JP2013209297A - 大腸特異崩壊性カプセル - Google Patents

Abstract

【課題】本発明により、製造面での安全性に優れ、経口投与したときに胃や小腸で崩壊せず、大腸において崩壊して内容物が放出されるカプセルを提供する。
【解決手段】本発明は、薬剤や機能性食品の内、胃酸や酵素類によって失活し易い物質などの主剤を分散または溶解した内容物と、天然水溶性高分子の皮膜基材にキトサン粉末を分散させた皮膜と、を含むことを特徴とするカプセルに関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、大腸特異崩壊性カプセル、詳しくは、経口投与したときに胃や小腸で崩壊せず、大腸において崩壊して内容物が放出されるカプセルに関する。

内容物として主剤を含有する製剤やカプセルにおいて、上記主剤としては、ｐＨや分解酵素などにより品質の劣化が生じやすいもの、即ち、経口投与されてから大腸に到達するまでに通過する体内の消化管での分泌物、例えば胃酸、胆汁酸、ペプシン、リパーゼなどの複合的な作用の影響により分解や活性低下するものが多く存在する。これら主剤を安定なまま吸収部位に送達させることは、医薬品をはじめ機能性食品には不可欠な技術である。

これまで、大腸内で特異的に内容物を放出する製剤やカプセルについては、内容物の放出開始時間を制御した製剤を腸溶性皮膜で被覆するタイプのもの（特許文献１〜２）や、内容物の外側にキトサンのコーティングを被覆するタイプのもの（特許文献３〜８）など数多くの提案がなされてきた（特許文献１〜１１）。

特許文献１〜２は、放出開始時間制御型製剤に腸溶性コーティングを組み合わせることによって、放出開始時間を制御することが最も困難であった胃を通過した後、放出開始時間を制御しようとするものである。しかしながら、腸溶性コーティングを有さないものに比較すると放出開始時間のばらつきは小さくなるものの、体内環境の個人差により放出開始時間がばらつくという問題は残る。

特許文献３〜７は、大腸菌に対する特異的な分解性を有するキトサンのコーティングによって内容物を被覆し、上記キトサンのコーティングの外側を腸溶性コーティング（耐胃酸性被覆）で被覆することによって、大腸内で特異的に内容物を放出しようとするものである。キトサンは、通常、酸水溶液にのみ可溶であり、水や有機溶媒にはほとんど溶解しないため、キトサンを酸水溶液に溶解して被覆する必要がある。しかしながら、キトサンコーティング後にこの酸を完全に除去することは事実上困難であり、キトサン膜中に酸が残存することは避けられない。これにより、キトサンのコーティングの耐水性を低下させると共に、酸が内容物に悪影響を与えるという問題がある。

特許文献８においては、上記のキトサンの溶解に使用する酸による問題を解決すべく、脱アセチル化度４０〜６０％の水溶性キトサンを用いることが提案された。しかしながら、上記水溶性キトサンを用いた場合、耐水性がなく、大腸での特異崩壊性材料としての使用する目的は達成できない。

特許文献９においては、上記のキトサンの溶解に使用する酸による問題を解決すべく、液だれ防止のためのシリカ微粒子を分散させた酸水溶液にキトサンを溶解した原液を乾燥、固化して成形した後、アルカリ処理により酸を除去するキトサン硬カプセルの製造法が提案された。しかしながら、上記のアルカリ処理工程に加えて、更に水でよく洗浄して生成した塩や余剰のアルカリを除去する工程という煩雑な工程が必要であった。

特許文献１０においては、上記のキトサンの溶解に使用する酸による問題を解決すべく、キトサン粉末が分散した水不溶性高分子によって内容物を被覆し、更にその上を腸溶性高分子で被覆する固形製剤が提案された。しかしながら、水不溶性高分子を溶解するのに有機溶媒が必要であり、製造面での安全性、有機溶媒の残留、内容物への有機溶媒による悪影響、製造コストの増大などの問題があった。

本発明者等は、すでに、天然水溶性高分子としてのゼラチンおよびペクチンの混合物を皮膜とした腸溶性カプセルの製造方法およびそれから得られた腸溶性カプセルを提案したが（特許文献１１）、前述のような大腸特異崩壊性カプセルへの要求がますます高まってきている。

