TWI508754B - 特定於大腸分解之膠囊 - Google Patents

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Description

特定於大腸分解之膠囊 發明領域
本發明係關於一種特定於大腸分解之膠囊，特別是當經口服投藥後不會於胃與小腸分解，但可於大腸分解以釋放膠囊成分之膠囊。
 發明背景
許多主試劑膠囊或藥物會受到酸鹼值和分解酵素的嚴重破壞。特別是那些經口服投藥進入體內消化器官而被分泌物(如胃酸、膽汁酸、胃蛋白酶、脂肪酶及其類似物)分解者。這些主試劑可安全傳輸至體內標的部位而不被分解，對於醫藥或功能性食品領域相當重要。
至今已有許多相關的專利申請案，如JP-A-7-2650(專利文件1)、JP-A-7-10745(專利文件2)、JP-A-4-41422(專利文件3)、JP-A-4-225922(專利文件4)、JP-A-10-324642(專利文件5)、JP-A-2001-48779(專利文件6)、JP-A-2011-105654(專利文件7)、JP-A-7-2701(專利文件8)、JP-A-6-179618(專利文件9)、JP-A-01/10467(專利文件10)和JP-A-7-69867(專利文件11)。
專利文件1和2揭示一種控制釋放藥物與腸溶性外衣之組合物，其中藥物在通過胃部後釋出並抵禦強酸攻擊。在專利文件技術中，與無腸溶性外衣之藥物相較，其釋出起始時間的變化受到某種程度的控制，但起始時間仍 依個人體內差異而有變化。
專利文件3至7揭示醫藥成分受幾丁聚醣外衣包覆，而後幾丁聚醣外衣另受腸溶性外衣包覆，以抵禦胃酸。幾丁聚醣外衣經腸道微生物或滲透壓作用，而於大腸內分解並釋出醫藥內容物。幾丁聚醣通常不溶於水或有機溶劑，但僅溶於酸性溶液。製造幾丁聚醣外衣時，幾丁聚醣應溶於酸性溶液中，且醫藥內容物以幾丁聚醣酸性溶液包覆。然而，幾丁聚醣外衣會含有少量酸且無法完全排除酸。幾丁聚醣外衣中存在之酸會降低外衣之抗酸性，可能對幾丁聚醣外衣內部之內容物產生不良影響。
專利文件8提出具40-60%去乙醯化(deacetylation)程度之水溶性幾丁聚醣，以解決使用酸溶解幾丁聚醣的問題。但水溶性幾丁聚醣的耐水性不足，不適於作為特定於大腸分解之材料。
專利文件9提出幾丁聚醣固化膠囊之製造流程，包含將幾丁聚醣溶於分散有二氧化矽微粒之酸性溶液中，並以乾燥和固化方式使其形成適當之外型，接著以鹼移除酸性殘餘物，以解決使用酸溶解幾丁聚醣的問題。然而，實際生產過程中，鹼處理時需配合額外流程(如以水漂洗所得到的膠囊以移除過量的鹼和鹽等副產物)。
專利文件10提出將內容物經其中散佈有幾丁聚醣粉末之水溶性聚合物包覆，接著再以腸溶性聚合物(即疏水性聚合物)包覆，以解決使用酸溶解幾丁聚醣的問題。由於需以有機溶劑溶解疏水性聚合物，而使用有機溶劑必須 考量製程安全，且會有其他問題，如有機溶劑的移除、對膠囊內容物的不良影響，及生產成本提高。
本發明人提出一種腸溶性膠囊，其以明膠(gelatin)作為天然水溶性聚合物，並混合果膠(pectin)以製成外殼(請見專利文件11)。然而，本膠囊並非大腸可溶性。仍需要可特定於大腸分解的膠囊。
 發明概要
本發明為取得口服投藥後不會在胃與小腸分解，而特定於大腸分解之膠囊。此外，本膠囊安全且容易製造。本發明為解決前述傳統膠囊之相關問題。
本發明人因應上述目標之深入研究結果顯示，以天然水溶性聚合物，以及幾丁聚醣粉末分散其中的外殼材料所製成的膠囊，於口服投藥後不會在胃與小腸分解，而特定於大腸分解。
本發明提供一種特定於大腸分解之膠囊，包含有內含主要試劑之內容物，以及包覆該內容物之外殼，該外殼含有作為外殼基材之天然水溶性聚合物，以及分散於該天然水溶性聚合物中之幾丁聚醣粉末。
