BR112014024316B1

BR112014024316B1 - Cápsula mole que se desintegra no intestino grosso e seu método de produção

Info

Publication number: BR112014024316B1
Application number: BR112014024316-6A
Authority: BR
Inventors: Ryosei Kamaguchi; Masafumi MIZUTANI
Original assignee: Morishita Jintan Co., Ltd
Priority date: 2012-03-30
Filing date: 2012-09-24
Publication date: 2022-05-31
Also published as: PH12014502191A1; BR112014024316A8; MX340571B; EP2832352A4; TW201338809A; HUE033527T2; CA2868592A1; ES2622295T3; CN104321052A; US8747893B2; JP5102401B1; PL2832352T3; DK2832352T3; KR20140139606A; CN104321052B; PT2832352T; EP2832352A1; US20130259933A1; EP2832352B1; MY170969A

Abstract

CÁPSULA QUE É DESINTEGRADA ESPECIFICAMENTE NO INTESTINO GROSSO E MÉTODO PARA PRODUZIR A REFERIDA CÁPSULA. A presente invenção refere-se à obtenção de cápsulas que não são desintegradas no estômago e no intestino após a administração oral das mesmas e que são desintegradas especificamente no intestino grosso. A presente invenção provê desse modo uma cápsula que é desintegrada especificamente no intestino grosso, a qual compreende um conteúdo que compreende um agente principal, e um envoltório, o qual cobre o conteúdo, que compreende um polímero solúvel em água natural como um material base do envoltório e uma quitosana em pó dispersa no polímero solúvel em água natural.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a uma cápsula que é desintegrada especificamente no intestino grosso, em particular uma cápsula que, quando administrada oralmente, não se desintegra no estômago e no intestino delgado, mas se desintegra no intestino grosso para liberar o conteúdo da cápsula.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Muitos agentes principais contidos nas cápsulas ou nos medicamentos são mal afetados pelo pH, degradando a enzima. Em especial, eles são administrados oralmente em um ser humano passando através dos órgãos digestivos no corpo humano e são degradados por uma secreção (tal como o ácido do estômago, o ácido da bile, a pepsina, a lípase, e outros ainda). É muito importante para os campos da medicina ou dos alimentos funcionais que tal agente principal seja conduzido com segurança a uma parte visada de um corpo humano sem nenhuma degradação.

[003] Até o presente há muitos pedidos de patente, tais como JP- A-7-2650 (Documento de Patente 1), JP-A-7-10745 (Documento de Patente 2), JP-A-4-41422 (Documento de Patente 3), JP-A-4-225922 (Documento de Patente 4), JP-A-10-324642 (Documento de Patente 5), JP-A-2001-48779 (Documento de Patente 6), JP-A-2011-105654 (Documento de Patente 7), JP-A-7-2701 (Documento de Patente 8), JP-A-6-179618 (Documento de Patente 9), JP-A-01/10467 (Documento de Patente 10) e JP-A-7-69867 (Documento de Patente 11).

[004] Os Documentos de Patente 1 e 2 apresentam uma combinação de um medicamento de liberação controlada e um revestimento solúvel no intestino, por meio da qual o medicamento é liberado depois de ter passado através de um estômago em que o ácido forte ataca o medicamento. Na técnica de Documentos de Patente, a variação dos tempos de início da liberação é controlada até um certo grau, em comparação com um medicamento que não tem um revestimento solúvel no intestino, mas os tempos de início da liberação ainda são variados com base nas diferenças das condições do corpo entre os indivíduos.

[005] Os Documentos de Patente 3 a 7 afirmam que um conteúdo do medicamento é coberto com um revestimento de quitosana e que então o revestimento de quitosana também é coberto com um revestimento solúvel no intestino que é resistente ao ácido do estômago. O revestimento de quitosana é desintegrado no intestino grosso pela ação de micróbios entéricos ou da pressão osmótica para liberar o conteúdo do medicamento no intestino grosso. A quitosana em geral não se dissolve na água ou em um solvente orgânico, mas dissolve somente em uma solução ácida. Quando é produzido o revestimento de quitosana, a quitosana deve ser dissolvida em uma solução ácida e o conteúdo do medicamento deve ser coberto com a solução ácida de quitosana. No entanto, o revestimento de quitosana deve incluir o ácido em uma quantidade pequena e não pode excluir completamente o ácido. A presença do ácido no revestimento de quitosana reduz a resistência a ácidos do revestimento e pode conduzir a efeitos ruins no conteúdo dentro do revestimento de quitosana.