特開平７‐２６５０号公報 特開平７‐１０７４５号公報 特開平４‐４１４２２号公報 特開平４‐２２５９２２号公報 特開平１０‐３２４６４２号公報 特開２００１‐４８７７９号公報 特開２０１１‐１０５６５４号公報 特開平７‐２７０１号公報 特開平６‐１７９６１８号公報 国際公開第０１／１０４６７号パンフレット 特開平７‐６９８６７号公報

本発明は、上記のような従来の大腸特異崩壊性カプセルの有する問題点を解決し、製造面での安全性に優れ、経口投与したときに胃や小腸で崩壊せず、大腸において崩壊して内容物が放出されるカプセルを提供することを目的とする。

本発明者等は、上記目的を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、天然水溶性高分子の皮膜基材にキトサン粉末を分散させた皮膜を用いることによって、有機溶媒等を使用せず製造安全性に優れ、経口投与したときに胃や小腸で崩壊せず、大腸において崩壊して内容物が放出されるカプセルを提供し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、主剤を分散または溶解した内容物と、天然水溶性高分子の皮膜基材にキトサン粉末を分散させた皮膜と、を含むことを特徴とするカプセルに関する。

本発明を好適に実施するために、
上記天然水溶性高分子が、第１天然水溶性高分子と第２天然水溶性高分子との混合物であり、該第１天然水溶性高分子がゼラチン、カラギーナン、デンプン、寒天、プルラン、変性デンプン、アルギン酸およびマンナンから成る群から選択される１種または２種以上の混合物であり、該第２天然水溶性高分子がペクチン、ジェランガムおよびカードランから成る群から選択される１種または２種以上の混合物であり；
上記カプセルが可塑剤を更に含み；
上記キトサン粉末が動物由来または植物由来であり、乾燥後の皮膜総重量を基準として、上記キトサン粉末の配合量が１〜２７質量％であり、かつ上記第２天然水溶性高分子の配合量が１〜２４質量％であり；
上記天然水溶性高分子の皮膜基材がゼラチンおよびペクチンの混合物であり；
上記カプセルが、内容物と皮膜との間に中間層を含む３層構造または４層構造を有するシームレスカプセルであり；
上記主剤が、ポリペプタイド系薬物、ビフィズス菌、乳酸菌、ラクトフェリンおよびナットウキナーゼから成る群から選択され；
上記主剤が、ビフィズス菌および乳酸菌から成る群から選択される；
ことが望ましい。

また、本発明の他の態様として、主剤を分散または溶解した内容物と、天然水溶性高分子の皮膜基材にキトサン粉末を分散させた皮膜と、を含むカプセルの製造方法がある。

本発明によれば、天然水溶性高分子の皮膜基材にキトサン粉末を分散させた皮膜を用いることによって、有機溶媒等を使用せず製造安全性に優れ、経口投与したときに胃や小腸で崩壊せず、大腸において崩壊して内容物が放出されるカプセルを提供することができる。

本発明のカプセルの日本薬局方第１２局の崩壊試験法に基づいて行ったカプセルの崩壊性試験を示す実体顕微鏡写真である。

本発明のカプセルは、主剤を分散または溶解した内容物と、天然水溶性高分子の皮膜基材にキトサン粉末を分散させた皮膜と、を含むことを特徴とするものである。

本発明のカプセルの皮膜基材に用いられる天然水溶性高分子は、得られるカプセルに優れた機械的強度および皮膜形成能や接着性を付与する第１天然水溶性高分子と、耐酸性、特に耐胃酸性を付与する第２天然水溶性高分子との組み合わせが好ましい。上記第１天然水溶性高分子は、ゼラチン、カラギーナン、デンプン、寒天、プルラン、変性デンプン、アルギン酸およびマンナンから成る群から選択される１種または２種以上の混合物であり、第２天然水溶性高分子は、ペクチン、ジェランガムおよびカードランから成る群から選択される１種または２種以上の混合物である。

上記第１天然水溶性高分子の配合量は、乾燥後の皮膜総重量を基準として、１〜９８質量％、好ましくは２〜８５質量％、より好ましくは３〜７０質量％である。上記第１天然水溶性高分子の配合量が、１質量％未満では形成されたカプセルの強度が低く、９８質量％を超えると耐酸性や大腸崩壊性の機能が付与できない。

