KR20140139606A - 대장 특이 붕괴성 캡슐 - Google Patents

대장 특이 붕괴성 캡슐 Download PDF

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모리시타 진탄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명에 의해, 제조면에서의 안전성이 우수하고, 경구 투여했을 때에 위나 소장에서 붕괴되지 않고, 대장에서 붕괴되어 내용물이 방출되는 캡슐을 제공한다. 본 발명은, 약제나 기능성 식품 중, 위산이나 효소류에 의해서 실활하기 쉬운 물질 등의 주제를 분산 또는 용해시킨 내용물과, 천연 수용성 고분자의 피막 기재에 키토산 분말을 분산시킨 피막을 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐에 관한 것이다.

Description

대장 특이 붕괴성 캡슐{CAPSULE DISINTEGRABLE IN LARGE-INTESTINE-SPECIFIC MANNER}
본 발명은 대장 특이 붕괴성 캡슐, 상세하게는, 경구 투여했을 때에 위나 소장에서 붕괴되지 않고, 대장에서 붕괴되어 내용물이 방출되는 캡슐에 관한 것이다.
내용물로서 주제(主劑)를 함유하는 제제나 캡슐에 있어서, 상기 주제로서는, pH나 분해 효소 등에 의해 품질의 열화가 생기기 쉬운 것, 즉, 경구 투여되고 나서 대장에 도달할 때까지 통과하는 체내의 소화관에서의 분비물, 예컨대 위산, 담즙산, 펩신, 리파아제 등의 복합적인 작용의 영향에 의해 분해되거나 활성 저하되는 것이 많이 존재한다. 이들 주제를 안정된 채로 흡수 부위로 송달시키는 것은, 의약품을 비롯하여 기능성 식품에는 불가결한 기술이다.
지금까지, 대장 내에서 특이적으로 내용물을 방출하는 제제나 캡슐에 대해서는, 내용물의 방출 개시 시간을 제어한 제제를 장용성 피막으로 피복하는 타입의 것(특허문헌 1∼2)이나, 내용물의 외측에 키토산의 코팅을 피복하는 타입의 것(특허문헌 3∼8) 등 수많은 제안이 이루어져 왔다(특허문헌 1∼11).
특허문헌 1∼2는, 방출 개시 시간 제어형 제제에 장용성 코팅을 조합하는 것에 의해, 방출 개시 시간을 제어하는 것이 가장 곤란했던 위를 통과한 후, 방출 개시 시간을 제어하고자 하는 것이다. 그러나, 장용성 코팅을 갖지 않는 것과 비교하면 방출 개시 시간의 격차는 작게 되지만, 체내 환경의 개인차에 의해 방출 개시 시간이 다르게 된다고 하는 문제는 남는다.
특허문헌 3∼7은, 대장균에 대한 특이적인 분해성을 갖는 키토산의 코팅에 의해서 내용물을 피복하고, 상기 키토산의 코팅의 외측을 장용성 코팅(내위산성 피복)으로 피복하는 것에 의해, 대장 내에서 특이적으로 내용물을 방출하고자 하는 것이다. 키토산은, 통상, 산 수용액에만 가용이고, 물이나 유기 용매에는 거의 용해되지 않기 때문에, 키토산을 산 수용액에 용해시켜 피복할 필요가 있다. 그러나, 키토산 코팅 후에 이 산을 완전히 제거하는 것은 사실상 곤란하여, 키토산 막 중에 산이 잔존하는 것은 피할 수 없다. 이에 의해, 키토산 코팅의 내수성을 저하시킴과 더불어, 산이 내용물에 악영향을 준다고 하는 문제가 있다.
특허문헌 8에 있어서는, 상기 키토산의 용해에 사용하는 산에 의한 문제를 해결하기 위해, 탈아세틸화도 40∼60%의 수용성 키토산을 이용하는 것이 제안되었다. 그러나, 상기 수용성 키토산을 이용한 경우, 내수성이 없어, 대장에서의 특이 붕괴성 재료로서 사용하는 목적은 달성할 수 없다.
특허문헌 9에 있어서는, 상기 키토산의 용해에 사용하는 산에 의한 문제를 해결하기 위해, 액체 흘림 방지를 위한 실리카 미립자를 분산시킨 산 수용액에 키토산을 용해시킨 원액을 건조, 고화시켜 성형한 후, 알칼리 처리에 의해 산을 제거하는 키토산 경캡슐의 제조법이 제안되었다. 그러나, 상기의 알칼리 처리 공정에 더하여, 추가로 물로 잘 세정하여 생성한 염이나 잉여의 알칼리를 제거하는 공정이라는 번잡한 공정이 필요했다.
