KR20200118813A - 궤양성 대장염 치료 캡슐제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 인디고를 포함하는 캡슐을 경구 투여했을 때에, 지금까지의 것보다, 궤양성 대장염에 보다 유효하게 작용하고 또한 간독성이라는 부작용이 적은 궤양성 대장염 치료 캡슐제를 얻는 것을 목적으로 한다. 본 발명은, 약제를 함유하는 내용물, 해당 내용물을 피복하는 보호층 및 보호층의 외측에 형성된 피막이 동심원상으로 존재하는 캡슐제로서, 해당 내용물이, 궤양성 대장염을 치료하는 약제인 인디고를 분산 또는 용해시킨 것이고, 피막이 대장 붕괴성인 대장에서 국소적으로 붕괴되는 궤양성 대장염 치료 캡슐제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 궤양성 대장염 치료 캡슐제, 상세하게는, 경구 투여했을 때에 위나 소장에서 붕괴되기 어렵고, 대장에서 붕괴되어 궤양성 대장염을 치료하는 약제인 인디고가 직접 대장에 도달하여 작용하는 궤양성 대장염 치료 캡슐제에 관한 것이다.
청대(靑黛)는, 인디고를 함유하는 식물로부터 추출한 생약으로, 주로 남염(藍染)의 염료로서 이용되어 왔다. 중국에서는, 예로부터 궤양성 대장염에 대해서, 청대를 포함하는 한방약이 이용되고 있었지만, 충분한 과학적 검증이 이루어져 있지 않았다.
Gastroenterology: Inpress 「Efficacy of Indigo naturalis in a Multicenter Randomized Controlled Trial of Patients with Ulcerative Colitis」, Makoto Naganuma 등, 2017년 11월 22일 온라인 공개(비특허문헌 1)에서는, 궤양성 대장염에 대한 청대의 유효성을 과학적으로 입증하기 위해서, 86명의 궤양성 대장염의 환자를 대상으로 해서, 1일량이 0.5g, 1.0g, 2.0g인 3군의 청대 경구 투여 및 플라세보를 비교하는, 이중 맹검 용량 반응 비교 검증 시험을 실시했다. 그 결과, 청대의 경구 투여에서는, 플라세보군에 대해서 어느 투여량 및 평가 지표에 있어서도 유의한 개선을 나타냈다. 이 실험으로, 청대는, 난치성으로 환자의 생활의 질(QOL)이 극히 나쁜 궤양성 대장염에 대해서 우수한 치료 효과를 기대할 수 있는 것이 나타났다.
그러나, 「청대를 섭취한 궤양성 대장염 환자에 있어서, 폐동맥성 폐고혈압증이 발현한 증례가 복수 존재하는 것이 판명되었다」고, 후생노동성으로부터 통지되었다(약생감마 1227 제9호, 2016년 12월 27일(비특허문헌 2)).
폐동맥성 폐고혈압증은 중독한 유해 사상이다. 그 때문에, 청대 그 자체의 투여가 아니라, 불순물이 없는 순수한 약효 성분의 용량을 억제하여 대장에 송달하는 제제가 요구되고 있다.
일본 특허 2987576호(특허문헌 1)에는, Indigofera arrecta의 추출물로 이루어지는 소화성 궤양인 위궤양 및 십이지장궤양의 치료용의 약제 조성물이 개시되어 있다. 특허문헌 1의 실시예에서는, Indigofera arrecta의 추출물을 캡슐에 봉입하고, 마우스에 투여하여, 소화성 궤양에 유효한 것을 나타내고 있다. 그러나, 이 문헌에서 사용되고 있는 것은 Indigofera arrecta의 추출물이고, 인디고 그 자체가 아니며, 또한 이 기술에서 이용되고 있는 캡슐은 인간에의 경구 투여에서 이용되는 통상의 캡슐이다.