依據本發明，該天然水溶性聚合物較佳為一種第一天然水溶性聚合物與第二天然水溶性聚合物之混合物，其中該第一天然水溶性聚合物係選自於由明膠、鹿角菜膠(carrageenan)、澱粉、瓊脂、支鏈澱粉(pullulan)、改性澱粉、 藻酸、甘露聚醣及其混合物組成之族群，以及該第二天然水溶性聚合物係選自於由果膠、結冷膠(gellan gum)、卡蘭德膠(curdlan)及其混合物組成之族群。
較佳之情況為，本發明之膠囊更含有一塑化劑。
此外，該幾丁聚醣粉末較佳為源自動物或植物，含量為1至27質量%，以乾燥外殼總重量為基準，以及該第二天然水溶性聚合物之含量為1至24質量%，以乾燥外殼總重量為基準。
另外，上述天然水溶性聚合物較佳為以明膠為第一天然水溶性聚合物，以及果膠為第二天然水溶性聚合物之組合物。
此外，該內容物與該外殼之間較佳存在有一中間層之間。
該主要試劑較佳選自於由多肽藥物、雙歧桿菌、乳桿菌、乳鐵蛋白以及納豆激酶組成之族群。
該主要試劑較佳選自於由雙歧桿菌和乳桿菌組成之族群。
本發明亦提供一種製造膠囊之方法，包含將包含有內含主要試劑之內容物，以及包覆該內容物之外殼，該外殼含有作為外殼基材之天然水溶性聚合物，以及分散於該天然水溶性聚合物中之幾丁聚醣粉末，之內容物液滴，噴射至一冷卻溶液中。
圖1係膠囊顯微照片，為依據日本藥典第十二版 (Japanese Pharmacopoeia Twelfth Edition)中分解測試所得之膠囊分解測試結果。
 較佳實施例之詳細說明
本發明係相關於一膠囊，其包含有內含主要試劑之內容物，以及包覆該內容物之外殼，該外殼含有作為外殼基材之天然水溶性聚合物，以及分散於該天然水溶性聚合物中之幾丁聚醣粉末。
本發明膠囊外殼材料所用之天然水溶性聚合物，可為一組合物，包含可提供機械強度、成殼能力和黏附力之第一水溶性聚合物，以及提供抗胃酸能力之第二水溶性聚合物。第一水溶性聚合物包括明膠、鹿角菜膠(carrageenan)、澱粉、瓊脂、支鏈澱粉(pullulan)、改性澱粉、藻酸、甘露聚醣及其混合物。第二水溶性聚合物包括果膠、結冷膠(gellan gum)、卡蘭德膠(curdlan)及其混合物。
第一水溶性聚合物的含量可為1-98質量%，較佳為2-85質量%，更佳為3-70質量%，以乾燥外殼總重量為基準。所得膠囊含量小於1質量%之低強度者及大於98質量%者，於大腸內將不具抗酸性和分解能力。
第二水溶性聚合物的含量可為1-24質量%，較佳為2-18質量%，更佳為3-6質量%，以乾燥外殼總重量為基準。含量小於1質量%者抗酸性不足，而大於24質量%者外殼溶液黏附性增加，難以製成膠囊。
幾丁聚醣可由將幾丁質去醯基化而得。去醯基化 可藉由在濃鹼性溶液中加熱而進行。幾丁質為多醣體，其中N-乙醯基-D-葡萄醣胺係直線地以β-1,4-鍵鍵結，幾丁質存在於螃蟹或蝦類之外殼、昆蟲之外層、烏賊的骨骼結構、黴菌如蘑菇的細胞壁中。本發明使用之幾丁聚醣可源自動物或植物。
使用於本發明膠囊之幾丁聚醣粉末之粒徑為其中90%或更多之成分，可通過開口為22μm(580目)至355μm(42目)篩網，較佳之粒徑為90%或更多之成分可通過開口為45μm(330目)至250μm(60目)篩網，更佳之粒徑為90%或更多之成分可通過開口為75μm(200目)至180μm(83目)篩網。當幾丁聚醣粉末小於該下限時，幾丁聚醣可製造出分散時具高黏度之天然水溶性聚合物溶液，而難以形成膠囊。當幾丁聚醣粉末高於上限時，則難以將幾丁聚醣分散於外殼溶液中形成膠囊。較大之幾丁聚醣無法在大腸中提供足夠之分解特性。