[006] O Documento de Patente 8 propõe o uso de quitosana solúvel em água com um grau de deacetilação de 40 a 60%, a fim de resolver o problema do uso de ácido para dissolver a quitosana. A quitosana solúvel em água não tem uma resistência suficiente à água e não é apropriada para os materiais que é desintegradam especificamente no intestino grosso.

[007] O Documento de Patente 9 propõe um processo para produzir uma cápsula curada com quitosana, o qual compreende a dissolução de quitosana em uma solução ácida em que micropartículas de sílica são dispersas, e a sua formação em um formato apropriado mediante a secagem e solidificação, seguidas por um tratamento com um álcali para remover o resíduo ácido, a fim de resolver o problema do uso de ácido para dissolver a quitosana. No entanto, para realmente realizar o processo, um processo adicional (por exemplo, o enxague das cápsulas resultantes com água para remover o excesso de álcali e sal como produtos colaterais) é necessário em conjunto com o tratamento de álcali.

[008] O Documento de Patente 10 propõe que um conteúdo seja coberto com um polímero insolúvel em água em que a quitosana em pó é dispersa, seguido pela cobertura do mesmo com um polímero solúvel no intestino (isto é, um polímero hidrofóbico), a fim de resolver o problema do uso de ácido para dissolver a quitosana. Uma vez que o solvente orgânico é necessário para dissolver o polímero hidrofóbico, o uso do solvente orgânico necessita de segurança no procedimento de produção e conduz a outros problemas, tais como a remoção do solvente orgânico, efeitos adversos no conteúdo da cápsula e aumento dos custos de produção.

[009] Os autores da presente invenção propuseram uma cápsula solúvel no intestino cujo envoltório é formado a partir de uma mistura de gelatina como o polímero solúvel em água natural e pectina (vide o Documento de Patente 11). No entanto, a cápsula não é solúvel no intestino grosso. As cápsulas que são desintegradas especificamente no intestino grosso ainda são desejadas.

LITERATURA DE PATENTE

[0010] Literatura de Patente 1: JP-A-7-2650

[0011] Literatura de Patente 2: JP-A-7-10745

[0012] Literatura de Patente 3: JP-A-4-41422

[0013] Literatura de Patente 4: JP-A-4-225922

[0014] Literatura de Patente 5: JP-A-10-324642

[0015] Literatura de Patente 6: JP-A-2001-48779

[0016] Literatura de Patente 7: JP-A-2011-105654

[0017] Literatura de Patente 8: JP-A-7-2701

[0018] Literatura de Patente 9: JP-A-6-179618

[0019] Literatura de Patente 10: JP-A-01/10467

[0020] Literatura de Patente 11: JP-A-7-69867

SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO

[0021] A presente invenção refere-se à obtenção de cápsulas que não são desintegradas no estômago e no intestino delgado após a administração oral e que é desintegrada especificamente no intestino grosso. Além disso, as cápsulas são produzidas com segurança e facilmente. A presente invenção refere-se à solução dos problemas associados com as cápsulas convencionais acima mencionadas.

SOLUÇÃO AO PROBLEMA

[0022] Como resultados do estudo intenso para atingir o objetivo acima, os autores da presente invenção obtêm, mediante o uso como materiais de envoltório um polímero solúvel em água natural e uma quitosana em pó dispersa no mesmo, uma cápsula que não é desintegrada no estômago e no intestino delgado depois da administração oral dos mesmos e que é desintegrada especificamente no intestino grosso, em que as cápsulas são produzidas com segurança e facilmente, e as cápsulas são obtidas sem o uso de solventes orgânicos.