특허문헌 10에 있어서는, 상기 키토산의 용해에 사용하는 산에 의한 문제를 해결하기 위해, 키토산 분말이 분산된 수 불용성 고분자에 의해서 내용물을 피복하고, 추가로 그 위를 장용성 고분자로 피복하는 고형 제제가 제안되었다. 그러나, 수 불용성 고분자를 용해시키는 데 유기 용매가 필요하여, 제조면에서의 안전성, 유기 용매의 잔류, 내용물에 대한 유기 용매에 의한 악영향, 제조 비용의 증대 등의 문제가 있었다.
본 발명자들은, 이미, 천연 수용성 고분자로서의 젤라틴 및 펙틴의 혼합물을 피막으로 한 장용성 캡슐의 제조 방법 및 그것으로부터 얻어진 장용성 캡슐을 제안했지만(특허문헌 11), 전술한 바와 같은 대장 특이 붕괴성 캡슐에 대한 요구가 점점더 높아지고 있다.
일본 특허공개 평7-2650호 공보 일본 특허공개 평7-10745호 공보 일본 특허공개 평4-41422호 공보 일본 특허공개 평4-225922호 공보 일본 특허공개 평10-324642호 공보 일본 특허공개 2001-48779호 공보 일본 특허공개 2011-105654호 공보 일본 특허공개 평7-2701호 공보 일본 특허공개 평6-179618호 공보 국제 공개 제01/10467호 팜플렛 일본 특허공개 평7-69867호 공보
본 발명은 상기와 같은 종래의 대장 특이 붕괴성 캡슐이 갖는 문제점을 해결하여, 제조면에서의 안전성이 우수하며, 경구 투여했을 때에 위나 소장에서 붕괴되지 않고, 대장에서 붕괴되어 내용물이 방출되는 캡슐을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 목적을 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 천연 수용성 고분자의 피막 기재에 키토산 분말을 분산시킨 피막을 이용하는 것에 의해, 유기 용매 등을 사용하지 않아 제조 안전성이 우수하며, 경구 투여했을 때에 위나 소장에서 붕괴되지 않고, 대장에서 붕괴되어 내용물이 방출되는 캡슐을 제공할 수 있다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은, 주제를 분산 또는 용해시킨 내용물과, 천연 수용성 고분자의 피막 기재에 키토산 분말을 분산시킨 피막을 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐에 관한 것이다.
본 발명을 적합하게 실시하기 위해서,
상기 천연 수용성 고분자가, 제 1 천연 수용성 고분자와 제 2 천연 수용성 고분자의 혼합물이고, 해당 제 1 천연 수용성 고분자가 젤라틴, 카라기난, 전분, 한천, 풀루란, 변성 전분, 알긴산 및 만난으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물이며, 해당 제 2 천연 수용성 고분자가 펙틴, 젤란 검 및 커드란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물이고;
상기 캡슐이 가소제를 추가로 포함하고;
상기 키토산 분말이 동물 유래 또는 식물 유래이고, 건조 후의 피막 총 중량을 기준으로 하여, 상기 키토산 분말의 배합량이 1∼27질량%이며, 또한 상기 제 2 천연 수용성 고분자의 배합량이 1∼24질량%이고;
상기 천연 수용성 고분자의 피막 기재가 젤라틴 및 펙틴의 혼합물이고;
상기 캡슐이, 내용물과 피막 사이에 중간층을 포함하는 3층 구조 또는 4층 구조를 갖는 심리스 캡슐이고;
상기 주제가, 폴리펩타이드계 약물, 비피더스균, 유산균, 락토페린 및 나토키나아제로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 주제가, 비피더스균 및 유산균으로 이루어지는 군으로부터 선택되는
것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 다른 태양으로서, 주제를 포함하는 내용물과, 천연 수용성 고분자의 피막 기재에 키토산 분말을 분산시킨 피막액의 액적을 냉각액 중으로 토출하는 것을 포함하는 캡슐의 제조 방법이 있다.
