した中に分散したものを内容物液とした。
（ｂ）保護層液：グリセリン脂肪酸エステル（融点４２℃）９０．００ｇ、レシチン７．００ｇおよび微粒二酸化ケイ素３．００ｇを混合して保護層液とした。
（ｃ）皮膜液：豚皮由来酸処理ゼラチン（ゼリー強度：２４０ブルーム（Ｂｌｏｏｍ））６７．００ｇ、食品添加物濃グリセリン２４．００ｇ、低メトキシル（ＬＭ）ペクチン（エステル化度ＤＥ値：２７）３．００ｇおよびイカキトサン（アセチル化度：８０以上；粒度：ＪＩＳ Ｚ８８０１標準ふるい試験規格準拠、目開き２５０μｍ（６０ｍｅｓｈ）の篩で９０％以上パス）６．００ｇを混合して、皮膜液とした。
上記内容物液を同心三重ノズルの内側ノズルから、更にその外側の中間ノズルから保護層液を、また最外側ノズルから上記皮膜液を冷却され流動している油中に同時に滴下させることにより三層構造のシームレスカプセルを形成した。得られたカプセルを、２０℃で６時間通気乾燥後して直径１．９ｍｍ、重量３．８９ｍｇの三層構造のインジゴ配合カプセル剤Ａを作製した。このカプセル剤Ａの１粒当たりのインジゴ含有量は０．１ｍｇであった。
腸炎マウスの作成
動物試験に用いるマウスとしてはＣ５７ＢＬ/６Ｊを、購入後３日間の予備飼育後に使用を開始した。先ず、マウスにＤＳＳ（デキストラン硫酸ナトリウム塩、分子量３６，０００～４４，０００）の２．０％溶液を与えて腸炎を発生させ、大腸炎モデルマウスを作製した。
コントロールマウス
上記の大腸炎モデルマウスの滅菌水のみを投与して、コントロールマウスとした。尚、７日間マウスの腸炎状態を維持するため、減菌水投与時に前記２．０％ＤＳＳ（デキストラン硫酸ナトリウム塩）溶液を同時に経口投与した。
実施例１
上記インジゴ配合カプセル剤Ａを、５粒（インジゴ量０．５ｍｇ相当）と１５粒（インジゴ量１．５ｍｇ相当）をそれぞれ５検体の腸炎マウスに７日間経口投与した。尚、７日間マウスの腸炎状態を維持するため、該カプセル剤Ａの経口投与時に前記２．０％ＤＳＳ（デキストラン硫酸ナトリウム塩）溶液も同時に経口投与した。
評価結果
インジゴによる腸炎抑制作用は、体重（Ｂｏｄｙ Ｗｅｉｇｈｔ（ＢＷ））の減少、腸炎活動性スコア（Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ Ｓｃｏｒｅ（ＤＡＩ）スコア：排便回数、血便、粘膜所見、全般的評価の各項目を０～３の４段階でスコア付けし、合計したスコア（０～１２））および腸管長さ（Ｃｏｌｏｎ ｌｅｎｇｔｈ）で評価した。大腸炎病態の進行に伴い、体重の減少、腸炎活動スコアの上昇、腸管長さの短縮が見られるので、投与後のマウスの腸を検査して、前記の評価項目で腸炎有無を判断した。
上記の評価測定の結果は、図２～図４に示す。尚、図１は、上記評価に用いたマウスの種類を解りやすく絵の形態で記載したものである。図５は、インジゴの肝毒性を血清ＡＬＴ指標に確認したもので、コントロールおよびカプセル投与のマウスについて測定した。
図１は、上記評価に用いたマウスの種類を解りやすく絵の形態で記載したものであり、左から、コントロールで滅菌水を２００μｌ投与したものであり、左から２番目はインジゴ配合カプセル剤Ａを一日に５粒（０．５ｍｇ／ｄａｙ）のマウスであり、一番右のものはインジゴ配合カプセル剤Ａを一日に１５粒（１．５ｍｇ／ｄａｙ）のマウスである。
図２は、７日間のマウスの体重（Ｂｏｄｙ Ｗｅｉｇｈｔ（ＢＷ））の変化を示すグラフである。実験開始時の体重の平均値を１００％として、それぞれの態様のマウスの平均体重の変化率を記載している。図２から明らかなように、インジゴ配合カプセル剤投与群（５粒（インジゴ量０．５ｍｇ／ｄａｙ相当）および１５粒（インジゴ量１．５ｍｇ／ｄａｙ相当））は体重減少が少なく大腸炎病態が明らかに軽度であった。
図３は、腸炎活動性スコア（ＤＡＩスコア）の結果を示すグラフである。尚、ＤＡＩスコアとは、文献「Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ ＬＲ，Ｍａｒｔｉｎ Ｆ，Ｇｒｅｅｒ Ｓ，ｅｔ ａｌ：５－Ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｅｎｅｍａ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｔａｌ ｃｏｌｉｔｉｓ， ｐｒｏｃｔｏｓｉｇｍｏｉｄｉｔｉｓ，ａｎｄ ｐｒｏｃｔｉｔｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ９２：１８９４－１８９８，１９８７」に記載されている評価指標である。
図３から明らかなように、インジゴ配合カプセル剤Ａの５粒（インジゴ量０．５ｍｇ／ｄａｙ相当）と１５粒（インジゴ量１．５ｍｇ／ｄａｙ相当）のインジゴ配合カプセル剤投与群における大腸炎病態ついては、低用量と高用量ともに、コントロール群と比べ、有意に軽度であった。以上から、インジゴ配合カプセル剤Ａ投与群はより低用量のインジゴで腸炎を抑制することが確認できた。
図４は、腸管長さ（Ｃｏｌｏｎ ｌｅｎｇｔｈ）を測定した結果を示すグラフである。大腸炎を引き起こすと腸管長さが短くなるので、大腸炎評価の別の指標として、それぞれのマウス群の腸管の長さを計測し、その平均値を棒グラフで表した。