한편, 청대의 주된 약효 성분인 인디고는 인돌 화합물이고, 인돌 화합물은 근년, 점막 치유를 촉진하는 물질로서 주목을 끌고 있다. 일본 특허 5383977호(특허문헌 2)에는, 인디고나 아이소인디고 등의 인디고류 화합물(특히, 메이소인디고)을 포함하는 크론병 또는 궤양성 대장염을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물이 개시되어 있다. 또한, 그들 의약 조성물이 캡슐의 형태를 취하는 것도 기재되어 있다(특허문헌 2의 청구항 1 및 [0045]단락∼[0048]단락 참조). 그러나, 특허문헌 2에서는, 단지 캡슐로 기재되어 있을 뿐, 캡슐의 형태는 전혀 기재되어 있지 않고, 또한 실시예에 있어서, 캡슐에 봉입하여 투여한 것은 기재되어 있지 않다. 또, 특허문헌 2의 실시예에서 이용되고 있는 것은 메이소인디고의 펠릿이다.
특허문헌 3에는, 대장 붕괴성 캡슐이 기재되어 있다. 그러나, 특허문헌 3에 기재된 캡슐의 내용물은, 주로 유산균이나 수용성의 단백질성 분자이고, pH나 분해 효소에 의한 품질의 열화를 막을 목적으로 사용하는 것이 기재되어 있다. 한편, 본 발명의 궤양성 대장염 치료 캡슐은, 치료 대상이 되는 대장에서만 약제가 작용하는 것을 과제로 하고 있다. 그러나 본 발명에서는, 내용물은, 물이나 기름에 극히 난용성이 높은 분자인 인디고이다. 실제로 인디고를 생체에 투여해 위나 소장에서는 붕괴되지 않고서 유지하고, 대장에서만 붕괴되어 작용하여 대장에서만 효과가 보여지는 것은, 단순히 특허문헌 3의 기재만으로 예상할 수 있는 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 완성은 특허문헌 3의 기재로부터 당업자가 용이하게 행할 수 있는 것은 아니다.
J. Gastroenterol. Vol. 51, 853-861(2016)(비특허문헌 3)에는, 인디고를 포함하는 인돌 화합물이 궤양성 대장염의 치료약 후보이고, 그 효과는 점막 치유에 관여하는 메커니즘의 하나인 알릴 하이드로카본 수용체(AhR)를 통하고 있는 것이 기재되어 있다. 또, J. Gastroenterology Vol. 52, 904-919(2017)(비특허문헌 4)에서는, 대장염 마우스 모델에, Indigo Naturaris(IN) 분말이나 인디고 분말을 투여해서 치료 효과가 있었던 것, IN이나 인디고의 작용은 국소적인 점막에서의 알릴 하이드로카본 수용체(AhR)에의 결합을 통해서 일어나는 것이 기재되어 있다(비특허문헌 4, p. 914, 우측란, 제30∼32행). 한편, 알릴 하이드로카본 수용체(AhR)는 소장에도 존재하고 있어, 이들 문헌의 기재로부터, IN이나 인디고, 아이소인디고 등의 인돌 화합물이 소장에 접촉하면, 소장에서 알릴 하이드로카본 수용체(AhR)를 통해서 흡수되어, 비특허문헌 2에 기재되어 있는 바와 같은 부작용이 생길 가능성이 있는 것이 예상된다.
따라서, 인디고 등의 인돌 화합물을 함유하는 제제를 개발한 경우, 상기 문헌에 기재된 바와 같이 소장에 접촉하는 것에 의해 소장에서의 흡수가 높아져 폐동맥성 폐고혈압증의 발증의 유인(誘因)이 될 가능성이 있다. 그래서, 인디고를 함유하는 제제를 경구 투여했을 때에, 위나 소장에서 붕괴되지 않아 인디고 화합물이 소장에 접촉하는 일 없이, 대장에 송달되고 비로소 붕괴되어 효과를 발휘하는, 대장만으로의 송달 제제가 요구되고 있다.