上記第２天然水溶性高分子の配合量は、乾燥後の皮膜総重量を基準として、１〜２４質量％、好ましくは２〜１８質量％、より好ましくは３〜６質量％である。上記第１天然水溶性高分子の配合量が、１質量％未満では形成されたカプセル皮膜が充分な耐酸性を有さず、２４質量％を超えると皮膜溶液の粘性が高くなってカプセル形成が困難となる。

キトサンは、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンがβ‐１,４‐結合で直鎖状に連なった多糖類であるキチンを、濃アルカリ中での煮沸処理等により脱アセチル化して得られ、上記キチンは、カニやエビの甲殻、昆虫の表皮、イカなどの骨格、キノコなど菌類の細胞壁に含まれる。本発明のカプセルに用いられるキトサン粉末は、上記のように、動物由来または植物由来であることが望ましい。

本発明のカプセルに用いられるキトサン粉末の粒度は、ＪＩＳ Ｚ８８０１標準ふるい試験規格に準拠し、目開き２２μｍ（５８０ｍｅｓｈ）の篩で９０％以上パスから目開き３５５μｍ（４２ｍｅｓｈ）の篩で９０％以上パス、好ましくは目開き４５μｍ（３３０ｍｅｓｈ）の篩で９０％以上パスから目開き２５０μｍ（６０ｍｅｓｈ）の篩で９０％以上パス、より好ましくは目開き７５μｍ（２００ｍｅｓｈ）の篩で９０％以上パスから目開き１８０μｍ（８３ｍｅｓｈ）の篩で９０％以上パスの範囲である。上記キトサン粉末の粒度が、目開き２２μｍ（５８０ｍｅｓｈ）の篩で９０％以上パスより小さいと、キトサン粉末を分散した天然水溶性高分子の溶液の粘性が高くなってカプセル形成が困難となり、目開き３５５μｍ（４２ｍｅｓｈ）の篩で９０％以上パスより大きいとキトサン粉末が均一に皮膜内に分散されにくくカプセル形成が困難となり、また安定した大腸崩壊性機能も発現されない。

上記キトサン粉末の配合量は、乾燥後の皮膜総重量を基準として、１〜２７質量％、好ましくは３〜１８質量％、より好ましくは６〜１２質量％である。上記キトサン粉末の配合量が、１質量％未満では分散されるキトサン粉末が少なくて大腸崩壊性機能が発現できず、２７質量％を超えると分散されるキトサン粉末が多くなり過ぎてカプセルが形成できない。

本発明のカプセルの皮膜には、乾燥状態で柔軟性を付与するため、更に可塑剤を含有してもよく、上記可塑剤の例として、グリセリン、ソルビトールなどが挙げられる。上記可塑剤の配合量は、乾燥後の皮膜総重量を基準として、１〜５０質量％、好ましくは５〜４０質量％、より好ましくは１５〜３０質量％である。上記可塑剤の配合量が、１質量％未満では皮膜が真空乾燥に耐えられなかったり、乾燥状態で十分な柔軟性を保つことができずにクラック（ひび割れ）を生じたりし、５０質量％を超えると皮膜が軟化して高温で付着や溶けが生じる。

更に、本発明のカプセルの皮膜は、無酸症や低酸症により胃液の塩酸濃度の低い場合などにおいても、大腸特異崩壊性を達成するため、有機酸、無機酸、ｐＨ調整剤、２価イオンを含有する化合物またはそれらの組み合わせを含有することが望ましい。上記有機酸などの化合物をカプセル表面にコーティングしたり、または形成直後のカプセルを上記有機酸などの化合物を含有する浸漬液中に投入して反応させたりすることも可能である。

本発明のカプセルの乾燥後の皮膜は、厚さ１０〜６００μｍ、好ましくは３０〜４００μｍ、より好ましくは４０〜２５０μｍを有することが望ましい。上記皮膜の厚さが、１０μｍ未満では皮膜強度が低く、６００μｍを超えると内容物量が少なくなり、崩壊性も悪くなる。