[0023] A presente invenção provê uma cápsula que é desintegrada especificamente no intestino grosso, a qual compreende um conteúdo que compreende um agente principal, e um envoltório, que cobre o conteúdo, que compreende um polímero solúvel em água natural como um material base do envoltório e quitosana em pó dispersa no polímero solúvel em água natural.

[0024] A fim de executar a presente invenção, de preferência:

[0025] o polímero solúvel em água natural pode ser de preferência uma mistura de um primeiro polímero solúvel em água natural e um segundo polímero solúvel em água natural, em que o primeiro polímero solúvel em água natural é selecionado do grupo que consiste em gelatina, carragenina, amido, ágar, pululana, amido modificado, ácido algínico, manana e uma mistura destes, e o segundo polímero solúvel em água natural é selecionado do grupo que consiste em pectina, goma de gelana, cardlana e uma mistura destas,

[0026] a cápsula da presente invenção também pode compreender um plastificante,

[0027] a quitosana em pó pode ser de preferência derivada do animal ou de planta e é contida em uma quantidade de 1 a 27% em massa com base em um peso total do envoltório seco, e o segundo polímero solúvel em água natural é contido em uma quantidade de 1 a 24% em massa com base em um peso total do envoltório seco,

[0028] além disso, o polímero solúvel em água natural acima pode ser de preferência uma combinação de gelatina como primeiro polímero e pectina solúvel em água natural como segundo polímero solúvel em água,

[0029] além disso, uma(s) camada(s) intermediária(s) pode(m) de preferência estar presente(s) entre o conteúdo e o envoltório,

[0030] o agente principal da presente invenção pode ser de preferência selecionado do grupo que consiste em drogas de polipeptídeos, bifidobacterium, lactobacillus, lactoferrina e natocinase,

[0031] e o agente principal pode ser de preferência selecionado do grupo que consiste em bifidobacterium e lactobacillus.

[0032] A presente invenção também provê um método para produzir a cápsula, o qual compreende a ejeção na solução de resfriamento de uma gota da solução de um conteúdo que contém um agente principal e uma solução do envoltório que compreende um polímero solúvel em água natural como um material base do envoltório e quitosana em pó dispersa no polímero solúvel em água natural.

EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO

[0033] A presente invenção provê cápsulas que não são desintegradas no estômago e no intestino delgado depois da administração oral e que é desintegrada especificamente no intestino grosso, ao usar como materiais do envoltório um polímero solúvel em água natural e quitosana em pó dispersa no mesmo. Além disso, as cápsulas são produzidas com segurança e facilmente, e as cápsulas são obtidas sem o uso de solventes orgânicos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0034] A Fig.1 consiste em fotomicrografias das cápsulas que mostram os resultados do teste de desintegração das cápsulas de acordo com o teste de desintegração na Japanese Pharmacopoeia Twelfth Edition.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS

[0035] A presente invenção refere-se a uma cápsula que compreende um conteúdo que compreende um agente principal, e um envoltório, que cobre o conteúdo, que compreende um polímero solúvel em água natural como um material base do envoltório e quitosana em pó dispersa no polímero solúvel em água natural.

[0036] O polímero solúvel em água natural usado para o material do envoltório da cápsula da presente invenção pode ser uma combinação de um primeiro polímero solúvel em água que confere resistência mecânica, capacidade de formar um envoltório e aderência, e um segundo polímero solúvel em água que confere resistência a ácidos contra o ácido do estômago. O primeiro polímero solúvel em água inclui gelatina, carragenina, amido, ágar, pululana, amido modificado, ácido algínico, manana e uma mistura destes. O segundo polímero solúvel em água inclui pectina, goma de gelana, cardlana e uma mistura destas.

[0037] O primeiro polímero solúvel em água pode estar presente em uma quantidade de 1 a 98% em massa, de preferência de 2 a 85% em massa, e com mais preferência de 3 a 70% em massa, com base em um peso total do envoltório após a secagem. As quantidades de menos de 1% em massa reduzem a resistência das cápsulas resultantes e aquelas de mais de 98% em massa não podem conferir resistência a ácidos e propriedades de desintegração no intestino grosso.