본 발명에 의하면, 천연 수용성 고분자의 피막 기재에 키토산 분말을 분산시킨 피막을 이용하는 것에 의해, 유기 용매 등을 사용하지 않아 제조 안전성이 우수하며, 경구 투여했을 때에 위나 소장에서 붕괴되지 않고, 대장에서 붕괴되어 내용물이 방출되는 캡슐을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 캡슐의 일본 약전 제12국의 붕괴 시험법에 기초하여 행한 캡슐의 붕괴성 시험을 나타내는 실체 현미경 사진이다.
본 발명의 캡슐은, 주제를 분산 또는 용해시킨 내용물과, 천연 수용성 고분자의 피막 기재에 키토산 분말을 분산시킨 피막을 포함하는 것을 특징으로 하는 것이다.
본 발명의 캡슐의 피막 기재에 이용되는 천연 수용성 고분자는, 얻어지는 캡슐에 우수한 기계적 강도 및 피막 형성능이나 접착성을 부여하는 제 1 천연 수용성 고분자와, 내산성, 특히 내위산성을 부여하는 제 2 천연 수용성 고분자의 조합이 바람직하다. 상기 제 1 천연 수용성 고분자는, 젤라틴, 카라기난, 전분, 한천, 풀루란, 변성 전분, 알긴산 및 만난으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물이고, 제 2 천연 수용성 고분자는, 펙틴, 젤란 검 및 커드란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물이다.
상기 제 1 천연 수용성 고분자의 배합량은, 건조 후의 피막 총 중량을 기준으로 하여, 1∼98질량%, 바람직하게는 2∼85질량%, 보다 바람직하게는 3∼70질량%이다. 상기 제 1 천연 수용성 고분자의 배합량이, 1질량% 미만이면 형성된 캡슐의 강도가 낮고, 98질량%를 초과하면 내산성이나 대장 붕괴성의 기능이 부여될 수 없다.
상기 제 2 천연 수용성 고분자의 배합량은, 건조 후의 피막 총 중량을 기준으로 하여, 1∼24질량%, 바람직하게는 2∼18질량%, 보다 바람직하게는 3∼6질량%이다. 상기 제 1 천연 수용성 고분자의 배합량이, 1질량% 미만이면 형성된 캡슐 피막이 충분한 내산성을 갖지 않고, 24질량%를 초과하면 피막 용액의 점성이 높아져 캡슐 형성이 곤란해진다.
키토산은, N-아세틸-D-글루코사민이 β-1,4-결합으로 직쇄상으로 연속해 있던 다당류인 키틴을, 진한 알칼리 중에서의 자비(煮沸) 처리 등에 의해 탈아세틸화하여 얻어지고, 상기 키틴은, 게나 새우의 갑각, 곤충의 표피, 오징어 등의 골격, 버섯 등 균류의 세포벽에 포함된다. 본 발명의 캡슐에 이용되는 키토산 분말은, 상기한 바와 같이, 동물 유래 또는 식물 유래인 것이 바람직하다.
본 발명의 캡슐에 이용되는 키토산 분말의 입도는, JIS Z8801 표준 체 시험 규격에 준거하여, 눈크기 22㎛(580mesh)의 체에서 90% 이상 패스 내지 눈크기 355㎛(42mesh)의 체에서 90% 이상 패스, 바람직하게는 눈크기 45㎛(330mesh)의 체에서 90% 이상 패스 내지 눈크기 250㎛(60mesh)의 체에서 90% 이상 패스, 보다 바람직하게는 눈크기 75㎛(200mesh)의 체에서 90% 이상 패스 내지 눈크기 180㎛(83mesh)의 체에서 90% 이상 패스의 범위이다. 상기 키토산 분말의 입도가, 눈크기 22㎛(580mesh)의 체에서 90% 이상 패스보다 작으면, 키토산 분말을 분산시킨 천연 수용성 고분자의 용액의 점성이 높아져 캡슐 형성이 곤란해지고, 눈크기 355㎛(42mesh)의 체에서 90% 이상 패스보다 크면 키토산 분말이 균일하게 피막 내에 분산되기 어려워 캡슐 형성이 곤란해지며, 또한 안정된 대장 붕괴성 기능도 발현되지 않는다.
상기 키토산 분말의 배합량은, 건조 후의 피막 총 중량을 기준으로 하여, 1∼27질량%, 바람직하게는 3∼18질량%, 보다 바람직하게는 6∼12질량%이다. 상기 키토산 분말의 배합량이, 1질량% 미만이면 분산되는 키토산 분말이 적어 대장 붕괴성 기능이 발현될 수 없고, 27질량%를 초과하면 분산되는 키토산 분말이 지나치게 많아져 캡슐이 형성될 수 없다.