図４に示す通り、インジゴ配合カプセル剤投与群（インジゴ量０．５ｍｇおよび１．５ｍｇ／ｄａｙ相当）は、コントロール群と比べて有意に腸管長さが長い値を示した。このことから、インジゴ配合カプセル剤投与群はより低濃度のインジゴ量でも腸炎を抑制することが確認できた。
インジゴ粉末をそのまま（０．５ｍｇ／ｄａｙ）で７日間経口投与したマウスについては、上記図２～４には結果を記載していないが、実験の結果、体重もコントロール群と比べ減少がみられ、また腸管の長さもコントロール群と比べて同じであり、インジゴの効果がみられなかった。
図５は、インジゴの肝毒性を血清ＡＬＴ指標に確認してグラフにした図である。血清ＡＬＴ指標の測定は、ＪＳＣＣ（日本臨床化学会）標準化対応法に記載されている紫外吸光光度法で測定した。
１．５ｍｇ／ｄａｙのインジゴ配合カプセル剤Ａは、コントロール群に比べ非常わずかであるが有意に上昇していたが０．５ｍｇ／ｄａｙのインジゴ投与群インジゴ配合カプセル剤Ａ）による血清ＡＬＴレベルの上昇は、確認できなかった。
これらの結果から、ｉｎ ｖｉｖｏ マウス大腸炎モデルにおいて、０．５ｍｇ／ｄａｙのインジゴカプセル投与法は、肝細胞障害を引き起こさずに大腸炎病態発生・進展を抑制できることが判った。したがって、本カプセル剤では、小腸での接触・吸収が抑えられていることも示された。
本発明のカプセル剤は、大腸炎モデルマウスにおいて非特許文献４に効果があるとして記載されたインジゴ粉末の低用量（６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）と比較しても、粉末投与では効果の見られない低用量（２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ相当）で効果を示したことから、粉末での投与より低用量での潰瘍性大腸炎の治療剤であり、また、副作用の懸念も少ないことが示された。したがって、患者に負担の少ない、副作用の懸念の少ない薬剤として提供することができる。
実施例２
低酸症による高いｐＨに対応するために、調製例１のインジゴ配合カプセル剤Ａを、あらかじめ酸処理をして再乾燥したカプセル剤を作成し、崩壊試験を行った。
酸性溶液に３分以上間浸漬処理したインジゴを含むカプセル剤を用意し、マウスの胃内を想定したｐＨであるｐＨ４．０で３７℃６０分間浸漬し崩壊試験を行った。６０分後にカプセルをシャーレに取り出し、写真撮影をし、カプセルの状態を確認した。カプセルの崩壊、さらにカプセル内のインジゴの流出はみられなかった。
実施例３
調製例１のインジゴ配合カプセル剤Ａの形成と同様に下記のインジゴ配合カプセル剤Ｂを形成した。
（ａ）内容物液：インジゴ（東京化成株式会社製、純度９７%）８．３３ｇを、融解した３２ ℃の油性物質（グリセリン脂肪酸エステル）８５．６７g、レシチン３．００ｇ及びトコフェロール３．００ｇを融解した中に分散したものを内容液とした。
（ｂ）保護層液：インジゴ配合カプセル剤Ａと同じ。
（ｃ）皮膜液：インジゴ配合カプセル剤Ａと同じ。
大腸付着性向上を確認するために、下記の２種類の大腸細胞想定プレート(いずれもコーニングインターナショナル（株）製)を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を行った。
（１）ＢｉｏＣｏａｔＴＭ Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ ６・ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（コーティング成分：フィブロネクチン）
（２）ＢｉｏＣｏａｔＴＭ Ｐｏｌｙ・Ｄ・Ｌｙｓｉｎｅ／Ｌａｍｉｎｉｎ ６・ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（コーティング成分：ポリ-Ｄ-リシン/ラミニン）
インジゴ配合カプセル剤Ａおよびインジゴ配合カプセル剤Ｂをそれぞれ１０℃の精製水に５分間浸漬し、皮膜を膨潤させた後に剥離除去したものを消化酵素液（日局崩壊試験ＩＩ液にパンクレアチン、ヤタラーゼ（登録商標）及び界面活性剤を添加）にいれて溶解させ、溶解した液を大腸崩壊時カプセル剤形態Ａおよび大腸崩壊時カプセル剤形態Ｂ（大腸付着性向上検討処方）とした。
大腸崩壊時カプセル剤形態Ａおよび大腸崩壊時カプセル剤Ｂ（大腸付着性向上検討処方）をそれぞれ前記２種類の大腸細胞想定プレート上に置いて３７℃の恒温器中で溶解し、５００ｒｐｍで1時間撹拌後、日局崩壊試験ＩＩ液を加え、未付着のインジゴを取り除いた。次にジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）加えてさらに１０分間撹拌し、大腸細胞想定プレートに付着したインジゴを溶解抽出したＤＭＳＯをそれぞれ試料溶液として回収した。
これらの試料溶液を、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた定量により付着率を求めた。これらの結果から、カプセルの内容液にトコフェロールを添加することにより薬剤であるカプセル剤Ｂの方がカプセル剤Ａよりもインジゴの大腸上皮細胞への顕著な付着性向上が確認された。