Gastroenterology: Inpress 「Efficacy of Indigo naturalis in a Multicenter Randomized Controlled Trial of Patients with Ulcerative Colitis」, Makoto Naganuma 등, 2017년 11월 22일 온라인 공개
약생감마 1227 제9호, 2016년 12월 27일
J. Gastroenterol. Vol. 51, 853-861(2016)
J. Gastroenterology Vol. 52, 904-919(2017)
본 발명은, 캡슐의 기술을 이용하여, 인디고를 포함하는 캡슐을 장염의 환자 등에 경구 투여했을 때에, 지금까지의 것보다, 부작용이 적은 것 및 궤양성 대장염에 대해서 보다 유효하게 작용하는 것을 달성하는 캡슐제를 얻는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 목적을 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 캡슐(위나 소장에서는 붕괴되기 어렵고, 대장에서 붕괴되는 캡슐)의 형태에 의해 인디고를 장염 모델 동물에 경구 투여하면, 간독성(소장에서의 접촉·흡수에 의한 부작용 중 하나)이 생기지 않고서, 보다 유효하게 궤양성 대장염에 대해서 작용하는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은, 약제를 함유하는 내용물, 해당 내용물을 피복하는 보호층 및 보호층의 외측에 형성된 피막이 동심원상으로 존재하는 캡슐제로서,
해당 내용물이, 궤양성 대장염을 치료하는 약제인 인디고를 분산 또는 용해시킨 것이고,
해당 보호층이, 유성 물질을 함유하고,
해당 피막이, 천연 수용성 고분자의 피막 기재에 키토산 분말을 분산시킨 것이고,
해당 천연 수용성 고분자가, 제 1 천연 수용성 고분자와 제 2 천연 수용성 고분자의 혼합물이며, 해당 제 1 천연 수용성 고분자가 젤라틴, 카라기난, 전분, 한천, 풀루란, 변성 전분, 알긴산 및 만난으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물이고, 해당 제 2 천연 수용성 고분자가 펙틴, 젤란 검 및 커드란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 대장에서 국소적으로 붕괴되는 궤양성 대장염 치료 캡슐제를 제공한다.
상기 피막은, 바람직하게는 가소제를 추가로 포함한다.
상기 키토산 분말은, 동물 유래 또는 식물 유래이며, 건조 후의 피막 총중량을 기준으로 해서, 상기 키토산 분말의 배합량이 1∼27질량%이고, 또한 상기 제 2 천연 수용성 고분자의 배합량이 1∼24질량%인 것이 바람직하다.
상기 천연 수용성 고분자의 피막 기재는, 바람직하게는 젤라틴 및 펙틴의 혼합물이다.
상기 궤양성 대장염 치료 캡슐제의 내용물, 보호층 및 피막 중 어느 하나 또는 그들의 조합은, 보다 바람직하게는 대장 상피 부착성 물질, 대장 내 체류 시간 증가 물질 또는 그들의 조합을 함유한다.
상기 궤양성 대장염 치료 캡슐제의 피막의 외표면에는, 대장 상피 부착성 물질, 대장 내 체류 시간 증가 물질 또는 그들의 조합을 존재시켜도 된다.
상기 대장 상피 부착성 물질을 인디고 분말에 배합 또는 피복하여 이루어지는 내용물을 포함시켜도 된다.
상기 궤양성 대장염 치료 캡슐제는, 바람직하게는 경구 투여용이다.
