BR112020018255A2

BR112020018255A2 - Cápsulas softgel entéricas

Info

Publication number: BR112020018255A2
Application number: BR112020018255-9A
Authority: BR
Inventors: Humera Ahmad; Jonathan Do; Jing Lin
Original assignee: R.P. Scherer Technologies, Llc
Priority date: 2018-03-15
Filing date: 2019-03-15
Publication date: 2020-12-29
Also published as: JP2021518430A; RU2020132977A; SG11202008208VA; CO2020011451A2; EP3764973A1; CA3092145A1; IL276943A; EP3764973A4; CN112105334B; PH12020500641A1; MX2020009206A; AU2019236237A1; JP7443266B2; CN112105334A; JP2024059780A; AR114434A1; WO2019178481A1; US20210046013A1; CN117462509A

Abstract

cápsulas softgel entéricas. a presente invenção refere-se a cápsulas softgel entéricas que compreendem um material de carga e uma composição de invólucro entérico, especificada pelo fato de que a natureza entérica das cápsulas pode ser obtida sem um revestimento entérico ou polímeros entéricos convencionais adicionados.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “CÁPSULAS SOFTGEL ENTÉRICAS”.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a cápsulas softgel entéricas, em que as composições do invólucro à base de gelatina possuem propriedades entéricas sem a necessidade de revestimentos entéricos ou a adição de polímeros entéricos convencionais.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] As cápsulas moles, em particular, cápsulas de gelatina moles (ou cápsulas softgel), fornecem uma forma de dosagem que é mais facilmente aceita pelos pacientes, uma vez que as cápsulas são fáceis de engolir e não precisam ser aromatizadas a fim de mascarar qualquer sabor desagradável do agente ativo. O encapsulamento softgel de fármacos fornece ainda o potencial para melhorar a biodisponibilidade dos agentes farmacêuticos. Por exemplo, os ingredientes ativos podem ser rapidamente liberados na forma líquida assim que o invólucro de gelatina se romper.

[0003] Esforços têm sido feitos para criar formas de dosagem entéricas. As formas de dosagem entéricas são projetadas para proteger o conteúdo da forma de dosagem das condições gástricas. Por exemplo, as formas de dosagem entéricas podem ser produzidas adicionando um revestimento entérico à superfície de uma forma de dosagem fabricada, tal como um comprimido ou uma cápsula. Esses revestimentos podem ser aplicados através de pulverização da forma de dosagem, seguida por secagem da forma de dosagem geralmente a temperaturas elevadas. Este método de revestir uma cápsula com um revestimento entérico pode levar a desvantagens em termos de desempenho e aparência. Por exemplo, a cápsula pode parecer áspera, o revestimento pode ser aplicado de forma irregular e/ou o revestimento pode ser propenso a romper ou descamar a forma de dosagem. Além disso, o processo de aplicação de um revestimento entérico é muito ineficiente.

[0004] Outras formas de dosagem entéricas foram desenvolvidas, em que polímeros entéricos convencionais (isto é, polímeros insolúveis em ácido) são adicionados ao invólucro da cápsula. No entanto, a adição de polímeros entéricos convencionais pode levar a cápsulas que tendem a vazar devido à vedação insuficiente.

[0005] Consequentemente, há atualmente uma necessidade por uma cápsula softgel entérica que não requeira a aplicação de um revestimento entérico ou a adição de polímeros entéricos convencionais no invólucro.

[0006] Surpreendentemente, constatou-se que as composições de invólucro à base de gelatina da presente invenção possuíam propriedades entéricas satisfatórias, sem a necessidade de aplicação de um revestimento entérico ou incorporação de um polímero entérico convencional.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0007] A presente invenção é direcionada a cápsulas softgel entéricas. As cápsulas softgel entéricas compreendem (a) um material de carga e (2) uma composição de invólucro entérico. As cápsulas softgel entéricas, de acordo com a presente invenção, não incluem um revestimento entérico ou um polímero entérico convencional adicionado. Consequentemente, a composição do invólucro entérico elimina a necessidade de adicionar um revestimento entérico, o que também minimiza o risco de danificar as cápsulas durante o processo de revestimento. A presente invenção também é direcionada a um processo de produção de cápsulas softgel entéricas.

[0008] Em uma modalidade, a composição do invólucro entérico compreende (a) uma gelatina, (b) uma carragena, (c) um plastificante, e (d) um solvente. Em outra modalidade, a composição do invólucro entérico compreende (a) uma gelatina, (b) uma carragena, (c) um plastificante, (d) um solvente, e (e) um agente tampão e/ou alcalinizante. A presente invenção também se direciona a um processo de produção de cápsulas softgel entéricas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0009] A presente invenção avança o estado da técnica ao desenvolver formas de dosagem orais entéricas, em particular, cápsulas softgel entéricas, que obtêm as vantagens associadas às formas de dosagem entéricas convencionais, sem a necessidade de aplicar um revestimento entérico ou adicionar um polímero entérico convencional ao invólucro da cápsula. As cápsulas softgel entéricas da presente invenção não se dissolvem no ambiente gástrico do estômago, porém se dissolvem nos intestinos. Esse mecanismo é benéfico para a distribuição de ingredientes ativos, que podem causar irritação ao estômago ou são sensíveis ao ambiente ácido do estômago.

[0010] Conforme usado no presente documento, o termo “entérico” é usado para se referir à dissolução ou propriedade de resistência à desintegração de uma substância, de modo que a dissolução ou desintegração não ocorra em um ambiente gástrico. Por exemplo, as modalidades descritas no presente documento incluem uma composição de invólucro entérico que se dissolve em fluido intestinal biológico, artificial ou simulado, em vez de fluido gástrico biológico, artificial ou simulado.

[0011] Conforme usado no presente documento, “ingrediente farmaceuticamente ativo” refere-se a um fármaco ou composto que pode ser usado em diagnóstico, cura, atenuação, tratamento ou prevenção de uma condição. O termo “condição” ou “condições” refere- se a condições médicas que podem ser tratadas ou evitadas pela administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de um agente ativo. Condições não limitantes exemplares que podem se beneficiar de cápsulas softgel entéricas podem incluir, sem limitação, cápsulas contendo bactérias de ácido láctico, cápsulas de óleo de peixe, inibidores da bomba de prótons, aspirina e produtos similares.