本発明は、潰瘍性大腸炎を治療するカプセル剤である。このカプセル剤は、経口投与したときに、胃や小腸で崩壊しにくく、大腸に送達されて崩壊して、効果を発揮する、カプセル剤である。本発明は、「投与するインジゴの少量化」及び「インジゴの大腸への特異的送達」によって、重篤な副作用である肺動脈性肺高血圧症の発症を抑え、難治性で生活の質（ＱＯＬ）に極めて悪い潰瘍性大腸炎の治療に大いに貢献するものである。さらに、インジゴの治療効果を持続または増大するために、大腸上皮付着性物質や大腸内滞留時間増加物質を単独もしくはこれらの混合物で該カプセル剤のいずれかの層または複数の層中に配合もしくは上記カプセル剤表面にコーティングすることにより、あるいはインジゴ粉末に大腸上皮付着性物質を被覆して成る内容物を該カプセル剤に内包することにより潰瘍性大腸炎が大幅に軽減される。

Claims (10)

  1. 薬剤を含有する内容物、該内容物を被覆する保護層および保護層の外側に形成された皮膜が同心円状に存在するカプセル剤であって、
    該内容物が、潰瘍性大腸炎を治療する薬剤である純度９５％以上のインジゴおよび大腸上皮付着性物質を分散または溶解したものであり、
    該大腸上皮付着性物質がトコフェロールであり、
    該保護層が、油性物質を含有し、
    該皮膜が、天然水溶性高分子の皮膜基材にキトサン粉末を分散させたものであり、
    該天然水溶性高分子が、第１天然水溶性高分子と第２天然水溶性高分子との混合物であり、該第１天然水溶性高分子がゼラチン、カラギーナン、デンプン、寒天、プルラン、変性デンプン、アルギン酸およびマンナンから成る群から選択される１種または２種以上の混合物であり、該第２天然水溶性高分子がペクチン、ジェランガムおよびカードランから成る群から選択される１種または２種以上の混合物である、
    ことを特徴とする大腸で局所的に崩壊する潰瘍性大腸炎治療カプセル剤。
  2. 前記皮膜が、可塑剤を更に含む請求項１に記載の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤。
  3. 前記キトサン粉末が動物由来または植物由来であり、乾燥後の皮膜総重量を基準として、前記キトサン粉末の配合量が１～２７質量％であり、かつ前記第２天然水溶性高分子の配合量が１～２４質量％である請求項１または２に記載の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤。
  4. 前記天然水溶性高分子の皮膜基材がゼラチンおよびペクチンの混合物である請求項１～３のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤。
  5. あらかじめ、酸性溶液で処理したものである、請求項１～４のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤。
  6. 前記皮膜の外表面に、前記大腸上皮付着性物質を存在させる、請求項１～４のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤。
  7. 前記大腸上皮付着性物質をインジゴ粉末に配合または被覆して成る内容物を包含する、請求項1～６のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤。
  8. 経口投与用である請求項1～７のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤。
  9. 成人（６０ｋｇ）１人あたりインジゴの量で０．０５～１２０ｍｇ／ｄａｙ服用する請求項８に記載の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤。
  10. 成人（６０ｋｇ）１人あたりインジゴの量で０．０５～２０ｍｇ／ｄａｙ服用する請求項８に記載の潰瘍性大腸炎治療カプセル剤。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3136081A1 (en) * 2019-05-03 2020-11-12 Azora Therapeutics, Inc. Compositions comprising indigo and/or an indigo derivative and methods of use thereof
CN113599364A (zh) * 2021-08-26 2021-11-05 贵州医科大学 一种左金果胶胶囊的制作方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013209297A (ja) 2012-03-30 2013-10-10 Morishita Jintan Co Ltd 大腸特異崩壊性カプセル

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS512401B1 (ja) 1970-12-29 1976-01-26