상기 궤양성 대장염 치료 캡슐제는, 성인(60kg) 1인당 인디고의 양으로 0.05∼120mg/day, 바람직하게는 0.05∼20mg/day 복용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 실시태양으로서는,
(1) 약제를 함유하는 내용물, 해당 내용물을 피복하는 보호층 및 보호층의 외측에 형성된 피막이 동심원상으로 존재하는 캡슐제로서,
해당 내용물이, 궤양성 대장염을 치료하는 약제인 인디고를 분산 또는 용해시킨 것이고,
해당 보호층이, 유성 물질을 함유하고,
해당 피막이, 천연 수용성 고분자의 피막 기재에 키토산 분말을 분산시킨 것이고,
해당 천연 수용성 고분자가, 제 1 천연 수용성 고분자와 제 2 천연 수용성 고분자의 혼합물이며, 해당 제 1 천연 수용성 고분자가 젤라틴, 카라기난, 전분, 한천, 풀루란, 변성 전분, 알긴산 및 만난으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물이고, 해당 제 2 천연 수용성 고분자가 펙틴, 젤란 검 및 커드란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인
것을 특징으로 하는 대장에서 국소적으로 붕괴되는 궤양성 대장염 치료 캡슐제,
(2) 피막이, 가소제를 추가로 포함하는 상기 (1)에 기재된 궤양성 대장염 치료 캡슐제,
(3) 상기 키토산 분말이 동물 유래 또는 식물 유래이며, 건조 후의 피막 총중량을 기준으로 해서, 상기 키토산 분말의 배합량이 1∼27질량%이고, 또한 상기 제 2 천연 수용성 고분자의 배합량이 1∼24질량%인 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 궤양성 대장염 치료 캡슐제,
(4) 상기 천연 수용성 고분자의 피막 기재가 젤라틴 및 펙틴의 혼합물인 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 궤양성 대장염 치료 캡슐제,
(5) 미리 산성 용액으로 처리한 것인, 상기 (1)∼(4)에 기재된 궤양성 대장염 치료 캡슐제,
(6) 상기 내용물, 보호층 및 피막 중 어느 하나 또는 그들의 조합이, 대장 상피 부착성 물질, 대장 내 체류 시간 증가 물질 또는 그들의 조합을 추가로 함유하는, 상기 (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 궤양성 대장염 치료 캡슐제,
(7) 상기 피막의 외표면에, 대장 상피 부착성 물질, 대장 내 체류 시간 증가 물질 또는 그들의 조합을 존재시키는, 상기 (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 궤양성 대장염 치료 캡슐제,
(8) 상기 대장 상피 부착성 물질을 인디고 분말에 배합 또는 피복하여 이루어지는 내용물을 포함하는, 상기 (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 궤양성 대장염 치료 캡슐제,
(9) 경구 투여용인 상기 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 궤양성 대장염 치료 캡슐제,
(10) 성인(60kg) 1인당 인디고의 양으로 0.05∼120mg/day 복용하는 상기 (1)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 궤양성 대장염 치료 캡슐제,
(11) 성인(60kg) 1인당 인디고의 양으로 0.05∼20mg/day 복용하는 상기 (1)∼(9)에 기재된 궤양성 대장염 치료 캡슐제이다.
본 발명에 의하면, 궤양성 대장염을 치료하는 약제인 인디고가, 대장 붕괴성 캡슐로 피복되어 있으므로, 위나 소장에서의 붕괴를 억제하여, 위나 소장에 접촉·흡수되는 일 없이, 대장에 도달해서 붕괴되어, 약제가 작용한다. 따라서, 인디고가 위나 소장 등의 소화관에서 분산되지 않고 대장에 고농도로 도달하므로, 그 효과가 대장에서 국소적으로 발휘되고, 더욱이 위나 소장에서 접촉·흡수되는 것에 의한 부작용의 염려도 적다. 본 발명의 궤양성 대장염 치료 캡슐제의 유효성은, 마우스의 실험에서 확인되어 있다.
청대는, 예로부터 한방약으로서 궤양성 대장염에 유효하다는 것이 알려져 있었지만, 그 주성분인 인디고가 다른 소화관(위나 소장)에서 분산되지 않고, 대장에 직접 닿는 것에 의해, 그의 우수한 효과가 확인되었다. 또한, 인디고에 의한 부작용으로서 중독한 폐동맥성 고혈압증 등이 보고되어 있지만, 이들의 경감도 기대할 수 있다.
또한, 본 발명의 캡슐제의 어느 개소, 예를 들면 내용물, 보호층, 피막 또는 그 조합의 내부에, 또는 피막의 외측에 코팅의 형태로, 대장 상피 부착성 물질, 대장 내 체류 시간 증가 물질 또는 그들의 조합을 함유하면, 대장 내에서 인디고가 접촉하는 시간이 증대되어, 궤양성 대장염에 대한 보다 큰 치료 효과가 기대된다.
도 1은 실시예에 이용한 마우스의 종류를 알기 쉽게 그림으로 표현한 것이다. 제일 왼쪽의 그림으로부터, 컨트롤로 멸균수를 200μl 투여한 것이고, 왼쪽으로부터 2번째는 인디고 배합 캡슐제 A를 하루에 5알(0.5mg/day)의 마우스이고, 제일 오른쪽의 것은 인디고 배합 캡슐제 A를 하루에 15알(1.5mg/day)의 마우스이다.