該幾丁聚醣粉末之存在量為1至27質量%，較佳為3至18質量%，更佳為6至12質量%，以乾燥外殼總重量為基準。小於1質量%之含量無法在大腸中提供分解特性，而大於27質量%者則無法形成膠囊。
膠囊外殼可含有塑化劑，以於乾燥情況下具有彈性。塑化劑之範例為甘油、山梨糖醇與類似物。膠囊外殼中之塑化劑量為1至50質量%，較佳為5至40質量%，更佳為15至30質量%，以乾燥外殼總重量為基準。當含量小於1質量%時，該膠囊外殼無法抵抗真空乾燥，且當外殼乾燥後， 無法顯示出足夠之彈性，而使外殼碎裂。當其大於50質量%時，膠囊外殼會太軟而呈黏著或在高溫下融化。
本發明之膠囊外殼較佳含有一添加物，如有機酸、無機酸、pH調整劑、具二價離子之化合物或其混合物，以獲得胃酸缺乏或過少之人體之大腸分解特性，該人體胃中消化液之鹽酸濃度相當低。就有機酸而言，膠囊表面可塗佈有機酸或浸泡於上述添加物溶液中。
本發明之膠囊在乾燥後具有外殼厚度10至600μm，較佳30至400μm，更佳40至250μm。外殼厚度小於10μm會降低外殼強度，而大於600μm則會降低內容物含量且無法提供足夠之分解度。
本發明膠囊內容物之主要試劑較佳為可被大腸吸收並分解者，由於pH值改變，或由於大腸與口部間之分泌物如胃酸、蛋白酶、胃蛋白酶、脂肪酶及類似物而分解或降低活性。該主要試劑可為胜肽藥物或潰瘍性大腸炎之治療藥物，較佳可於大腸吸收。該主要試劑亦可為可被胃酸或酵素分解者，如雙歧桿菌、乳桿菌、蛋白質(如乳鐵蛋白)以及納豆激酶。
本發明膠囊之內容物較佳為該主要試劑懸浮於疏水性材料中之懸浮液，該疏水性材料在室溫下無法流動。將主要試劑懸浮於疏水材料中之理由為不會被膠囊製程中出現之大量水影響。疏水性材料之範例為氫化食用油、蔗糖脂肪酸酯類(SAIB)、甘油脂肪酸酯類，其混合物或類似物。較佳之疏水性材料為氫化椰子油(WITOCAN-H, WITOCAN-42/44；Huels Company)。
疏水性材料中之主要試劑懸浮物被可特定於大腸中分解之外殼包覆。包覆之方法不受限制，但較佳為滴液法，包含將包含有內含主要試劑之內容物，以及包覆該內容物之外殼，該外殼含有作為外殼基材之天然水溶性聚合物，以及分散於該天然水溶性聚合物中之幾丁聚醣粉末之成分液滴，噴射至一冷卻溶液中之方法。滴液法通常使用雙同軸噴嘴或三同軸噴嘴(請見JP-A-49-059789、JP-A-51-008176與JP-A-60-172343)。該包覆亦藉由將內容物覆蓋上二個半外殼，其形成自本發明之外殼溶液，而達成。
當使用三同軸噴嘴製備本發明膠囊時，內容物由最內側之噴嘴噴出，而外殼溶液由最外側噴嘴噴出，氫化油則由中間噴嘴噴出。所得膠囊具有三層結構，且氫化油中間層可保護內層之內容物。本發明膠囊可具有四層或更多層結構，係使用四同軸噴嘴或更多同軸噴嘴製造膠囊。
所得膠囊於溫度5至30℃下乾燥2至12小時。膠囊在空氣乾燥後進行真空乾燥或真空冷凍乾燥。真空乾燥可於0.5至0.002 MPa下進行，真空冷凍乾燥可於溫度小於-20℃下進行。真空(冷凍)乾燥的時間無限制，但一般進行5至60小時，較佳為24至48小時。小於5小時膠囊乾燥不完全，且外殼中存在之水會嚴重影響膠囊內部。
本發明膠囊之尺寸不受限制，但一般落於0.3至10mm，較佳為1至8mm之範圍內。膠囊尺寸小於0.3mm會太小而無法包容內容物之量，而大於0.8mm則難以吞嚥。
本發明膠囊可特定於大腸中分解，但不具有簡單結構，如膠囊最外層會由口部經由胃與小腸到達大腸而依序分解。在本發明膠囊中，外殼材料係由複合材料基質組成，該複合材料為第一天然水溶性聚合物(如明膠、鹿角菜膠與澱粉)凝膠，其提供膠囊絕佳之機械特性、薄膜形成特性與黏附性，以及第二天然水溶性聚合物(如果膠)，其提供膠囊抗酸性，尤其是對抗胃酸，其中分散有幾丁聚醣粉末。