[0038] O segundo polímero solúvel em água pode estar presente em uma quantidade de 1 a 24% em massa, de preferência de 2 a 18% em massa, e com mais preferência de 3 a 6% em massa, com base em um peso total do envoltório seco. As quantidades de menos de 1% em massa não conferem resistência suficiente a ácidos e aquelas de mais de 24% em massa aumentam a viscosidade da solução do envoltório e tornam difícil a produção de cápsulas.

[0039] A quitosana pode ser obtida através da deacetilação da quitina. A deacetilação pode ser realizada por meio de aquecimento em alcali concentrado. A quitina é um polissacarídeo em que a N- acetil-D-glucosamina é ligada linearmente com uma e—1,4—ligação, e a quitina é contida na carapaça de caranguejos ou camarões, na camada externa de insetos, na estrutura esqueletal de cibas, na parede das células de fungos, tais como cogumelos. A quitosana empregada na presente invenção pode ser derivada de animais ou de plantas.

[0040] A quitosana em pó usada para a cápsula da presente invenção tem um tamanho de partícula de 90% ou mais que passa através de uma peneira que tem uma abertura de 22 μm (malha 580) a 90% ou mais que passa através de uma peneira que tem uma abertura de 355 μm (malha 42), de preferência de 90% ou mais que passa através de uma peneira que tem uma abertura de 45 μm (malha 330) a 90% ou mais que passa através de uma peneira que tem uma abertura de 250 μm (malha 60), com mais preferência de 90% ou mais que passa através de uma peneira que tem uma abertura de 75 μm (malha 200) a 90% ou mais que passa através de uma peneira que tem uma abertura de 180 μm (malha 83). Quando a quitosana em pó é menor do que o limite inferior, a quitosana aumenta a viscosidade da solução de polímero solúvel em água natural, quando é dispersa, e torna difícil a formação de cápsulas. Quando a quitosana em pó é maior do que o limite superior, é difícil dispersar uniformemente a quitosana em uma solução do envoltório e formar as cápsulas. A quitosana maior não confere propriedades de desintegração suficientes no intestino grosso.

[0041] A quitosana em pó pode estar presente em uma quantidade de 1 a 27% em massa, de preferência de 3 a 18% em massa, e com mais preferência de 6 a 12% em massa, com base em uma quantidade total de envoltório seco. As quantidades de menos de 1% em massa não exibem propriedades de desintegração no intestino grosso e aquelas de mais de 27% em massa não formam cápsulas.

[0042] O envoltório da cápsula pode conter um plastificante para ter flexibilidade em condições secas. Os exemplos de plastificante incluem o glicerol, o sorbitol e outros ainda. O plastificante pode estar presente no envoltório da cápsula em uma quantidade de 1 a 50% em massa, de preferência de 5 a 40% em massa, e com mais preferência de 15 a 30% em massa, com base em um peso total do envoltório seco. Quando uma quantidade é menor do que 1% em massa, o envoltório da cápsula não é resistente contra a secagem de vácuo e não mostra uma flexibilidade suficiente depois que o envoltório é secado, o que resulta na rachadura do envoltório. Quando é maior do que 50% em massa, o envoltório da cápsula é demasiadamente mole e deve ser aderido ou derretido a uma temperatura elevada.

[0043] O envoltório da cápsula da presente invenção pode conter de preferência um aditivo, tal como um ácido orgânico, um ácido inorgânico, um ajustador do pH, um composto que tem íons divalentes ou uma mistura dos mesmos, a fim de obter propriedades de desintegração no intestino grosso para as pessoas com acloridria ou hipocloridria em que uma concentração de ácido clorídrico nos sucos digestivos no estômago é baixa. No caso de um ácido orgânico, a superfície da cápsula pode ser revestida com o ácido orgânico ou pode ser imersa em uma solução dos aditivos acima mencionados.

[0044] A cápsula da presente invenção tem uma espessura de envoltório de 10 a 600 μm, de preferência de 30 a 400 μm, e com mais preferência de 40 a 250 μm após a secagem. As espessuras de envoltório menores do que 10 μm reduzem a resistência do envoltório e aquelas de mais de 600 μm diminuem uma quantidade do conteúdo e não conferem uma desintegração suficiente.