본 발명의 캡슐의 피막에는, 건조 상태에서 유연성을 부여하기 위해, 추가로 가소제를 함유해도 좋고, 상기 가소제의 예로서, 글리세린, 소르비톨 등을 들 수 있다. 상기 가소제의 배합량은, 건조 후의 피막 총 중량을 기준으로 하여, 1∼50질량%, 바람직하게는 5∼40질량%, 보다 바람직하게는 15∼30질량%이다. 상기 가소제의 배합량이, 1질량% 미만이면 피막이 진공 건조에 견딜 수 없거나, 건조 상태에서 충분한 유연성을 유지할 수 없어서 크랙(균열)을 일으키거나 하고, 50질량%를 초과하면 피막이 연화되어 고온에서 부착이나 용융이 생긴다.
또, 본 발명의 캡슐의 피막은, 무산증이나 저산증에 의해 위액의 염산 농도가 낮은 경우 등에 있어서도, 대장 특이 붕괴성을 달성하기 위해, 유기산, 무기산, pH 조정제, 2가 이온을 함유하는 화합물 또는 그들의 조합을 함유하는 것이 바람직하다. 상기 유기산 등의 화합물을 캡슐 표면에 코팅하거나, 또는 형성 직후의 캡슐을 상기 유기산 등의 화합물을 함유하는 침지액 중에 투입하는 것도 가능하다.
본 발명의 캡슐의 건조 후의 피막은, 두께 10∼600㎛, 바람직하게는 30∼400㎛, 보다 바람직하게는 40∼250㎛를 갖는 것이 바람직하다. 상기 피막의 두께가, 10㎛ 미만이면 피막 강도가 낮고, 600㎛를 초과하면 내용물의 양이 적어지고, 붕괴성도 나빠진다.
본 발명의 캡슐의 내용물의 주제는, 흡수 부위로서 대장이 적합한 것이나, 경구 투여되고 나서 대장에 도달할 때까지 pH나 분해 효소 등에 의해 품질의 열화가 생기기 쉬운 것, 즉, 경구 투여되고 나서 대장에 도달할 때까지 통과하는 체내의 소화관에서의 분비물, 예컨대 위산, 담즙산, 프로테아제, 펩신, 리파아제 등의 복합적인 작용의 영향에 의해 분해되거나, 활성 저하되거나 하는 것을 선택할 수 있다. 따라서, 본 발명의 캡슐의 내용물의 주제는, 예컨대 흡수 부위로서 대장이 적합한 폴리펩타이드계 약물, 궤양성 대장염 치료 약물을 선택할 수 있고, 또한 pH로서는 특히 위산에 의한 영향이 크고, 위산이나 효소류로 실활하기 쉬운 물질 등을 선택할 수 있다. 상기 위산이나 효소류로 실활하기 쉬운 물질의 예로서, 예컨대 비피더스균, 유산균, 락토페린 등의 단백질, 나토키나아제 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는, 상기 내용물을 일단 상온에서는 비유동성인 소수성 물질에 현탁할 필요가 있다. 이와 같이 소수성 물질에 현탁하는 이유는 캡슐 제조 시에 존재하는 다량의 물 등에 의해서 내용물이 영향을 받지 않기 때문이다. 이 소수성 물질의 예로서는 식용 경화 유지, 자당 지방산 에스터(SAIB), 글리세린 지방산 에스터 등 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 특히 바람직한 소수성 물질로서는 야자 경화유(WITOCAN-H, WITOCAN-42/44: 휼스(Huels)사제)를 들 수 있다.
이 내용물이 소수성 물질에 현탁된 상태인 것을 대장 특이 붕괴성 피막으로 캡슐화하는데, 캡슐화의 방법은 특별히 한정적이지는 않지만, 가장 바람직한 방법으로서는 일반적으로 적하법이라고 불리는 이중 내지 삼중 노즐을 이용하여 응고액 중에 적하해 가는 방법을 들 수 있다(예컨대, 일본 특허공개 소49-59789호 공보, 일본 특허공개 소51-8176호 공보 및 일본 특허공개 소60-172343호 공보). 또한, 캡슐 내용물을 상하의 두 개로 나눈 캡슐 피막 물질로 성형하는 것에 의해 얻을 수도 있다.