首先，由於胃中具有胃酸造成pH值非常低，所以該第一天然水溶性聚合物會被胃酸部分分解，由於該第一聚合無法抵抗酸，但第二天然水溶性聚合物具抗酸性，可保護中間保護層中之內容物，若有的話。分散於天然水溶性聚合物中之幾丁聚醣會被酸溶液改變為幾丁聚醣溶液，但存在於抗酸性外殼基質中，而無法流出膠囊外。當膠囊到達小腸，其pH值會強化分解抗酸性外殼，而分散於抗酸性外殼中之幾丁聚醣溶液則會成膠形成幾丁聚醣薄膜。在此階段，該幾丁聚醣薄膜當然會保護中間保護層中之內容物，若有的話。當膠囊到達大腸時，該幾丁聚醣薄膜會被由大腸中厭氧微生物製造之有機酸與酵素(如lizoenzyme)攻擊(請見JP-A-06-179681)而分解，中間層亦分解而釋出膠囊中之內容物。此證據示於圖1，其顯示膠囊顯微照片，為依據日本藥典第十二版(Japanese Pharmacopoeia Twelfth Edition)中分解測試所得的膠囊分解測試結果。在圖1中，本發明膠囊在浸泡於類似胃內部環境之pH 1.2溶液 中2小時，以及類似小腸內部環境之pH 6.8溶液2小時後，皆不會分解。
本發明膠囊在口服投藥後，可藉由具抗酸性之第二天然水溶性聚合物，於胃中保護內容物。當膠囊到達小腸，該處pH值較高，該第二天然水溶性聚合物之抗酸薄膜會分解，而分散於該天然水溶性聚合物中之幾丁聚醣溶液會成膠形成幾丁聚醣外殼。之後該幾丁聚醣外殼可保護膠囊內容物。之後該幾丁聚醣外殼會被由大腸中厭氧微生物製造之有機酸與酵素(如lizoenzyme)攻擊而分解。本發明膠囊具有絕佳之特性，適用於人體中每一消化器官之保護外殼層可連續形成。傳統含有幾丁聚醣之膠囊需要複雜之處理，如以鹼進行中和處理，並潤洗，並移除過多的鹼(請見JP-A-06-179618等)，但本發明膠囊不需要此類處理過程。
範例
本發明將以下列範例進行說明，但不侷限本發明範疇。
範例1
(i)膠囊之製造
(a)成分溶液：市售龍根雙歧桿菌粉末(微生物數目為1.5 X 1011 個/g：以保護試劑與冷凍乾燥法得龍根雙歧桿菌混合物)於34℃與寡醣一同分散於氫化油中。
(b)外殼溶液：由混合表1之各成分得外殼溶液。
製備三同軸噴嘴，其中內容物溶液(a)置於最內側噴嘴中，具熔點43℃之氫化油溶液置於中間噴嘴中，而外殼溶液置於最外側噴嘴中。三溶液噴射物滴入冷卻且流動之油 性溶液中，形成具三層結構之未密封膠囊，其平均直徑為1.8mm。
該未密封膠囊於20℃空氣中乾燥6小時，之後於真空度0.4MPa下真空乾燥24小時，直至膠囊具水活性值(Aw)0.1或更低。使用於此，Aw值係指水直接貢獻於化學反應、微生物生長與類似情況之指數，係由測量儀器Hygro Lab 2，得自Rotronic AG；Switzerland，測定水活性。Aw值並非真正樣本之水內容物，而是可想像成樣本中水之自由度。
分解檢測(日本藥典，第12版)
膠囊置於分解測試儀NT-60H中，得自Toyama Sangyou Co.,Ltd.，並浸泡於下列類似胃液之測試溶液(a)中2小時，之後浸泡於下列類似小腸之測試溶液(b)中2小時
(a)類似胃之測試溶液：pH 1.2
(b)類似小腸之測試溶液：pH 6.8
浸泡於測試溶液(a)後，膠囊以顯微鏡(8倍)觀測，之後以顯微鏡觀測浸泡於測試溶液(b)後之膠囊。照片示於圖1。
儲存試驗
上述獲得之膠囊維持於40℃特定日數，以測定穩定度隨著時間之變化。日數與存活微生物數目之關係示於表2。
範例2至4
膠囊大致如範例1所述製備，除了外殼成分改變為表1中之成分外。進行相同之測試，結果列於表2與圖1，除了範例2並未於圖1中顯示圖表，且範例4並未進行表2之儲存 試驗外。
比較範例1
膠囊大致如範例1所述製備，除了外殼成分改變為表1中之比較例1外，其中並未配入幾丁聚醣粉末。進行相同之測試，結果列於表2與圖1。