[0012] Conforme usado no presente documento, o termo “ingrediente ativo” refere-se a qualquer material que se destina a produzir um efeito terapêutico, profilático ou outro efeito pretendido, seja ou não aprovado por uma agência governamental para esse fim. Este termo, com respeito a um agente específico, inclui o agente farmaceuticamente ativo e todos os seus sais, solvatos e formas cristalinas farmaceuticamente aceitáveis, em que os sais, solvatos e formas cristalinas são farmaceuticamente ativos.

[0013] Qualquer ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser usado para os fins da presente invenção, incluindo aqueles que são solúveis em água e aqueles que são pouco solúveis em água. Os ingredientes farmaceuticamente ativos adequados incluem, sem limitação, analgésicos e agentes anti-inflamatórios, antiácidos, anti- helmínticos, agentes antiarrítmicos, agentes antibacterianos, anticoagulantes, antidepressivos, antidiabéticos, antidiarreicos, antiepilépticos, agentes antifúngicos, agentes antigota, agentes anti- hipertensivos, agentes antimaláricos, antienxaqueca, agentes antimuscarínicos, agentes antineoplásicos e imunossupressores, agentes antiprotozoários, antirreumáticos, agentes antitireoidianos, antivirais, ansiolíticos, sedativos, hipnóticos e neurolépticos, beta- bloqueadores, agentes inotrópicos cardíacos, corticosteroides, supressores de tosse, citotóxicos, descongestionantes, diuréticos, enzimas, agentes antiparkinsonianos, agentes gastrointestinais, antagonistas do receptor de histamina, agentes reguladores de lipídios, anestésicos locais, agentes neuromusculares, nitratos e agentes antianginosos, agentes nutricionais, analgésicos opioides, vacinas orais, proteínas, peptídeos e fármacos recombinantes, hormônios sexuais e contraceptivos, espermicidas, estimulantes e suas combinações.

[0014] Em algumas modalidades, o ingrediente farmacêutico ativo pode ser selecionado, sem limitações, do grupo que consiste de dabigatrana, dronedarona, ticagrelor, iloperidona, ivacaftor, midostaurina, asimadolina, beclometasona, apremilast, sapacitabine, linsitinib, abiraterona, análogos da vitamina D (por exemplo, calcifediol, calcitriol, paricalcitol, doxercalciferol), inibidores de COX-2 (por exemplo, celecoxibe, valdecoxibe, rofecoxibe), tacrolimus, testosterona, lubiprostona, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas combinações.

[0015] Em algumas modalidades, os lipídios na forma de dosagem podem ser selecionados, sem limitações, a partir do grupo que consiste de óleo de amêndoa, óleo de argan, óleo de abacate, óleo de semente de borragem, óleo de canola, óleo de caju, óleo de rícino, óleo de rícino hidrogenado, manteiga de cacau, óleo de coco, óleo de colza, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de semente de uva, óleo de avelã, óleo de cânhamo, lecitina hidroxilada, lecitina, óleo de linhaça, óleo de macadâmia, manteiga de manga, óleo de Manila, óleo de noz de mongongo, azeite de oliva, óleo de cerne de palma, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de noz-pecã, óleo de Perilla, óleo de pinhão, óleo de pistache, óleo de semente de papoula, óleo de semente de abóbora, óleo de farelo de arroz, óleo de cártamo, óleo de gergelim, manteiga de karité, óleo de soja, óleo de girassol, óleo vegetal hidrogenado, óleo de noz e óleo de semente de melancia. Outros óleos e gorduras podem incluir, porém não se limitam a, óleo de peixe (ômega-3), óleo de krill, gorduras animais ou vegetais, por exemplo, em sua forma hidrogenada, ácidos graxos livres e mono-, di- e tri- glicerídeos com ácidos graxos C8-, C10-, C12-, C14-, C16-, C18-, C20- e C22- e suas combinações.

[0016] De acordo com certas modalidades, os agentes ativos podem incluir agentes hipolipemiantes, incluindo, porém não se limitando a, estatinas (por exemplo, lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e pitavastatina), fibratos (por exemplo, clofibrato, ciprofibrato , bezafibrato, fenofibrato e gemfibrozila), niacina, sequestrantes de ácido biliar, ezetimiba, lomitapida, fitoesteróis e os seus sais, hidratos, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, misturas de qualquer um dos precedentes e similares.

[0017] Agentes nutracêuticos ativos adequados podem incluir, porém não se limitam a, 5-hidroxitriptofano, acetil L-carnitina, ácido alfa lipoico, alfa-cetoglutaratos, produtos apícolas, cloridrato de betaína, cartilagem bovina, cafeína, cetil miristoleato, carvão, quitosana, colina, sulfato de condroitina, coenzima Q10, colágeno, colostro, creatina, cianocobalamina (Vitamina 812), dimetilaminoetanol, ácido fumárico, sesquióxido de germânio, produtos glandulares, glucosamina HCI, sulfato de glucosamina, metil butirato de hidroxila, imunoglobulina, ácido láctico, L-carnitina, produtos hepáticos, ácido málico, maltose-anidro, manose (d-manose), metil sulfonil metano, fitoesteróis, ácido picolínico, piruvato, extrato de levedura vermelha, S-adenosilmetionina, levedura de selênio, cartilagem de tubarão, teobromina, sulfato de vanadila, e levedura.

[0018] Os agentes ativos de suplemento nutricional adequados podem incluir vitaminas, minerais, fibras, ácidos graxos, aminoácidos, suplementos herbáceos ou uma sua combinação.

[0019] Agentes ativos vitamínicos adequados podem incluir, porém não se limitam aos seguintes: ácido ascórbico (vitamina C), vitaminas B, biotina, vitaminas solúveis em gordura, ácido fólico, ácido hidroxicítrico, inositol, ascorbatos minerais, tocoferóis mistos, niacina (Vitamina B3), ácido orótico, ácido para-aminobenzoico, pantotenatos,

ácido pantotênico (Vitamina B5), cloridrato de piridoxina (Vitamina B6), riboflavina (Vitamina B2), vitaminas sintéticas, tiamina (Vitamina B1), tocotrienóis, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina F, vitamina K, óleos de vitaminas, e vitaminas solúveis em óleo.