도 2는 7일간의 마우스의 체중(Body Weight(BW))의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 3은 장염 활동성 스코어(DAI 스코어)의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 장관 길이(Colon length)를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 인디고의 간독성을 혈청 ALT 지표로 확인하여 그래프로 한 도면이다.
도 2는 7일간의 마우스의 체중(Body Weight(BW))의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 3은 장염 활동성 스코어(DAI 스코어)의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 장관 길이(Colon length)를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 인디고의 간독성을 혈청 ALT 지표로 확인하여 그래프로 한 도면이다.
본 발명의 대장에서 국소적으로 붕괴되는 궤양성 대장염 치료 캡슐제는, 궤양성 대장염을 치료하는 약제인 인디고를 함유하는 내용물, 해당 내용물을 피복하는 보호층 및 보호층의 외측에 형성된 피막이 동심원상으로 존재하는 캡슐제이다. 캡슐제의 내용물부터 설명한다.
본 발명의 궤양성 대장염 치료 캡슐제의 내용물은, 궤양성 대장염을 치료하는 약제인 인디고를 분산 또는 용해시킨 것이다. 인디고는 하기 화학식:
을 갖는 화합물이고, 남색을 나타내는 염료로서도 이용되고 있다. 인디고는 쪽빛의 색소 성분으로서, 식물(산쪽풀, 요람) 등으로부터 추출되고 있었지만, 현재는 아닐린으로부터 합성된다. 청대는 인디고를 포함하는 생약으로, 이것을 내용물로서 이용해도 되지만, 합성품이 바람직하게 이용되고, 특히 바람직하게는 질소 분석법에 의한 순도가 95% 이상인 합성품이 이용된다.
본 발명의 궤양성 대장염 치료 캡슐제의 내용물은, 전술한 바와 같이, 궤양성 대장염을 치료하는 약제인 인디고를 함유하는 것이고, 인디고는 유성 물질에 현탁된다. 이와 같이 유성 물질에 현탁하는 이유는 캡슐 제조 시에 존재하는 다량의 물 등에 의해 내용물이 영향을 받지 않기 때문이다. 이 유성 물질은, 상온에서는 비유동성인 것이고, 그 예로서는 식용 경화 유지, 자당 지방산 에스터(SAIB), 글리세린 지방산 에스터 등 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 특히 바람직한 유성 물질로서는 글리세린 지방산 에스터가 있고, 예를 들면 융점 32℃ 또는 42℃의 글리세린 지방산 에스터를 들 수 있다.
본 발명의 궤양성 대장염 치료 캡슐제에 있어서, 상기 내용물 중의 약제(즉, 인디고)의 양은, 통상 0.1∼40질량%이고, 바람직하게는 0.5∼30질량%, 보다 바람직하게는 1∼20질량%이다. 40질량%보다 많으면, 캡슐화가 곤란해지고, 0.1질량%보다 적으면, 원하는 투여량의 확보가 어려워진다. 캡슐당 인디고의 양으로서는, 바람직하게는 0.1mg/cap∼20mg/cap, 보다 바람직하게는 0.1mg/cap∼10mg/cap, 더 바람직하게는 0.1mg/cap∼5mg/cap이다. 본 발명의 궤양성 대장염 치료 캡슐제의 내용물에는, 약학적으로 허용되는 부형제, 안정화제, 계면활성제, 보조제 또는 발포제 등을 적절히 배합해도 된다. 이들 배합제의 양은, 특별히 제한이 없지만, 본 발명의 궤양성 대장염 치료 캡슐제의 작용을 저해하는 양이어서는 안 된다.
본 발명의 궤양성 대장염 치료 캡슐제는, 상기 내용물을 보호층과 피막의 2층으로 피복한다. 캡슐화의 방법은 특별히 한정적이지는 않지만, 가장 바람직한 방법으로서는 일반적으로 적하법이라고 불리는 삼중 노즐을 이용하여 응고액 중에 적하해 가는 방법을 들 수 있다(예를 들면, 일본 특허공개 소49-59789호 공보, 일본 특허공개 소51-8176호 공보 및 일본 특허공개 소60-172343호 공보).