*1經酸處理之明膠，衍生自豬皮(凝膠強度：240bloom)
*2 k-型鹿角菜膠
*3 DE值：16
*4低甲氧基化(LM)果膠(酯化度DE值：27)
*5衍生自螃蟹之幾丁聚醣(乙醯化程度大於80；粒徑：90%或更多可通過具開口尺寸250μm(60目)之篩網，依據篩網測試標準JIS Z8801。
*6用於食品添加物之濃甘油。
*7氯化鉀、氯化鈣。
*8磷酸氫鉀、磷酸氫二鉀。
本發明膠囊可將內容物維持於胃與小腸中，而不會釋出，證據由日本藥典之分解測試而可看出。因此，當雙歧桿菌包覆於其內作為膠囊內容物時，膠囊不會在胃中與小腸分解，而會在將雙歧桿菌帶到大腸後才分解。
在比較例1中之不具幾丁聚醣粉末之膠囊會在小腸中分解，而無內容物傳送至大腸。
由表2之儲存試驗結果顯然可知，在膠囊外殼中配入幾丁聚醣粉末對於儲存試驗中微生物之存活數目並無不良影響，並可使膠囊維持一段長時間而不會破壞膠囊中微生物之存活。
[產業應用性]
本發明提供一種口服投藥後不會在胃與小腸分解，而特定於大腸分解之膠囊，其非常適用於醫學、功能性食品及其相關領域。

Claims (8)

  1. 一種特定於大腸分解之膠囊，包含：一內層，其含有一包含有主要試劑之組成物，以及一外殼，其為該膠囊之最外層；其中，該外殼含有作為外殼基材之天然水溶性聚合物，以及分散於該天然水溶性聚合物中之幾丁聚醣粉末，其中，該天然水溶性聚合物為第一天然水溶性聚合物與第二天然水溶性聚合物之混合物，其中該第一天然水溶性聚合物係選自於由明膠、鹿角菜膠(carrageenan)、澱粉、瓊脂、支鏈澱粉(pullulan)、改性澱粉、藻酸、甘露聚醣及其混合物組成之族群，且該第二天然水溶性聚合物係選自於由果膠、結冷膠(gellan gum)、卡蘭德膠(curdlan)及其混合物組成之族群，並且其中，以乾燥外殼總重量為基準，是以1至27%之含量來含有該幾丁聚醣粉末；以乾燥外殼總重量為基準，是以1至98%之含量來含有該第一天然水溶性聚合物；並且，以乾燥外殼總重量為基準，是以1至24%之含量來含有該第二天然水溶性聚合物。
  2. 如申請專利範圍第1之膠囊，其中，該外殼更包含有一塑化劑。
  3. 如申請專利範圍第2項之膠囊，其中該幾丁聚醣粉末係源自動物或植物。
  4. 如申請專利範圍第2或3項之膠囊，其中該天然水溶性聚 合物為以明膠作為第一天然水溶性聚合物以及以果膠作為第二天然水溶性聚合物之組合物。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之膠囊，其中該內容物與該外殼之間存在有一中間層。
  6. 如申請專利範圍第1項之膠囊，其中該主要試劑係選自於由多肽藥物、雙歧桿菌(bifidobacterium)、乳桿菌、乳鐵蛋白以及納豆激酶組成之族群。
  7. 如申請專利範圍第6項之膠囊，其中該主要試劑係選自於由雙歧桿菌和乳桿菌組成之族群。
  8. 一種製造如申請專利範圍第1項之膠囊之方法，包含將一內容物溶液的液滴從最內側噴嘴，及一外殼溶液的液滴從最外側噴嘴噴射至一冷卻溶液中，該內容物溶液含有主要試劑，而該外殼溶液含有作為外殼基材之天然水溶性聚合物，以及分散於該天然水溶性聚合物中之幾丁聚醣粉末，其中，該天然水溶性聚合物為第一天然水溶性聚合物與第二天然水溶性聚合物之混合物，其中該第一天然水溶性聚合物係選自於由明膠、鹿角菜膠、澱粉、瓊脂、支鏈澱粉、改性澱粉、藻酸、甘露聚醣及其混合物組成之族群，且該第二天然水溶性聚合物係選自於由果膠、結冷膠、卡蘭德膠及其混合物組成之族群。
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