[0020] Agentes ativos de suplemento herbáceo adequados podem incluir, porém não se limitam aos seguintes: arnica, mirtilo, cohosh negro, unha de gato, camomila, equinácea, óleo de prímula, óleo de fenugreek, linhaça, matricária, alho, raiz de gengibre, ginkgo biloba, ginseng, goldenrod, espinheiro, kava-kava, alcaçuz, cardo-leiteiro, psyllium, rauowolfia, sene, soja, erva-de-São-João, saw palmetto, açafrão, valeriana.

[0021] Agentes minerais ativos podem incluir, porém não se limitam aos seguintes: boro, cálcio, minerais quelados, cloreto, cromo, minerais revestidos, cobalto, cobre, dolomita, iodo, ferro, magnésio, manganês, pré-misturas minerais, produtos minerais, molibdênio, fósforo, potássio, selênio, sódio, vanádio, ácido málico, piruvato, zinco e outros minerais.

[0022] Exemplos de outros possíveis agentes ativos incluem, porém não se limitam a, anti-histamínicos (por exemplo, ranitidina, dimenidrinato, difenidramina, clorfeniramina e maleato de dexclorfeniramina), agentes anti-inflamatórios não esteroidais (por exemplo, aspirina, celecoxib, inibidores de Cox-2, diclofenaco, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, aceclofenaco, aloxiprin, azapropazona, benorilato, bronfenaco, carprofeno, salicilato de colina e magnésio, diflunisal, etodolaco, etoricoxibe, faislamina, fenbufeno, fenoprofeno,

flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, lornoxicam, loxoprofeno, meloxicam, ácido mefenâmico, metamizol, salicilato de metila, salicilato de magnésio, nabumetona, naproxeno, nimesulida, oxifenbutazona, parecoxib, fenilbutazona, salicil salicilato, sulindaco, sulfinpirazona, tenoxicam, ácido tiaprofênico, tolmetina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas misturas) e acetaminofeno, antieméticos (por exemplo, metoclopramida, metilnaltrexona), antiepilépticos (por exemplo, feniloína, meprobmato e nitrazepam), vasodilatadores (por exemplo, nifedipina, papaverina, diltiazem e nicardipina), agentes antitússicos e expectorantes (por exemplo, fosfato de codeína), antiasmáticos (por exemplo, teofilina), antiácidos, antiespasmódicos (por exemplo, atropina, escopolamina), antidiabéticos (por exemplo, insulina ), diuréticos (por exemplo, ácido etacrínico, bendroflutiazida), anti-hipotensores (por exemplo, propranolol, clonidina), anti-hipertensivos (por exemplo, clonidina, metildopa), broncodilatadores (por exemplo, albuterol), esteroides (por exemplo, hidrocortisona, triancinolona, prednisona), antibióticos (por exemplo, tetraciclina), anti-hemorroidais, hipnóticos, psicotrópicos, antidiarreicos, mucolíticos, sedativos, descongestionantes (por exemplo, pseudoefedrina), laxantes, vitaminas, estimulantes (incluindo supressores de apetite, tais como fenilpropanolamina) e canabinoides, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e seus pró-fármacos.

[0023] O agente ativo também pode ser uma benzodiazepina, barbitúrico, estimulantes ou suas misturas. O termo “benzodiazepinas” refere-se a um benzodiazepínico e fármacos que são derivados de uma benzodiazepina que são capazes de deprimir o sistema nervoso central. Os benzodiazepínicos incluem, porém não se limitam a, alprazolam, bromazepam, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, cetazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam,

prazepam, quazepam, temazepam, triazolam, metilfenidato, bem como seus sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos e misturas farmaceuti- camente aceitáveis. Os antagonistas de benzodiazepina que podem ser usados como agente ativo incluem, porém não se limitam a, flumazenila, bem como seus sais, hidratos, solvatos e misturas farmaceuticamente aceitáveis.

[0024] O termo “barbitúricos” refere-se a fármacos sedativo- hipnóticos derivados do ácido barbitúrico (2, 4, 6- trioxoexaidropirimidina). Os barbitúricos incluem, porém não se limitam a, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, metoexital, mefobarbital, metharbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, bem como seus sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos e misturas farmaceuticamente aceitáveis. Antagonistas de barbitúricos que podem ser usados como agente ativo incluem, porém não se limitam a, anfetaminas, bem como seus sais, hidratos, solvatos, e misturas farmaceuticamente aceitáveis.

[0025] O termo “estimulantes” inclui, porém não se limita a anfetaminas, tais como complexo de resina dextroanfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina, metilfenidato, bem como seus sais, hidratos, solvatos e misturas farmaceuticamente aceitáveis. Antagonistas de estimulantes que podem ser usados como agente ativo incluem, porém não se limitam a, benzodiazepinas, bem como seus sais, hidratos, solvatos, e misturas farmaceuticamente aceitáveis.

[0026] As formas de dosagem de acordo com a descrição incluem vários agentes ativos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não se limitam a, sais de ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato e similares; sais de ácidos orgânicos, tais como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato e similares; sulfonatos, tais como metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e similares;

sais de aminoácidos, tais como arginato, asparginato, glutamato e similares, e sais metálicos, tais como sal de sódio, sal de potássio, sal de césio e similares; metais alcalino-terrosos, tais como sal de cálcio, sal de magnésio e similares; sais de aminas orgânicas, tais como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de dicicloexilamina, sal de N,N'- dibenziletilenodiamina e similares.

[0027] Conforme usado no presente documento, os termos “terapeuticamente eficaz” e uma “quantidade eficaz” referem-se à quantidade de agente ativo, ou à taxa na qual é administrado, necessária para produzir um resultado terapêutico desejado.

[0028] Conforme usado no presente documento, “invólucro” ou “composição do invólucro” refere-se ao envoltório de uma cápsula softgel que encapsula um material de carga.