본 발명의 3층 구조 캡슐에서는, 내용물의 외측에 보호층이 형성된다. 보호층은 유성 물질을 함유한다. 유성 물질은, 상기 내용물에 배합한 것과 동일한 것이 이용되지만, 캡슐 형성 공정에 있어서의 냉각 시에 경화를 제어할 수 있도록, 내용물의 융점보다 2∼9℃ 높은 융점, 바람직하게는 2∼8℃ 높은 융점을 갖는 것을 이용하는 것이 바람직하다. 융점의 차가 2℃보다 작으면, 냉각 시에 내용물과 보호층이 섞이는 일이 일어나고, 반대로 융점의 차가 9℃보다 높으면, 보호층의 고화가 일어나지 않아, 캡슐의 형성에 지장을 초래한다. 보호층에는, 계면 장력, 점성 또는 비중을 조정하기 위해서 레시틴이나 이산화 규소가 배합된다.
보호층을 추가로 피막으로 피복한다. 피막은, 천연 수용성 고분자의 피막 기재에 키토산 분말을 분산시킨 것이고, 천연 수용성 고분자가, 제 1 천연 수용성 고분자와 제 2 천연 수용성 고분자의 혼합물이며, 제 1 천연 수용성 고분자가 젤라틴, 카라기난, 전분, 한천, 풀루란, 변성 전분, 알긴산 및 만난으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물이고, 제 2 천연 수용성 고분자가 펙틴, 젤란 검 및 커드란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물이다.
본 발명의 캡슐제의 피막 기재에 이용되는 천연 수용성 고분자는, 얻어지는 캡슐제에 우수한 기계적 강도 및 피막 형성능이나 접착성을 부여하는 제 1 천연 수용성 고분자와, 내산성, 특히 내위산성을 부여하는 제 2 천연 수용성 고분자의 조합이 바람직하다. 상기 제 1 천연 수용성 고분자는 젤라틴, 카라기난, 전분, 한천, 풀루란, 변성 전분, 알긴산 및 만난으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물이고, 제 2 천연 수용성 고분자는 펙틴, 젤란 검 및 커드란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물이다.
상기 제 1 천연 수용성 고분자의 배합량은, 건조 후의 피막 총중량을 기준으로 해서, 1∼98질량%, 바람직하게는 2∼85질량%, 보다 바람직하게는 3∼70질량%이다. 상기 제 1 천연 수용성 고분자의 배합량이, 1질량% 미만이면 형성된 캡슐제의 강도가 낮고, 98질량%를 초과하면 내산성이나 대장 붕괴성의 기능을 부여할 수 없다.
상기 제 2 천연 수용성 고분자의 배합량은, 건조 후의 피막 총중량을 기준으로 해서, 1∼24질량%, 바람직하게는 2∼18질량%, 보다 바람직하게는 3∼6질량%이다. 상기 제 1 천연 수용성 고분자의 배합량이, 1질량% 미만이면 형성된 캡슐제의 피막이 충분한 내산성을 갖지 않고, 24질량%를 초과하면 피막 용액의 점성이 높아져 캡슐제의 형성이 곤란해진다.
본 발명의 궤양성 대장염 치료 캡슐제의 피막은, 천연 수용성 고분자의 피막 기재에 키토산 분말을 분산시킨 피막을 포함하는 것을 특징으로 하는 것이다. 키토산은, N-아세틸-D-글루코사민이 β-1,4-결합으로 직쇄상으로 연속해 있는 다당류인 키틴을, 진한 알칼리 중에서의 자비 처리 등에 의해 탈아세틸화해서 얻어지고, 상기 키틴은, 게나 새우의 갑각, 곤충의 표피, 오징어 등의 골격, 버섯 등 균류의 세포벽에 포함된다. 본 발명의 캡슐제에 이용되는 키토산 분말은, 상기와 같이, 동물 유래 또는 식물 유래인 것이 바람직하다.