본 발명의 캡슐의 제조에 있어서, 삼중 노즐 적하법을 이용하는 경우에는, 내용물을 가장 내측의 노즐로부터 토출하고, 피막을 가장 외측의 노즐로부터 토출하고, 중간 노즐로부터는, 보호층으로서 경화 유지를 토출하는 것이 바람직하다. 이 경우에는, 얻어진 캡슐은 삼중층의 구조를 갖고 있고, 그의 가장 내측에는 내용물이 포함되어 있는 것으로 되고, 외측으로부터의 수분의 침입이 매우 적어, 보다 가장 우수한 실시태양이라고 생각된다.
상기한 바와 같이 하여 얻어진 캡슐은, 5℃∼30℃에서 2∼12시간의 통풍 건조를 행한다. 또한, 통풍 건조 후에 추가로 진공 건조 또는 진공 동결 건조를 행해도 좋다. 진공 건조에서는 진공도는 0.5∼0.002MPa 이하로 유지하고, 또 진공 동결 건조는 -20℃ 이하에서 동결시켜 건조시키는 방법이다. 진공 건조 또는 진공 동결 건조에 요하는 시간은 특별히 한정적이지는 않지만, 일반적으로 5∼60시간, 바람직하게는 24∼48시간이다. 5시간 미만이면, 건조가 불충분하고, 캡슐 내에 존재하는 물이 내용물에 악영향을 준다.
본 발명의 캡슐의 크기는, 특별히 한정적이지는 않지만, 직경 0.3∼10mm, 바람직하게는 1∼8mm를 갖는 것이 바람직하다. 상기 캡슐의 직경이 0.3mm 미만이면 지나치게 작아 내용물의 양이 부족하고, 3층 구조의 보호층의 두께가 작아져, 수분의 침입을 방지하는 효과가 작아지고, 8mm를 초과하면 삼키는 것이 곤란하다.
본 발명의 캡슐은, 피막이 대장 특이 붕괴성을 갖지만, 경구 투여하고 나서, 순차로 위, 소장, 대장으로 진행되어 가는 동안에, 다층 캡슐의 최외측에 있는 층이 각 환경에서 순차로 붕괴되어 간다고 하는 단순한 기구는 아니다. 본 발명의 캡슐에 있어서는, 피막 기재로서 천연 수용성 고분자를 사용하고, 특히 캡슐에 우수한 기계적 강도 및 피막 형성능이나 접착성을 부여하는 젤라틴, 카라기난, 전분 등의 제 1 천연 수용성 고분자의 겔과, 내산성, 특히 내위산성을 부여하는 펙틴 등의 제 2 천연 수용성 고분자의 내산성 겔의 복합 매트릭스 중에 키토산 분말이 분산되어 이루어진다.
우선, 위에서는 위산에 의해 pH가 매우 낮아, 내위산성을 갖지 않는 제 1 천연 수용성 고분자는 위산에 일부 침식되지만, 내위산성을 갖는 제 2 천연 수용성 고분자의 피막(바람직하게는 보호층과의 조합)에 의해, 내용물이 보호된다. 또한, 동시에 천연 수용성 고분자 중에 분산되어 있던 키토산 분말이 산성 수용액에 의해 내산성 피막 내에서 졸(용액 상태)로 변화되지만, 내산성 피막 내에 분산된 키토산 졸이 존재하기 때문에 용이하게 캡슐 외부로 유출되는 경우는 없다. 이어서, 캡슐은 그와 같은 상태에서 소장으로 진행되는데, 소장에서는 pH가 상승하여, 내산성 피막은 붕괴되지만, 동시에 상기 천연 수용성 고분자 중에 분산되어 있던 키토산 졸이 겔화되어 키토산이 막화(膜化)되고, 이 키토산 막과 보호층에 의해 내용물이 보호된다. 최후에, 대장에서는, 수많이 존재하는 혐기성 미생물이 생산하는 유기산이나 라이소자임 등의 효소에 의해(특허문헌 9 등), 상기 키토산 막이 특이적으로 분해되고, 캡슐의 보호층도 붕괴되어 내용물이 배출된다. 이들은, 도 1에 나타내는 바와 같이, 후술하는 일본 약전(제12국)의 붕괴 시험법에 기초하여 행한 캡슐의 붕괴성 시험에 있어서, 본 발명의 캡슐이, 위내 상정(想定) 시험액(pH 1.2)에 2시간 침지 후에 붕괴되지 않고, 그 후, 추가로 소장내 상정 시험액(pH 6.8)에 2시간 침지 후에도 붕괴되지 않은 결과로부터도 뒷받침된다.