[0029] Conforme usado no presente documento, “polímeros entéricos convencionais” referem-se a, porém não se limitam a, polímeros de ácido acrílico e metacrílico, que podem estar disponíveis sob o nome comercial EUDRAGIT®, e outros polímeros insolúveis em ácido convencionais, por exemplo, copolímeros de acrilato de metila- ácido metacrílico. Outros polímeros insolúveis em ácido convencionais incluem, sem limitação, succinato de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (succinato de acetato de hipromelose), ftalato de acetato de polivinila (PVAP), sais de ácido algínico, tais como alginato de sódio e alginato de potássio, ácido esteárico e goma-laca. Em algumas modalidades, a composição do invólucro entérico da presente invenção não inclui um polímero insolúvel em ácido. Em outras palavras, a composição do invólucro entérico e a cápsula softgel entérica são “livres ou substancialmente livres de polímeros entéricos convencionais”.

[0030] Tal como utilizado no presente documento, “livre ou substancialmente livre” refere-se a uma composição que compreende menos do que cerca de 1 % p/p, menos do que cerca de 0,5 % p/p, menos do que cerca de 0,25 % p/p, menos do que cerca de 0,1 % p/p, menos do que cerca de 0,05 % p/p, menos do que cerca de 0,01 % p/p, ou 0 % p/p do referido componente na composição.

[0031] Conforme usado no presente documento, “material de carga” ou “carga” refere-se à composição que é encapsulada pelo invólucro da cápsula entérica e contém pelo menos um ingrediente farmaceuti- camente ativo.

[0032] Como usado no presente documento, “cápsulas entéricas” ou “cápsulas softgel entéricas” referem-se a cápsulas que têm propriedades entéricas, uma vez que o material de carga é encapsulado no invólucro e as cápsulas são secas. Nenhuma outra etapa de processamento é necessária.

[0033] Como usado no presente documento, “cerca de”, em relação a uma quantidade medida, refere-se a variações normais dessa quantidade medida, conforme previsto por uma pessoa versada na técnica efetuando a medição e executando um nível de cuidado compatível com o objetivo de medição e precisão do equipamento de medição. Em certas modalidades, o termo “cerca de” inclui o número citado ± 10 %, de modo que “cerca de 10” incluiria de 9 a 11.

[0034] O termo “pelo menos cerca de”, em relação a uma quantidade medida, refere-se a variações normais dessa quantidade medida, como previsto por uma pessoa versada na técnica efetuando a medição e executando um nível de cuidado compatível com o objetivo de medição e precisão do equipamento de medição, e quaisquer quantidades superiores a essa. Em certas modalidades, o termo “pelo menos cerca de” inclui o número citado menos 10 % e qualquer quantidade que seja superior, de modo que “pelo menos cerca de 10” incluiria 9 e qualquer número maior do que 9. Este termo também pode ser expresso como “cerca de 10 ou mais”. Da mesma forma, o termo “menos do que cerca de” inclui tipicamente o número citado mais 10 % e qualquer quantidade que seja inferior, de modo que “menos do que cerca de 10” incluiria 11 e qualquer número menor do que 11. Este termo também pode ser expresso como “cerca de 10 ou menos”.

[0035] Conforme usado no presente documento, “um”, “uma” ou “o” refere-se a um ou mais, a menos que especificado de outra forma. Assim, por exemplo, a referência a “um excipiente” inclui um único excipiente, bem como uma mistura de dois ou mais diferentes excipientes, e similares.

[0036] A citação de faixas de valores no presente documento se destina meramente a servir como um método abreviado de referência individual a cada valor separado situando-se dentro da faixa, a menos que indicado de outra forma no presente documento, e cada valor separado é incorporado no relatório como se fosse citado individualmente no presente documento. Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que indicado de outra forma no presente documento ou claramente contradito pelo contexto.

[0037] O uso de todo e qualquer exemplo ou linguagem exemplar (por exemplo, “tal como”) fornecido no presente documento destina-se apenas a esclarecer certos materiais e métodos e não representa uma limitação de escopo. Nenhuma linguagem no relatório deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial à prática dos materiais e métodos descritos.

[0038] De acordo com uma primeira modalidade, uma cápsula softgel entérica compreende (a) um material de carga e (b) uma composição de invólucro entérico, em que o material de carga compreende pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo, em que a composição de invólucro entérico compreende uma gelatina, uma carragena, um plastificante e um solvente, em que a composição de invólucro entérico é livre de polímeros entéricos convencionais.

[0039] De acordo com uma segunda modalidade, uma cápsula softgel entérica compreende (a) um material de carga e (b) uma composição do invólucro entérico, em que o material de carga compreende pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo, em que a composição do invólucro entérico compreende uma gelatina, uma carragena, um plastificante, um solvente e, opcionalmente, um tampão e/ou um agente alcalinizante, em que a composição do invólucro entérico é livre de polímeros entéricos convencionais.

[0040] Os materiais de carga adequados compreendem pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo e podem ser feitos de acordo com métodos conhecidos. Além do pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo, os materiais de carga adequados podem compreender componentes de carga adicionais, tais como agentes aromatizantes, agentes adoçantes, agentes corantes e cargas ou outros excipientes ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como corantes sintéticos e óxidos minerais. Quantidades adequadas de ingrediente farmaceuticamente ativo e excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser prontamente determinadas por uma pessoa versada na técnica. Notavelmente, constatou-se que as formas de dosagem compreendendo cápsulas softgel entéricas, como descrito no presente documento, e a composição de carga com um pH de cerca de 2,5 a cerca de 6,5, ou de cerca de 3,0 a cerca de 6,0, ou de cerca de 3,5 a cerca de 5,5, exibem estabilidade adequada. De acordo com as modalidades, a composição de carga pode ser uma carga alcalina, por exemplo, esomeprazol.

[0041] Em uma modalidade, a gelatina na composição do invólucro entérico pode incluir, porém não se limita a, gelatina do tipo A, gelatina do tipo B, uma gelatina de couro, uma gelatina de peixe, gelatina porcina e/ou uma gelatina de osso, usada sozinha ou em combinação. Em uma modalidade, a gelatina é gelatina de alto bloom Tipo A. Em uma modalidade, a gelatina é gelatina de alto bloom Tipo B. Em uma modalidade, a gelatina é uma gelatina de 250 bloom. Em outra modalidade, há apenas um tipo de gelatina. Em ainda outra modalidade, a gelatina é uma combinação de pelo menos dois tipos de gelatinas. Em uma modalidade, a quantidade de gelatina na composição do invólucro entérico é de cerca de 10 % p/p a cerca de 30 % p/p, mais preferivelmente de cerca de 15 % p/p a cerca de 30 % p/p, e mais preferivelmente de cerca de 25 % p/p a cerca de 30 % p/p.