[0045] O agente principal do conteúdo da cápsula da presente invenção é aquele que deve ser de preferência absorvido no intestino grosso e degradado, decomposto ou ter a atividade diminuída pela mudança do pH ou por secreções entre o intestino grosso e a boca, tal como o ácido do estômago, o ácido da bile, a protease, a pepsina, a lipase e outros ainda. O agente principal pode ser uma droga de peptídeo ou uma droga terapêutica para a colite ulcerativa, que é absorvida de preferência no intestino grosso. O agente principal também pode ser uma substância que seja degradada pelo ácido ou enzima do estômago, tal como bifidobacterium, lactobacillus, proteínas (por exemplo, a lactoferrina) e a natocinase.

[0046] O conteúdo da cápsula da presente invenção é de preferência uma suspensão do agente principal em um material hidrofóbico que não seja fluível à temperatura ambiental. A razão pela qual o agente principal é suspenso no material hidrofóbico é que o conteúdo não é mal afetado por uma grande quantidade de água que está presente em um processo de produção das cápsulas. Os exemplos do material hidrofóbico incluem o óleo hidrogenado comestível, o éster de ácido graxo de sacarose (SAIB), o éster de ácido graxo de glicerol, ou uma mistura destes ou algo do gênero. O material hidrofóbico preferido é o óleo de coco hidrogenado (WITOCAN-H, WITOCAN-42/44; Huels Company).

[0047] A suspensão do agente principal com o material hidrofóbico é encapsulada com o envoltório que é desintegrado especificamente no intestino grosso. Um processo para o encapsulamento é não limitado, mas um método de gotejamento que compreende a ejeção em uma solução de solidificação de uma gota da solução de um conteúdo que contém um agente principal e uma solução do envoltório que compreende um polímero solúvel em água natural como um material base do envoltório e quitosana em pó dispersa no polímero solúvel em água natural. O método de gotejamento usa normalmente um bocal coaxial duplo ou um bocal coaxial triplo (vide JP-A-49- 059789, JP-A-51-008176 e JP-A-60-172343). O encapsulamento também pode ser realizado ao cobrir o conteúdo com duas metades de envoltório que são formadas a partir da solução de envoltório da presente invenção.

[0048] Quando o bocal coaxial triplo é usado para produzir a cápsula da presente invenção, o conteúdo é despejado de um bocal mais interno e a solução do envoltório é despejada fora do bocal mais externo, e óleo hidrogenado é despejado fora do bocal intermediário. A cápsula resultante tem uma estrutura de três camadas e a camada intermediária de óleo hidrogenado protege a camada mais interna do conteúdo. A cápsula da presente invenção pode ter uma estrutura de camadas de quatro camadas ou mais, para a qual um bocal coaxial quádruplo ou um bocal coaxial maior é usado para produzir a cápsula.

[0049] As cápsulas resultantes são secadas por ar a uma temperatura de 5 a 30°C por 2 a 12 horas. As cápsulas podem ser sujeitadas à secagem a vácuo ou à secagem por congelamento a vácuo após a secagem com ar. A secagem a vácuo pode ser realizada a 0,5 - 0,002 MPa e a secagem por congelamento a vácuo pode ser realizada a uma temperatura menor do que -20°C. O período de tempo para a secagem a vácuo (congelamento) não é limitado, mas pode ser em geral realizado por 5 a 60 horas, de preferência de 24 a 48 horas. Os períodos de menos de 5 horas secam as cápsulas de modo insuficiente e a água presente no envoltório mal afeta o interior da cápsula.

[0050] Um tamanho da cápsula da presente invenção não é limitado, mas pode em geral ficar dentro da faixa de 0,3 a 10 mm, de preferência de 1 a 8 mm. Os tamanhos da cápsula de menos de 0,3 mm são demasiadamente pequenos para cobrir uma quantidade suficiente do conteúdo e aqueles de mais de 0,8 mm são difíceis de engolir.