즉, 본 발명의 대장 특이 붕괴성 캡슐은, 상기한 바와 같이, 경구 투여되고 나서, 위에 도달하여 위산의 저 pH 조건 하에서는 주로 내위산성을 갖는 제 2 천연 수용성 고분자의 피막에 의해 내용물을 보호하고, 그 후, 소장에 도달해서 pH가 상승하여, 상기 내산성 피막은 붕괴되지만, 동시에 상기 천연 수용성 고분자 중에 분산되어 있던 키토산 졸이 겔화되어 형성된 키토산 막이 내용물을 보호하여, 체내에서 소화 기관마다 적응된 내성 겔 피막을 연속적으로 자기 형성할 수 있다고 하는 지금까지는 없었던 제제 특징을 갖는 것이다. 이에 의해, 종래의 키토산을 사용한 캡슐(특허문헌 9 등)과 같이, 알칼리에 의한 중화 처리나 추가로 잉여의 알칼리의 세정 제거 처리 등의 번잡했던 제조 공정이 불필요해진다.
실시예
실시예 1
(i) 캡슐 형성
(a) 내용물: 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum)의 원균(原菌)을 보호제와 혼합하여 동결 건조한 시판품 균말(菌末)(비피더스균 수 1.5×1011개/g)을, 융점 34℃의 경화 유지를 융해한 것 중에 올리고당과 함께 분산시킨 것을 내용물 액으로 했다.
(b) 피막: 이하의 표 1에 나타내는 배합물을 혼합하여 피막액으로 했다.
상기 내용물 액을 동심 삼중 노즐의 내측 노즐로부터, 추가로 그 외측의 중간 노즐로부터 융점 43℃의 경화유의 융해액을, 또한 최외측 노즐로부터 상기 피막액을 냉각시켜 유동하고 있는 유(油) 중에 동시에 적하시키는 것에 의해 직경 1.8mm의 3층 구조의 심리스 캡슐을 제작했다.
얻어진 캡슐을, 20℃에서 6시간의 통기 건조 후, 추가로 진공도 0.4MPa에서 24시간 진공 건조를 행하여, 수분 활성 Aw값 0.1 이하로 했다. 여기서, Aw값이란 시료 중에 존재하는 수분의 절대량이 아니라, 수분의 존재 상태에 따라서 결정되는 값, 즉 시료 중에서의 물의 자유도를 나타낸 것이며, 화학 반응이나 미생물의 생육에 직접 관여할 수 있는 수분을 나타내는 지표로, 로트로닉사(Rotronic AG; 스위스)제의 수분 활성 측정기 「Hygro Lab 2」를 이용하여 측정했다. 얻어진 캡슐에 대하여, 하기의 붕괴 시험 및 보존 시험을 행했다.
(ii) 붕괴 시험(일본 약전 제12국)
상기한 바와 같이 형성된 캡슐을, 도야마산업(주)제의 붕괴 시험기 NT-60H를 이용하여, 이하의 위내 상정 시험액(a)에 2시간 침지하고, 이어서 이하의 소장내 상정 시험액(b)에 1시간 침지했다.
(a) 위내 상정 시험액: 제1액(pH 1.2)
(b) 소장내 상정 시험액: 제2액(pH 6.8)
캡슐 형성 직후, 시험액(a) 침지 후 및 시험액(b) 침지 후의 캡슐의 상태를 실체 현미경으로 관찰하고(8배), 결과를 도 1에 나타낸다.
(iii) 보존 시험
얻어진 캡슐을 40℃에서 보관하여 경시 안정성을 조사했다. 보관 일수와 비피더스균의 생균수의 관계를, 이하의 표 2에 나타낸다.
실시예 2∼4
피막액 배합을 표 1에 나타내는 것을 이용하는 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 캡슐을 작성했다. 얻어진 캡슐에 대하여, 실시예 1과 마찬가지의 붕괴 시험 및 보존 시험을 행하고, 결과를 도 1 및 표 2에 나타낸다. 단, 실시예 2는 도 1에 나타내지 않고, 실시예 4는 표 2에는 나타내고 있지 않다.