[0042] Em uma modalidade, a carragena na composição do invólucro entérico pode ser capa-carragena, iota-carragena, lambda- carragena e suas misturas. De acordo com uma modalidade, a carragena é capa-carragena. De acordo com outra modalidade, a carragena é iota-carragena. Em uma modalidade, a quantidade de carragena na composição do invólucro entérico é de cerca de 2 % p/p a cerca de 10 % p/p, mais preferivelmente de cerca de 2 % p/p a cerca de 8 % p/p, e muitíssimo preferivelmente de cerca de 2 % p/p a cerca de 5 % p/p.

[0043] Em uma modalidade, o plastificante na composição do invólucro entérico pode incluir glicerol, glicerina, sorbitol ou uma sua mistura. Outros plastificantes adequados podem incluir, porém não se limitam a, plastificante de álcool de açúcar, tal como isomalte, maltitol, xilitol, eritritol, adonitol, dulcitol, pentaeritritol ou manitol; ou plastificante de poliol, tal como diglicerina, etilenoglicol, dietilenoglicol, trietilenoglicol, tetraetilenoglicol, dipropilenoglicol, um polietilenoglicol até 10.000 MW, neopentil glicol, propilenoglicol, 1,3-propanodiol, 2-metil-1,3- propanodiol, trimetilolpropano, um poliéter poliol, etanol aminas; e suas misturas. Outros plastificantes exemplares também podem incluir, sem limitações, polímeros de baixo peso molecular, oligômeros, copolímeros, óleos, pequenas moléculas orgânicas, polióis de baixo peso molecular tendo hidroxilas alifáticas, plastificantes do tipo éster, éteres de glicol, poli(propilenoglicol), polímeros multiblocos, polímeros de bloco único, plastificantes do tipo éster de citrato, e triacetina. Tais plastificantes podem incluir 1,2-butilenoglicol, 2,3-butilenoglicol, estireno glicol, éter monoisopropílico de monopropilenoglicol, éter monoetílico de propilenoglicol, éter monoetílico de etilenoglicol, éter monoetílico de dietilenoglicol, sorbitol lactato, etil lactato, butil lactato, etil glicolato, dibutil sebacato, acetiltributilcitrato, trietil citrato, gliceril monoestearato, polissorbato 80, acetil trietil citrato, tributil citrato e alil glicolato, e suas misturas. Em uma modalidade, a quantidade de plastificante na composição do invólucro entérico é de cerca de 10 % p/p a cerca de 35 % p/p, mais preferivelmente de cerca de 10 % p/p a cerca de 30 % p/p, e muitíssimo preferivelmente de cerca de 15 % p/p a cerca de 28 % p/p.

[0044] Em uma modalidade, a composição do invólucro entérico e a cápsula softgel entérica podem ser livres ou substancialmente livres de polímeros entéricos convencionais.

[0045] Em uma modalidade, a composição do invólucro entérico e a cápsula softgel entérica podem ser livres ou substancialmente livres de sais de cátions divalentes, tais como Ca++ (por exemplo, CaCl2) ou Mg++ (por exemplo, MgCl2).

[0046] Em uma modalidade, o solvente na composição do invólucro entérico pode ser ou incluir água. Em uma modalidade, a quantidade de solvente no invólucro da cápsula é de cerca de 20 % p/p a cerca de 50 % p/p, mais preferivelmente de cerca de 30 % p/p a cerca de 50 % p/p, e muitíssimo preferivelmente de cerca de 35 % p/p a cerca de 50 % p/p.

[0047] Em uma modalidade, a composição do invólucro entérico também inclui um tampão e/ou um agente alcalinizante. Um tampão e/ou agente alcalinizante adequado inclui, porém não se limita a, hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, citrato de sódio, fosfato trissódico e/ou fosfato dissódico. Em uma modalidade, o tampão é fosfato dissódico. Em uma modalidade, a quantidade de tampão na composição do invólucro entérico é de cerca de 0,1 % p/p a cerca de 3 % p/p, mais preferivelmente de cerca de 0,5 % p/p a cerca de 1 % p/p, e muitíssimo preferivelmente de cerca de 0,5 % p/p a cerca de 0,9 % p/p.

[0048] Em uma modalidade, a composição do invólucro entérico pode opcionalmente compreender agentes adicionais, tais como agentes corantes, agentes aromatizantes, agentes adoçantes, cargas, antioxidantes, diluentes ou outros excipientes ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como corantes sintéticos e óxidos minerais.

[0049] Os agentes corantes adequados exemplares podem incluir, porém não se limitam a cores, tais como, por exemplo, branco, preto, amarelo, azul, verde, rosa, vermelho, laranja, violeta, índigo e marrom. Em modalidades específicas, a cor da forma de dosagem pode indicar o conteúdo (por exemplo, um ou mais ingredientes ativos) contido nela.

[0050] Agentes aromatizantes adequados exemplares podem incluir, porém não se limitam a, “extrato de aroma”, obtido pela extração de uma parte de uma matéria-prima, por exemplo, material animal ou vegetal, com frequência usando um solvente, tal como etanol ou água; essências naturais, obtidas pela extração de óleos essenciais das flores, frutas, raízes, etc., ou de plantas inteiras.

[0051] Os agentes aromatizantes exemplares adicionais que podem estar na forma de dosagem podem incluir, porém não se limitam a, compostos refrescantes de hálito como o mentol, hortelã e canela, grãos de café, outros aromas ou fragrâncias, tais como aromas de frutas (por exemplo, cereja, laranja, uva, etc.), especialmente aqueles usados para higiene oral, bem como os ativos usados na limpeza dental e oral, tais como bases de amônio quaternário. O efeito dos aromas pode ser acentuado com o uso de intensificadores de aroma, tais como ácido tartárico, ácido cítrico, baunilha ou similares.