[0051] A cápsula da presente invenção se desintegra especificamente no intestino grosso, mas não tem uma estrutura simples tal como uma camada mais externa da cápsula que desintegra em ordem a partirda boca a alcançando o intestino grosso através do estômago e do intestino delgado. Na cápsula da presente invenção, o material do envoltório é composto de uma matriz composta de um gel do primeiro polímero solúvel em água natural (tal como gelatina, carragenina e amido) que confere excelentes propriedades de resistência mecânica, formação de película e aderência às cápsulas, e um gel do segundo polímero solúvel em água natural (tal como a pectina) que confere resistência a ácidos, especialmente contra o ácido do estômago às cápsulas, em que o quitosana em pó é dispersa.

[0052] Em primeiro lugar, uma vez que o pH é muito baixo no estômago que tem ácido do estômago, o primeiro polímero solúvel em água natural é degradado parcialmente pelo ácido do estômago porque o primeiro polímero não é resistente ao ácido, mas o segundo polímero solúvel em água natural que tem resistência a ácidos protege o conteúdo em combinação com uma camada intermediária de proteção se houver alguma. A quitosana que é dispersa no polímero solúvel em água natural é alterada pela solução ácida como sol de quitosana (solução), mas está atual dentro da matriz do envoltório resistente a ácidos e não flui para fora da cápsula. As cápsulas alcançam ao intestino delgado e o pH é intensificado para desintegrar o envoltório resistente a ácidos quando os sóis de quitosana, que estão dispersos no envoltório resistente a ácidos, se transformam em gel para formar uma película de quitosana. A película de quitosana protege por certo o conteúdo neste estágio em combinação com uma camada intermediária se houver alguma. Quando as cápsulas alcançam o intestino grosso, a película de quitosana é atacada pelo ácido orgânico e pelas enzimas (por exemplo, lizoenzima) (vide JP-A- 06-179681), que são produzidas pelos micro-organismos anaeróbicos presentes no intestino grosso, para se decompor, e a camada intermediária também é degradada para despejar fora o conteúdo das cápsulas. Isto é evidenciado pela Fig. 1 que mostra fotografias das cápsulas após o teste de desintegração da cápsula de acordo com a 12a edição da farmacopeia japonesa. Na Fig. 1, as cápsulas da presente invenção não se desintegram depois de uma imersão por 2 horas na solução a um pH 1,2 tal como dentro do estômago e depois de uma imersão por 2 horas na solução a um pH 6,8 tal como dentro do intestino delgado.

[0053] As cápsulas de acordo com a presente invenção, após a administração oral, protegem o conteúdo no estômago pela película do envoltório do segundo polímero solúvel em água natural que é resistente ao ácido do estômago. As cápsulas alcançam ao intestino delgado em que o pH é elevado, e a película resistente a ácidos do segundo polímero solúvel em água natural é desintegrada, quando os sóis de quitosana dispersos no polímero solúvel em água natural se transformam em gel para formar o envoltório de quitosana. O envoltório de quitosana protege então o conteúdo das cápsulas. O envoltório de quitosana é então desintegrado pelo ácido orgânico e pelas enzimas (por exemplo, lizoenzima) que são produzidas pelos micro-organismos anaeróbicos presentes no intestino grosso, para liberar o conteúdo das cápsulas. As cápsulas da presente invenção têm excelentes propriedades em que uma camada protetora do envoltório apropriada para cada órgão digestivo é formada continuamente em um corpo humano. As cápsulas convencionais que contêm quitosana precisam de tratamentos complicados, tais como o tratamento de neutralização com álcali e o tratamento de enxague e remoção do excesso de álcali (vide JP-A-06-179618 etc.), mas as cápsulas da presente invenção não precisam de tal processo de tratamento de modo algum.

EXEMPLO Exemplo 1 (i) Produção das cápsulas

[0054] (a) solução do conteúdo: Pó comercialmente disponível de bifidobacterium longum (número de organismos igual a 1,5 x 1011 número/g: obtido mediante a secagem por congelamento de uma mistura de organismos de bifidobacterium longum com um agente protetor) foi disperso em óleo hidrogenado a 34°C com oligossacarídeo.