JPS518875B2 (ja) 1972-10-14 1976-03-22
JPS518176A (ja) 1974-07-11 1976-01-22 Morishita Jintan Co Tsugimenashitankakunijukapuserunoseizohohotokono hohoo jitsushisurutameno seizosochi
JPS60172343A (ja) 1984-02-15 1985-09-05 Akira Horikawa 多重マイクロカプセルの製造法およびその装置
JP2987576B2 (ja) 1998-03-11 1999-12-06 ユーナイテッド ネイションズ デベロップメント プログラム 消化性潰瘍治療用の植物薬剤、その製造法と用途
US20050154046A1 (en) 2004-01-12 2005-07-14 Longgui Wang Methods of treating an inflammatory-related disease
US8563525B2 (en) * 2004-01-12 2013-10-22 Natrogen Therapeutics International, Inc. Methods of treating an inflammatory-related disease
US7582670B2 (en) * 2001-12-13 2009-09-01 Natrogen Therapeutics, Inc. Methods of treating an inflammatory-related disease
CN100512834C (zh) * 2004-10-25 2009-07-15 江西本草天工科技有限责任公司 八味锡类散口服制剂及其结肠靶向口服制剂与制备方法
CN1660357A (zh) * 2005-01-24 2005-08-31 王小平 锡类散结肠定位释放胶囊及制备方法
MX2009013683A (es) * 2007-06-13 2010-04-07 Jay Pravda Materiales y metodos para el tratamiento y diagnostico de trastornos asociados con estres oxidativo.
CA2706272C (en) * 2010-06-03 2020-05-05 Accucaps Industries Limited Multi phase soft gel capsules, apparatus and method thereof
TWI584824B (zh) * 2012-12-21 2017-06-01 Nisshin Pharma Inc A capsule for delivery to a large intestine and a method of manufacturing the same
CA2912564A1 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Use of traditional chinese medicinal preparation to preparation of medicament for prevention and / or treatment of crohn's disease
EP3445336B1 (en) * 2016-04-19 2020-10-28 CONARIS research institute AG Shellac microcapsule formulations and compositions

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013209297A (ja) 2012-03-30 2013-10-10 Morishita Jintan Co Ltd 大腸特異崩壊性カプセル

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J Nutr Sci Vitaminol，1998年，44，769-778
Makoto NAGANUMA et al.，Efficacy of Indigo Naturalis in a multicenter randomized controlled trial of patients with Ulcerativ，Gastroenterology，2017年11月22日，154，935-947
Shoichiro KAWAI et al.，Indigo Naturalis ameliorates murine dextran sodium sulfate-induced colitis via aryl hydrocarbon rece，J Gastroenterol，2017年，52(8)，904-919
Shusaku HAYASHI，インジゴを含有する青黛は潰瘍性大腸炎の新たな治療薬となるか，ファルマシア，2017年，53(8)，820

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