[0052] Os agentes adoçantes exemplares podem incluir, porém não se limitam a, um ou mais adoçantes artificiais, um ou mais adoçantes naturais ou uma sua combinação. Os adoçantes artificiais incluem, por exemplo, acessulfame e seus vários sais, tais como o sal de potássio (disponível como Sunett®), alitame, aspartame (disponível como NutraSweet® e Equal®), sal de aspartame-acessulfame (disponível como Twinsweet®), neoesperidina diidrocalcona, naringina diidrocalcona, compostos de diidrocalcona, neotame, ciclamato de sódio, sacarina e seus vários sais, tais como o sal de sódio (disponível como Sweet'N Low®), estévia, derivados de cloro de sacarose, tais como sucralose (disponível como Kaltame® e Splenda®) e mogrosídeos. Os adoçantes naturais incluem, por exemplo, glicose, dextrose, açúcar invertido, frutose, sacarose, glicirrizina; glicirrizinato de monoamônio (vendido sob o nome comercial MagnaSweet®); Stevia rebaudiana (Esteviosídeo), adoçantes intensivos naturais, tais como Lo Han Kuo, polióis como sorbitol, manitol, xilitol, eritritol e similares.

[0053] A cápsula softgel entérica, de acordo com uma modalidade, pode permanecer intacta por cerca de uma hora, cerca de duas horas, cerca de três horas, cerca de quatro horas, cerca de cinco horas ou mais do que cerca de 1-5 horas em meio ácido, e pode desintegrar-se em fluido intestinal em cerca de 120 minutos ou menos, ou cerca de 100 minutos ou menos, ou cerca de 80 minutos ou menos, ou cerca de 60 minutos ou menos, ou cerca de 45 minutos ou menos, ou cerca de 30 minutos ou menos, ou cerca de 10 minutos ou menos, ou cerca de 5 minutos ou menos. A desintegração pode ser medida usando o método em Linha BP/USP. Por exemplo, usando o Teste de desintegração USP

<701>, as cápsulas softgel podem ser desintegradas em um sistema basket-rack (conjunto de suporte em cesta). O sistema basket-rack pode incluir seis tubos transparentes com extremidades abertas, cada um com 77,5 ± 2,5 mm de comprimento e com um diâmetro interno de 20,7 a 23 mm, e uma parede de 1,0 a 2,8 mm de espessura; os tubos são mantidos na posição vertical por duas placas, cada uma com 88 a 92 mm de diâmetro e 5 a 8,5 mm de espessura, com seis orifícios, cada um com 22 a 26 mm de diâmetro, equidistantes do centro da placa e igualmente afastados entre si. Ligado à superfície inferior da placa inferior está uma malha de aço inoxidável tecida com aberturas de 1,8 a 2,2 mm e com um diâmetro de fio de 0,57 a 0,66 mm. As partes do aparelho são montadas e mantidas rigidamente unidas por meio de três parafusos que passam através de duas placas. É proporcionado um meio adequado para suspender o sistema basket-rack a partir de um dispositivo de subida e descida usando um ponto em seu eixo. O uso de discos é permitido apenas onde especificado ou permitido na monografia. Adicionalmente, uma tela de arame removível tendo a trama e as especificações de diâmetro mencionados acima é fixada à superfície da placa superior do sistema basket-rack.

[0054] Uma (1) unidade de dosagem é colocada em cada um dos seis tubos da cesta de um sistema basket-rack e, se necessário, um disco é adicionado. Cada cápsula softgel entérica é imersa em HCl 0,1 N, que é mantido a uma temperatura de 37 C ± 2 C. Após 120 minutos, ou 100 minutos, ou 80 minutos, ou 60 minutos, ou 45 minutos, ou 30 minutos, ou 10 minutos, ou 5 minutos, a cesta é erguida do fluido e as cápsulas softgel entéricas são observadas para ver se todas se desintegraram completamente. Se 1 ou 2 cápsulas softgel entéricas não se desintegraram completamente, o teste é repetido em 12 cápsulas softgel entéricas adicionais. O requisito é satisfeito se não menos de 16 cápsulas, do total de 18 cápsulas softgel entéricas testadas, forem desintegradas.

[0055] O encapsulamento do material de carga pode ser realizado utilizando qualquer maneira convencional. Como exemplo, pode ser usado um encapsulamento de matriz rotativa. Nas modalidades, o processo de encapsulamento pode usar equipamento e processos para cápsulas vegetarianas, devido ao ponto de fusão relativamente alto do gel na cápsula softgel entérica.

[0056] De acordo com uma modalidade, uma cápsula softgel entérica é preparada por um processo que compreende as etapas de: (a) preparar o material de carga, o referido material de carga compreendendo pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo; e (b) encapsular o material de carga da etapa (a) em uma composição do invólucro entérico. O processo de encapsulamento de acordo com a etapa (b) pode compreender ainda uma subetapa de preparação da composição do invólucro entérico, por exemplo, cozinhar uma gelatina na qual a temperatura é de cerca de 50 °C a cerca de 65 °C, para produzir um gel livre de bolhas, aumentar a temperatura da gelatina para cerca de 70 °C a cerca de 90 °C, preferivelmente de cerca de 80 °C a cerca de 90 °C, e dispersar uma pré-mistura de carragena e glicerol (glicerina) na gelatina sob agitação, produzindo uma solução de gel límpida.

[0057] Em uma modalidade, a composição do invólucro entérico compreende (a) uma carragena, (b) uma gelatina, (c) um plastificante, (d) um solvente e, opcionalmente, (e) um tampão e/ou agente alcalinizante.

[0058] Em uma modalidade, a composição do invólucro entérico consiste essencialmente de (a) uma carragena, (b) uma gelatina, (c) um plastificante, (d) um solvente e, opcionalmente, (e) um tampão e/ou agente alcalinizante.

[0059] Em uma modalidade, a composição de invólucro entérico consiste de (a) uma carragena, (b) uma gelatina, (c) um plastificante, (d) um solvente e, opcionalmente, (e) um tampão e/ou agente alcalinizante.