本発明のカプセルの内容物の主剤は、吸収部位として大腸が好適であるものや、経口投与されてから大腸に到達するまでにｐＨや分解酵素などにより品質の劣化が生じやすいもの、即ち、経口投与されてから大腸に到達するまでに通過する体内の消化管での分泌物、例えば胃酸、胆汁酸、プロテアーゼ、ペプシン、リパーゼなどの複合的な作用の影響により分解したり、活性低下したりするものを選択することができる。従って、本発明のカプセルの内容物の主剤は、例えば吸収部位として大腸が好適であるポリペプタイド系薬物、潰瘍性大腸炎治療薬物を選択することができ、またｐＨとしては特に胃酸による影響が大きく、胃酸や酵素類で失活し易い物質などを選択することができる。上記胃酸や酵素類で失活し易い物質の例として、例えばビフィズス菌、乳酸菌、ラクトフェリンなどのタンパク質、ナットウキナーゼなどが挙げられる。

本発明においては、上記内容物を一旦常温では非流動性である疎水性物質に懸濁する必要がある。このように疎水性物質に懸濁する理由はカプセル製造時に存在する多量の水などによって内容物が影響を受けないためである。この疎水性物質の例としては食用硬化油脂、ショ糖脂肪酸エステル(ＳＡＩＢ)、グリセリン脂肪酸エステル等およびこれらの混合物が挙げられる。特に好ましい疎水性物質としてはヤシ硬化油(ＷＩＴＯＣＡＮ−Ｈ、ＷＩＴＯＣＡＮ−４２／４４：ヒュールズ(Ｈｕｅｌｓ)社製)が挙げられる。

この内容物が疎水性物質に懸濁された状態のものを大腸特異崩壊性皮膜でカプセル化するが、カプセル化の方法は特に限定的ではないが、もっとも好ましい方法としては一般に滴下法と呼ばれる二重ないし三重ノズルを用いて凝固液中に滴下していく方法が挙げられる（例えば、特開昭４９‐５９７８９号公報、特開昭５１‐８１７６号公報および特開昭６０‐１７２３４３号公報）。また、カプセル内容物を上下の二つに分けたカプセル皮膜物質で成形することにより得ることもできる。

本発明のカプセルの製造において、三重ノズル滴下法を用いる場合には、内容物を一番内側のノズルから吐出し、皮膜を一番外側のノズルから吐出し、中間のノズルからは、保護層として硬化油脂を吐出するのが好ましい。この場合には、得られたカプセルは三重層の構造を有しており、その一番内側には内容物が含まれていることになり、外側からの水分の浸入が非常に少なく、よりもっとも優れた実施態様であると考える。

上記のようにして得られたカプセルは、５℃〜３０℃で２〜１２時間の通風乾燥を行う。また、通風乾燥後に更に真空乾燥または真空凍結乾燥を行ってもよい。真空乾燥では真空度は０.５〜０.００２ＭＰａ以下に保ち、更に真空凍結乾燥では−２０℃以下で凍結させ乾燥させる方法である。真空乾燥または真空凍結乾燥に要する時間は特に限定的ではないが、一般に５〜６０時間、好ましくは２４〜４８時間である。５時間以下であると、乾燥が不十分であり、カプセル内に存在する水が内容物に悪影響を与える。

本発明のカプセルの大きさは、特に限定的ではないが、直径０.３〜１０ｍｍ、好ましくは１〜８ｍｍを有することが望ましい。上記カプセルの直径が０.３ｍｍ未満では３層構造の保護層の厚さが小さくなり、水分の浸入を防ぐ効果が小さくなり、８ｍｍを超えると飲み込むのが困難である。

本発明のカプセルは、皮膜が大腸特異崩壊性を有するが、経口投与してから、順に、胃、小腸、大腸と進んでいく間に、多層カプセルの最外側にある層が各環境で順に崩壊していくという単純な機構ではない。本発明のカプセルにおいては、皮膜基材として天然水溶性高分子を使用し、特にカプセルに優れた機械的強度および皮膜形成能や接着性を付与するゼラチン、カラギーナン、デンプンなどの第１天然水溶性高分子のゲルと、耐酸性、特に耐胃酸性を付与するペクチンなどの第２天然水溶性高分子の耐酸性ゲルとの複合マトリックス中にキトサン粉末が分散されてなる。