[0055] (b) solução do envoltório: Uma solução do envoltório foi obtida ao misturar os ingredientes tal como mostrado na Tabela 1.

[0056] Um bocal coaxial triplo foi preparado, no qual a solução do conteúdo (a) foi colocada em um bocal mais interno, uma solução de um óleo hidrogenado que tem um ponto de fusão de 43°C foi colocada em um bocal intermediário e a solução do envoltório foi colocada no bocal mais externo. O jato de três soluções foi aplicado a uma solução de óleo que foi resfriada e fluída, para formar cápsulas sem emenda dotadas de uma estrutura de três camadas, as quais têm um diâmetro médio de 1,8 mm.

[0057] As cápsulas sem emenda foram secadas a ar a 20°C por 6 horas e então secadas a vácuo a um grau de vácuo de 0,4 MPa por 24 horas até que as cápsulas tivessem um valor de atividade da água (Aw) de 0,1 ou menos. O valor de Aw aqui usado significa um índice de água que contribui diretamente para a reação química, o crescimento de micro-organismos e outros ainda, o que é determinado por um instrumento de medição da atividade da água Hygro Lab 2 disponível junto à Rotronic AG; Switzerland. O valor de Aw não é um índice de água real de uma amostra e pode ser considerado como o grau de liberdade da água na amostra. (ii) Teste de desintegração (farmacopeia japonesa, décima segunda edição)

[0058] As cápsulas foram colocadas em um testador de desintegração NT-60H disponível junto à Toyama Sangyou Co., Ltd. e imersas por 2 horas em uma solução de teste parecida com o estômago (a) tal como segue, seguida pela imersão por 1 hora em uma solução de teste parecida com o intestino (b) tal como segue.

[0059] (a) Solução de teste parecida com o estômago: pH 1,2

[0060] (b) Solução de teste parecida com o intestino: pH 6,8

[0061] As cápsulas após a imersão na solução de teste (a) foram observadas por um microscópio (8 vezes) e aquelas após a imersão na solução de teste (b) foram observadas então pelo microscópio. As fotografias são mostradas na Fig. 1. (iii) Teste de armazenagem

[0062] As cápsulas obtidas acima foram mantidas a 40°C por alguns dias para determinar a estabilidade com o passar do tempo. Uma relação do período de dias e do número de micro-organismos vivos é mostrada na Tabela 2.

Exemplos 2 a 4

[0063] As cápsulas foram obtidas tal como descrito de modo geral no Exemplo 1, exceto pelo fato que os ingredientes do envoltório foram mudados para aqueles descritos na Tabela 1. Os mesmos testes foram realizados e os resultados são mostrados na Tabela 2 e na Fig. 1, exceto pelo fato que o Exemplo 2 não mostra as fotografias da Fig. 1 e o Exemplo 4 não realizou o teste de armazenagem da Tabela 2. Exemplo Comparativo 1

[0064] As cápsulas foram obtidas tal como descrito de modo geral no Exemplo 1, exceto pelo fato que os ingredientes do envoltório foram mudados para aqueles descritos no Exemplo Comparativo 1 da Tabela 1, em que nenhum pó de quitosana é formulado. Os mesmos testes foram realizados e os resultados são mostrados na Tabela 2 e na Fig. 1.

[0065] *1 uma gelatina tratada com ácido derivada da pele de porco (força de gelificação: 240 bloom)

[0066] *2 Carragenina do tipo k

[0067] *3 Valor de DE: 16

[0068] *4 Pectina pouco metoxilada (LM) (valor do grau de esterificação DE: 27)

[0069] *5 Quitosana derivado de caranguejos (grau de actilização de mais de 80; tamanho da partícula: 90% ou mais passando através de uma peneira que tem um tamanho de abertura de 250 μm (malha 60), de acordo com a norma de teste de peneira JIS Z8801.

[0070] *6 Concentração de glicerol para o aditivo de alimentos.

[0071] *7 Cloreto de potássio, cloreto de cálcio.