[0060] Em uma modalidade, a composição da cápsula softgel entérica compreende (a) cerca de 1 % p/p a cerca de 20 % p/p, ou cerca de 1,5 % p/p a cerca de 15 % p/p, ou cerca de 2 % p/p a cerca de 10 % p/p de uma carragena, (b) cerca de 1 % p/p a cerca de 50 % p/p, ou cerca de 5 % p/p a cerca de 40 % p/p, ou cerca de 10 % p/p a cerca de 30 % p/p de uma gelatina, (c) cerca de 1 % p/p a cerca de 55 % p/p, ou cerca de 5 % p/p a cerca de 45 % p/p, cerca de 10 % p/p a cerca de 35 % p/p de um plastificante, (d) cerca de 5 % p/p a cerca de 60 % p/p, ou cerca de 10 % p/p a cerca de 55 % p/p, ou cerca de 20 % p/p a cerca de 50 % p/p de um solvente e, opcionalmente, (e) cerca de 0,01 % p/p a cerca de 10 % p/p, ou cerca de 0,05 % p/p a cerca de 5 % p/p, ou cerca de 0,1 % p/p a cerca de 3 % p/p de um tampão e/ou agente alcalinizante.

[0061] Em uma modalidade, a composição da cápsula softgel entérica consiste essencialmente de (a) cerca de 1 % p/p a cerca de 20 % p/p, ou cerca de 1,5 % p/p a cerca de 15 % p/p, ou cerca de 2 % p/p a cerca de 10 % p/p de uma carragena, (b) cerca de 1 % p/p a cerca de 50 % p/p, ou cerca de 5 % p/p a cerca de 40 % p/p, ou cerca de 10 % p/p a cerca de 30 % p/p de uma gelatina, (c) cerca de 1 % p/p a cerca de 55 % p/p, ou cerca de 5 % p/p a cerca de 45 % p/p, cerca de 10 % p/p a cerca de 35 % p/p de um plastificante, (d) cerca de 5 % p/p a cerca de 60 % p/p, ou cerca de 10 % p/p a cerca de 55 % p/p, ou cerca de 20 % p/p a cerca de 50 % p/p de um solvente e, opcionalmente, (e) cerca de 0,01 % p/p a cerca de 10 % p/p, ou cerca de 0,05 % p/p a cerca de 5 % p/p, ou cerca de 0,1 % p/p a cerca de 3 % p/p de um tampão e/ou agente alcalinizante.

[0062] Em uma modalidade, a composição da cápsula softgel entérica consiste de (a) cerca de 1 % p/p a cerca de 20 % p/p, ou cerca de 1,5 % p/p a cerca de 15 % p/p, ou cerca de 2% p/p a cerca de 10 % p/p de uma carragena, (b) cerca de 1 % p/p a cerca de 50 % p/p, ou cerca de 5 % p/p a cerca de 40 % p/p, ou cerca de 10 % p/p a cerca de 30 % p/p de uma gelatina, (c) cerca de 1 % p/p a cerca de 55 % p/p, ou cerca de 5 % p/p a cerca de 45 % p/p, cerca de 10 % p/p a cerca de 35 % p/p de um plastificante, (d) cerca de 5 % p/p a cerca de 60 % p/p, ou cerca de 10 % p/p a cerca de 55 % p/p, ou cerca de 20 % p/p a cerca de 50 % p/p de um solvente e, opcionalmente, (e) cerca de 0,01 % p/p a cerca de 10 % p/p, ou cerca de 0,05 % p/p a cerca de 5 % p/p, ou cerca de 0,1 % p/p a cerca de 3 % p/p de um tampão e/ou agente alcalinizante.

EXEMPLOS

[0063] Modalidades específicas serão agora demonstradas com referência aos seguintes exemplos. Deve ser entendido que estes exemplos são descritos apenas a título de ilustração da invenção e não devem ser considerados, de forma alguma, como limitantes do escopo da presente invenção. EXEMPLO 1

[0064] Uma cápsula softgel entérica foi preparada com a composição estabelecida na Tabela 1 abaixo. Em um fundidor de gel, foram adicionadas água, glicerina e gelatina. A mistura foi agitada e aquecida a 70 °C até 80 °C sob vácuo (processo de gel padrão), depois misturada e aquecida a 82 °C até 85 °C. Em seguida, foi adicionada uma pré-mistura de carragena e glicerina à temperatura ambiente. A mistura foi novamente aquecida a 82 °C até 85 °C com vácuo para desaerar. A mistura foi descarregada do aparelho de fusão e cores e aromas foram misturados. Por fim, a mistura foi encapsulada.

Tabela 1. Gelatina (de couro/osso 250 bloom) 26,28 % p/p Carragena (Iota) 2,89 % p/p Glicerina 24,48 % p/p Água, purificada 45,88 % p/p Aditivos adicionais, incluindo agentes corantes e aromatizantes 0,47 % p/p Total 100 %

[0065] Imediatamente após a secagem das cápsulas, as amostras foram submetidas ao teste de desintegração entérica em HCl 0,1 N. As cápsulas passaram nos testes de tempo de dissolução. As cápsulas também foram armazenadas em frascos de HDPE e a estabilidade testada a 25°C/60% RH e 30°C/75% RH. Aos 0, 2, 3 e 6 meses, as cápsulas passaram nos testes de TD tanto em HCl 0,1 N como em tampão de fosfato em ambas as temperaturas, de acordo com os requisitos USP/BP/EP (ver, por exemplo, teste de desintegração USP descrito acima). Tabela 2. Parâmetro 0 mês 1 mês 2 meses 3 meses 6 meses 14 meses 30°C/75 % Aparência Boa Boa Boa Boa Boa Boa Integridade da junção Boa Boa Boa Boa Boa Boa Umidade Relativa de Equilíbrio 12,68% 18,20% 15,77% 10,56% 11,40% 15,36% (%) Tempo de desintegração (HCL Aprovada Aprovada Aprovada Aprovada Aprovada Aprovada 0,1N) Tempo de Desintegração (em Aprovada Aprovada Aprovada Aprovada Aprovada Aprovada tampão de fosfato)

EXEMPLOS COMPARATIVOS

[0066] Cápsulas softgel entéricas foram preparadas com as composições fornecidas na Tabela 3 abaixo pelo método estabelecido acima.