비교예 1
비교예 1은 피막에 키토산 분말을 포함하지 않는 예이며, 표 1의 비교예 1의 피막액 배합을 이용하여 실시예 1과 마찬가지로 하여 캡슐을 형성했다. 실시예 1과 마찬가지로 붕괴 시험 및 보존 시험을 행하고, 결과를 도 1 및 표 2에 나타낸다.
Figure pct00001
(주 1) 돼지 가죽 유래 산 처리 젤라틴[젤리 강도: 240블룸(Bloom)]
(주 2) κ 타입 카라기난
(주 3) DE값: 16
(주 4) 저메톡실(LM) 펙틴(에스터화도 DE값: 27)
(주 5) 게 유래 키토산(아세틸화도: 80 이상; 입도: JIS Z8801 표준 체 시험 규격 준거, 눈크기 250㎛(60mesh)의 체에서 90% 이상 패스)
(주 6) 식품 첨가물 진한 글리세린
(주 7) 염화칼륨, 염화칼슘
(주 8) 인산수소칼륨, 인산수소이칼륨
Figure pct00002
실시예의 천연 수용성 고분자의 피막 기재에 키토산 분말을 분산시킨 피막을 포함하는 본 발명의 캡슐은, 일본 약전 제12국의 붕괴 시험에 기초하여, 제1액에 의한 시험 및 제2액에 의한 시험에 적합하여, 위 내, 소장 내에서는 용해되지 않고, 대장 내에서 용해되는 것이 확인되었다. 따라서, 위산이나 효소류에 의해서 실활하기 쉬운 물질로서 비피더스균을 상기와 같은 캡슐로 하는 것에 의해, 위나 소장에서 붕괴되지 않고, 대장 내에 상기 비피더스균을 도달시킬 수 있다는 것을 알 수 있었다.
이에 비하여, 키토산 분말을 포함하지 않는 비교예 1의 캡슐은, 소장 내에서 붕괴되어, 대장 내에 내용물의 전부를 도달시킬 수는 없었다.
또 표 2의 보존 시험의 결과로부터, 캡슐 피막으로의 키토산 분말 첨가의 유무에 의한 보존 안정성에서의 생균수에 미치는 영향 없이 장기간의 보존에도 생균수의 저하를 방지할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
본 발명은, 경구 투여했을 때에 위나 소장에서 붕괴되지 않고, 대장에서 붕괴되어 내용물이 방출되는 대장 특이 붕괴성 캡슐을 제공하는 것이며, 의약품, 기능성 식품의 분야 등에 있어서 이용 가능하다.

Claims (9)

  1. 주제를 분산 또는 용해시킨 내용물과, 천연 수용성 고분자의 피막 기재에 키토산 분말을 분산시킨 피막을 포함하는 것을 특징으로 하는 대장 특이 붕괴성 캡슐.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 천연 수용성 고분자가, 제 1 천연 수용성 고분자와 제 2 천연 수용성 고분자의 혼합물이고, 해당 제 1 천연 수용성 고분자가 젤라틴, 카라기난, 전분, 한천, 풀루란, 변성 전분, 알긴산 및 만난으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물이며, 해당 제 2 천연 수용성 고분자가 펙틴, 젤란 검 및 커드란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 캡슐.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    가소제를 추가로 포함하는 캡슐.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 키토산 분말이 동물 유래 또는 식물 유래이고, 건조 후의 피막 총 중량을 기준으로 하여, 상기 키토산 분말의 배합량이 1∼27질량%이며, 또한 상기 제 2 천연 수용성 고분자의 배합량이 1∼24질량%인 캡슐.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    상기 천연 수용성 고분자의 피막 기재가 젤라틴 및 펙틴의 혼합물인 캡슐.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 내용물과 피막 사이에 중간층을 포함하는 3층 구조 또는 4층 구조를 갖는 심리스 캡슐인 캡슐.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 주제가, 폴리펩타이드계 약물, 비피더스균, 유산균, 락토페린 및 나토키나아제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 캡슐.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 주제가, 비피더스균 및 유산균으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 캡슐.
  9. 주제를 포함하는 내용물과, 천연 수용성 고분자의 피막 기재에 키토산 분말을 분산시킨 피막액의 액적을 냉각액 중으로 토출하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 기재된 캡슐의 제조 방법.
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