まず、胃では胃酸によりｐＨが非常に低く、耐胃酸性を有さない第１天然水溶性高分子は胃酸に一部浸食されるが、耐胃酸性を有する第２天然水溶性高分子の皮膜（好ましくは保護層との組み合わせ）により、内容物が保護される。また、同時に天然水溶性高分子中に分散されていたキトサン粉末が酸性水溶液により耐酸性皮膜内でゾル（溶液状態）に変化するが、耐酸性皮膜内に分散されたキトサンゾルが存在するので容易にカプセル外部に流出することはない。次いで、カプセルはそのような状態で小腸へ進むが、小腸ではｐＨが上昇し、耐酸性皮膜は崩壊するが、同時に上記天然水溶性高分子中に分散されていたキトサンゾルがゲル化してキトサンが膜化し、このキトサン膜と保護層により内容物が保護される。最後に、大腸では、数多く存在する嫌気性微生物が産生する有機酸やリゾチームなどの酵素により（特許文献９等）、上記キトサン膜が特異的に分解され、カプセルの保護層も崩壊して内容物が排出される。これらは、図１に示すように、後述の日本薬局方（第１２局）の崩壊試験法に基づいて行ったカプセルの崩壊性試験において、本発明のカプセルが、胃内想定試験液（ｐＨ１．２）に２時間浸漬後に崩壊せず、その後、更に小腸内想定試験液（ｐＨ６．８）に２時間浸漬後にも崩壊しなかった結果からも裏付けられる。

即ち、本発明の大腸特異崩壊性カプセルは、上記のように、経口投与されてから、胃に到達して胃酸の低ｐＨ条件下では主に耐胃酸性を有する第２天然水溶性高分子の皮膜により内容物を保護し、その後、小腸に到達してｐＨが上昇し、上記耐酸性皮膜は崩壊するが、同時に上記天然水溶性高分子中に分散されていたキトサンゾルがゲル化して形成されたキトサン膜が内容物を保護し、体内で消化器官ごとに適応した耐性ゲル皮膜を連続的に自己形成できるというこれまでにはなかった製剤特徴を有するものである。これにより、従来のキトサンを使用したカプセル（特許文献９等）のように、アルカリによる中和処理や更に余剰のアルカリの洗浄除去処理などの煩雑であった製造工程が不要となる。

（カプセル崩壊性）
（ｉ）カプセル形成
（ａ）内容物：ビフィドバクテリウム・ロンガムの原菌を保護剤と混合して凍結乾燥した市販品菌末（ビフィズス菌数１．５×１０^１１個／ｇ）を、融点３４℃の硬化油脂を融解した中にオリゴ糖と共に分散したものを内容物液とした。
（ｂ）皮膜：以下の表１に示す配合物を混合して皮膜液とした。
上記内容物液を同心三重ノズルの内側ノズルから、更にその外側の中間ノズルから融点４３℃の硬化油の融解液を、また最外側ノズルから上記皮膜液を冷却され流動している油中に同時に滴下させることにより直径１.８ｍｍの三層構造のシームレスカプセルを作製した。

（ii）崩壊試験（日本薬局方第１２局）
上記のように形成したカプセルを、富山産業（株）製の崩壊試験器ＮＴ‐６０Ｈを用いて、以下の胃内想定試験液（ａ）に２時間浸漬し、次いで以下の小腸内想定試験液（ｂ）に１時間浸漬した。
（ａ）胃内想定試験液：第１液（ｐＨ１．２）
（ｂ）小腸内想定試験液：第２液（ｐＨ６．８）
カプセル形成直後、試験液（ａ）浸漬後および試験液（ｂ）浸漬後のカプセルの状態を実体顕微鏡にて観察し（８倍）、結果を図１に示す。

（実施例１〜３）
（ａ）内容物：ビフィドバクテリウム・ロンガムの原菌を保護剤と混合して凍結乾燥した市販品菌末（ビフィズス菌数１．５×１０^１１個／ｇ）を、融点３４℃の硬化油脂を融解した中にオリゴ糖と共に分散したものを内容物液とした。
（ｂ）皮膜：以下の表１に示す配合物を混合して皮膜液とした。
上記内容物液を同心三重ノズルの内側ノズルから、更にその外側の中間ノズルから融点４３℃の硬化油の融解液を、また最外側ノズルから上記皮膜液を冷却され流動している油中に同時に滴下させることにより直径１．８ｍｍの三層構造のシームレスカプセルを作製した。得られたカプセルを、２０℃で６時間の通気乾燥後、更に真空度０．４ＭＰａで２４時間、真空乾燥を行ない、水分活性Ａｗ値０．１以下とした。ここで、Ａｗ値とは試料中に存在する水分の絶対量ではなく、水分の存在状態によって決定される値、即ち試料中における水の自由度を表したものであって、化学反応や微生物の生育に直接関与することができる水分を表す指標で、ロトロニック社（ｒｏｔｒｏｎｉｃ ａｇ；スイス）製の水分活性測定器「Ｈｙｇｒｏ Ｌａｂ ２」を用いて測定した。