Tabela 3. Comp. Ex. A Comp. Ex. B Comp. Ex. C Comp. Ex. D Gelatina (HB, de couro/osso 250 22,4 % p/p 22,19 % p/p 25,17 % p/p 28,2 % p/p bloom) Carragena (Iota, 3,27 % p/p 3,24 % p/p 2,82 % p/p 2,75 % p/p E407) Glicerina (B.P.) 22,4 % p/p 22,19 % p/p 24,37 % p/p 23,6 % p/p Água, purificada 47,6 % p/p 47,12 % p/p 46,02 % p/p 44,8 % p/p (BP) Hidroxipropilamido 3,73 % p/p 3,70 % p/p 0,00 % p/p 0,00 % p/p Fosfato Dissódico 0,642 % p/p 0,64 % p/p 0,69 % p/p 0,68 % p/p Aditivos adicio nais, incluindo 0 % p/p 0,91 % p/p 0,91 % p/p 0 % p/p agentes corantes e aromatizantes Total 100 % 100 % 100 % 100 % Capaz de Capaz de encapsular, no encapsular, no Menos adequada entanto, não Menos adequada entanto, não para encontrou TD em t para encontrou TD em t encapsulamento, = 0, devido à encapsulamento, = 0, devido à devido à gelatina vedação devido à fita fraca selagem não dissolvida insuficiente da insuficiente da cápsula cápsula

[0067] As Comp. Ex. B e Comp. Ex. D falharam em fornecer uma composição que pudesse ser encapsulada com sucesso. As Comp. Ex. A e Comp. Ex. C foram capazes de ser encapsuladas. Imediatamente após as cápsulas serem secas, as amostras foram submetidas a teste de desintegração entérica em HCl 0,1N (veja, por exemplo, método de desintegração USP descrito acima). Ambos os conjuntos de cápsulas falharam nos testes de tempo de desintegração. Algumas das cápsulas foram colocadas em forno a 35 °C para recozimento por 4 dias. Todas as cápsulas passaram nos testes TD após o recozimento. Isso mostra que as vedações de cápsula (junções de fusão a quente) requerem um período de equilíbrio térmico adicional para desenvolver uma força de ligação.

[0068] Um aspecto crítico da tecnologia softgel entérica é o processo de fabricação. A resistência ao ácido depende da forte vedação de cápsula, que é comumente conhecida como a parte mais fraca de uma cápsula softgel. Uma forte vedação só pode ser alcançada por uma combinação de gel forte, design aprimorado da ferramenta matriz, e controle dos parâmetros do processo durante o encapsulamento.

Um gel mais forte foi obtido usando gelatina de alto bloom e otimizando a formulação do gel.

No Exemplo 1, o encapsulamento de cápsulas softgel entéricas utiliza um processo de matriz rotativa.

No entanto, a geração de fita utiliza um processo similar ao gel Vegicap, isto é, derrete sob demanda, o que é diferente do processo de gelatina.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Cápsula softgel entérica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um material de carga; e (b) uma composição de invólucro entérico em que o material de carga compreende pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo, em que a composição do invólucro entérico compreende cerca de 2 % p/p a cerca de 10 % p/p de uma carragena, cerca de 10 % p/p a cerca de 30 % p/p de uma gelatina, cerca de 10 % p/p a cerca de 35 % p/p de um plastificante, e cerca de 20 % p/p a cerca de 50 % p/p de um solvente, e em que a cápsula softgel entérica é livre de polímeros entéricos convencionais.

2. Cápsula softgel entérica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um material de carga; e (b) uma composição de invólucro entérico, em que o material de carga compreende pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo, em que a composição do invólucro entérico compreende cerca de 2 % p/p a cerca de 10 % p/p de uma carragena, cerca de 10 % p/p a cerca de 30 % p/p de uma gelatina, cerca de 10 % p/p a cerca de 35 % p/p de um plastificante, cerca de 20 % p/p a cerca de 50 % p/p de um solvente, e cerca de 0,1 % p/p a cerca de 3 % p/p de um agente tampão e/ou alcalinizante, e em que a cápsula softgel entérica é livre de polímeros entéricos convencionais.

3. Cápsula softgel entérica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a carragena compreende pelo menos um de: iota-carragena, capa-carragena e suas misturas.

4. Cápsula softgel entérica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a carragena é iota-carragena.

5. Cápsula softgel entérica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a gelatina compreende pelo menos um de: gelatina Tipo A, gelatina Tipo B e suas misturas.

6. Cápsula softgel entérica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a gelatina compreende pelo menos um de: gelatina de peixe, gelatina de couro, gelatina de osso e suas misturas.

7. Cápsula softgel entérica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a gelatina é gelatina de alto bloom Tipo B.

8. Cápsula softgel entérica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a gelatina é gelatina de alto bloom Tipo A.

9. Cápsula softgel entérica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o plastificante compreende pelo menos um de: glicerol, glicerina, sorbitol e suas misturas.

10. Cápsula softgel entérica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o plastificante é glicerol.

11. Cápsula softgel entérica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o solvente é água.

12. Cápsula softgel entérica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o tampão é fosfato dissódico.

13. Cápsula softgel entérica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um tampão.

14. Cápsula softgel entérica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a cápsula desintegra em cerca de uma hora, cerca de duas horas, cerca de três horas, cerca de quatro horas, ou cerca de cinco horas em um meio ácido.

15. Cápsula softgel entérica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que o material de carga tem um pH de cerca de 2,5 a cerca de 6,5, ou de cerca de 3,0 a cerca de 6,0, ou de cerca de 3,5 a cerca de 5,5.

16. Processo de preparação de uma cápsula softgel entérica como definida na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) preparação de um material de carga; e (b) encapsulamento do material de carga com a composição de invólucro entérico.

17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a preparação de composição do invólucro entérico pela adição de solvente, glicerina e gelatina a um fundidor para formar uma mistura.

18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que compreende incorporar a mistura a uma temperatura de cerca de 70 C a cerca de 80 C sob vácuo.

19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que compreende ainda aquecer a mistura a uma temperatura de cerca de 82 C a cerca de 85 C.

20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizado pelo fato de que compreende ainda combinar a mistura com uma pré-mistura de carragena e plastificante.