[0072] *8 Fosfato de potássio hidrogenado, fosfato de dipotássio hidrogenado.

[0073] As cápsulas da presente invenção impedem que o conteúdo no estômago e no intestino delgado seja despejado para fora tal como evidenciado pelo teste de desintegração da farmacopeia japonesa,décima segunda edição. Por conseguinte, quando bifidobacterium é encapsulada como conteúdo das cápsulas, as cápsulas não são desintegradas no estômago e no intestino delgado e são desintegradas após de ter conduzido a bifidobacterium ao intestino grosso.

[0074] As cápsulas que não têm quitosana em pó no Exemplo Comparativo 1 são desintegradas no intestino delgado e nem todo o conteúdo é conduzido ao intestino grosso.

[0075] Tal como é aparente a partir dos resultados de teste de armazenagem na Tabela 2, a formulação de quitosana em pó no envoltório da cápsula não afeta mal o número de micro-organismos vivos no teste de armazenagem e mantém as cápsulas durante um longo período de tempo sem danificar os micro-organismos vivos nas cápsulas. [Aplicabilidade Industrial]

[0076] A presente invenção provê cápsulas que não são desintegradas no estômago e no intestino delgado após a administração oral e que são desintegradas especificamente no intestino grosso, o que é muito útil no campo dos medicamentos, alimentos funcionais e outros ainda.

Claims

1. Cápsula mole que se desintegra no intestino grosso, caracterizada pelo fato de que compreende um conteúdo que compreende um agente principal e um envoltório, o qual cobre o conteúdo, que compreende um plastificante e um polímero solúvel em água natural como um material base do envoltório e quitosana em pó que está dispersa no polímero solúvel em água natural, em que o polímero solúvel em água natural é uma mistura de um primeiro polímero solúvel em água natural e um segundo polímero solúvel em água natural, em que o primeiro polímero solúvel em água natural é ácido lábil e é selecionado do grupo que consiste em gelatina, carragenina, amido, pululana, e uma mistura destes, e o segundo polímero solúvel em água natural é pectina, que não é ácido lábil, e em que o primeiro polímero solúvel em água está presente em uma quantidade de 1 a 98%, o segundo polímero solúvel em água natural está presente em uma quantidade de 1 a 24% e o pó de quitosana está presente em uma quantidade de 1 a 27%, sendo as referidas quantidades com base no peso total de um envoltório seco.

2. Cápsula mole de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quitosana em pó é derivada de animal ou de planta.

3. Cápsula mole de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água natural é uma combinação de gelatina como primeiro polímero solúvel em água natural e pectina como segundo polímero solúvel em água.

4. Cápsula mole de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que uma camada intermediária está presente entre o conteúdo e o envoltório e compreende óleos hidrogenados.

5. Cápsula mole de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o agente principal é selecionado do grupo que consiste em fármacos de polipeptídeo, bifidobacterium, lactobacillus, lactoferrina e natocinase.

6. Cápsula mole de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o agente principal é selecionado do grupo que consiste em bifidobacterium e lactobacillus.

7. Método para produzir a cápsula mole como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a ejeção na solução de resfriamento de uma gota de solução de uma solução do conteúdo que contêm um agente principal a partir de um bico mais interno e uma solução do envoltório que compreende um plastificante e um polímero solúvel em água natural como um material base do envoltório e uma quitosana em pó que está dispersa no polímero solúvel em água natural a partir de um bico mais externo, em que o polímero solúvel em água natural é uma mistura de um primeiro polímero solúvel em água natural e um segundo polímero solúvel em água natural, em que o primeiro polímero solúvel em água natural é ácido lábil e é selecionado do grupo que consiste em gelatina, carragenina, amido, pululana, e uma mistura destes, e o segundo polímero solúvel em água natural é pectina, que não é áido lábil, e em que o primeiro polímero solúvel em água está presente em uma quantidade de 1 a 98%, o segundo polímero solúvel em água natural está presente em uma quantidade de 1 a 24% e o pó de quitosana está presente em uma quantidade de 1 a 27%, sendo as referidas quantidades com base no peso total de um envoltório seco.