（比較例１）
皮膜にキトサン粉末を含まない以外は実施例１と同様にしてカプセルを形成した。

（注１）豚皮由来酸処理ゼラチン［ゼリー強度：２４０ブルーム（Ｂｌｏｏｍ）］
（注２）低メトキシル（ＬＭ）ペクチン（エステル化度ＤＥ値：２７）
（注３）カニ由来キトサン（アセチル化度：８０以上；粒度：ＪＩＳ Ｚ８８０１標準ふるい試験規格準拠、目開き２５０μｍ（６０ｍｅｓｈ）の篩で９０％以上パス）
（注４）食品添加物濃グリセリン

（保存試験）
上記のように、実施例と比較例で得られたカプセルを４０℃で保管し経時安定性を調べた。保管日数とビフィズス菌の生菌数との関係を、以下の表２に示す。

実施例の天然水溶性高分子の皮膜基材にキトサン粉末を分散させた皮膜を含む本発明のカプセルは、日本薬局方第１２局の崩壊試験に基づき、第１液による試験および第２液による試験に適合し、胃内、小腸内では溶解せず、大腸内で溶解することが確認された。従って、胃酸や酵素類によって失活し易い物質としてビフィズス菌を上記のようなカプセルにすることにより、胃や小腸で崩壊せず、大腸内に上記ビフィズス菌を到達させることができることがわかった。

これに対して、キトサン粉末を含まない比較例１のカプセルは、小腸内で崩壊し、大腸内に内容物のすべてを到達させることはできなかった。

更に表２の保存試験の結果より、カプセル皮膜へのキトサン粉末添加の有無による保存安定性での生菌数に及ぼす影響はなく長期間の保存にも生菌数の低下を防ぐことができることがわかった。

本発明は、経口投与したときに胃や小腸で崩壊せず、大腸において崩壊して内容物が放出される大腸特異崩壊性カプセルを提供するものであり、医薬品、機能性食品の分野などにおいて利用可能である。

Claims (9)

1. 主剤を分散または溶解した内容物と、天然水溶性高分子の皮膜基材にキトサン粉末を分散させた皮膜と、を含むことを特徴とする大腸特異崩壊性カプセル。
2. 前記天然水溶性高分子が、第１天然水溶性高分子と第２天然水溶性高分子との混合物であり、該第１天然水溶性高分子がゼラチン、カラギーナン、デンプン、寒天、プルラン、変性デンプン、アルギン酸およびマンナンから成る群から選択される１種または２種以上の混合物であり、該第２天然水溶性高分子がペクチン、ジェランガムおよびカードランから成る群から選択される１種または２種以上の混合物である請求項１記載のカプセル。
3. 可塑剤を更に含む請求項１または２記載のカプセル。
4. 前記キトサン粉末が動物由来または植物由来であり、乾燥後の皮膜総重量を基準として、前記キトサン粉末の配合量が１〜２７質量％であり、かつ前記第２天然水溶性高分子の配合量が１〜２４質量％である請求項３記載のカプセル。
5. 前記天然水溶性高分子の皮膜基材がゼラチンおよびペクチンの混合物である請求項３または４記載のカプセル。
6. 前記内容物と皮膜との間に中間層を含む３層構造または４層構造を有するシームレスカプセルである、請求項１〜５のいずれか１項記載のカプセル。
7. 前記主剤が、ポリペプタイド系薬物、ビフィズス菌、乳酸菌、ラクトフェリンおよびナットウキナーゼから成る群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載のカプセル。
8. 前記主剤が、ビフィズス菌および乳酸菌から成る群から選択される、請求項７記載のカプセル。
9. 主剤を分散または溶解した内容物と、天然水溶性高分子の皮膜基材にキトサン粉末を分散させた皮膜と、を含む、請求項１記載のカプセルの製造方法。

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