본 발명의 캡슐제에 이용되는 키토산 분말의 입도는, JIS Z8801 표준 체 시험 규격에 준거하여, 눈크기 22μm(580mesh)의 체에서 90% 이상 패스로부터 눈크기 355μm(42mesh)의 체에서 90% 이상 패스, 바람직하게는 눈크기 45μm(330mesh)의 체에서 90% 이상 패스로부터 눈크기 250μm(60mesh)의 체에서 90% 이상 패스, 보다 바람직하게는 눈크기 75μm(200mesh)의 체에서 90% 이상 패스로부터 눈크기 180μm(83mesh)의 체에서 90% 이상 패스의 범위이다. 상기 키토산 분말의 입도가, 눈크기 22μm(580mesh)의 체에서 90% 이상 패스보다 작으면, 키토산 분말을 분산시킨 천연 수용성 고분자의 용액의 점성이 높아져 캡슐 형성이 곤란해지고, 눈크기 355μm(42mesh)의 체에서 90% 이상 패스보다 크면, 키토산 분말이 균일하게 피막 내에 분산되기 어려워 캡슐 형성이 곤란해지고, 또한 안정된 대장 붕괴성 기능도 발현되지 않는다.
상기 키토산 분말의 배합량은, 건조 후의 피막 총중량을 기준으로 해서, 1∼27질량%, 바람직하게는 3∼18질량%, 보다 바람직하게는 6∼12질량%이다. 상기 키토산 분말의 배합량이, 1질량% 미만이면 분산되는 키토산 분말이 적어서 대장 붕괴성 기능을 발현할 수 없고, 27질량%를 초과하면 분산되는 키토산 분말이 지나치게 많아져 캡슐을 형성할 수 없다.
본 발명의 궤양성 대장염 치료 캡슐제의 피막에는, 건조 상태에서 유연성을 부여하기 위해, 추가로 가소제를 함유해도 되고, 상기 가소제의 예로서, 글리세린, 소비톨 등을 들 수 있다. 상기 가소제의 배합량은, 건조 후의 피막 총중량을 기준으로 해서, 1∼50질량%, 바람직하게는 5∼40질량%, 보다 바람직하게는 15∼30질량%이다. 상기 가소제의 배합량이, 1질량% 미만이면 피막이 진공 건조를 견디지 못하거나, 건조 상태에서 충분한 유연성을 유지할 수 없어 크랙(금 균열)을 일으키거나 하고, 50질량%를 초과하면 피막이 연화되어 고온에서 부착이나 녹음이 생긴다.
또, 본 발명의 궤양성 대장염 치료 캡슐제의 피막은, 무산증이나 저산증에 의해 위액의 염산 농도가 낮은 경우 등에 있어서도, 대장 특이 붕괴성을 달성하기 위해, 유기산, 무기산, pH 조정제, 2가 이온을 함유하는 화합물 또는 그들의 조합을 함유하는 것이 바람직하다. 상기 유기산 등의 화합물을 캡슐제의 표면에 코팅 하거나, 또는 형성 직후의 캡슐제를 상기 유기산 등의 화합물을 함유하는 침지액 중에 투입하여 반응시키거나 하는 것도 가능하다.
본 발명의 궤양성 대장염 치료 캡슐제에 있어서, 인디고의 치료 효과를 지속 또는 증대시키기 위해서, 대장 상피 부착성 물질 또는 대장 내 체류 시간 증가 물질을 단독으로 또는 이들의 혼합물로 해당 캡슐제 중의 어느 하나의 층 또는 복수의 층 중에 배합하거나 또는 해당 캡슐제의 표면에 코팅하는 것도 가능하다.
또한, 본 발명의 궤양성 대장염 치료 캡슐제에 있어서, 인디고의 치료 효과를 지속 또는 증대시키기 위해서, 대장 상피 부착성 물질을 인디고 분말에 피복하여 이루어지는 내용물을 해당 캡슐제에 내포하는 것도 가능하다. 본 발명의 궤양성 대장염 치료 캡슐제는, 대장 도달 후에 약제인 인디고를 대장에 방출하여 염증 세포와 접촉시킴으로써 치료 효과를 발휘한다. 이 때문에 인디고의 치료 효과를 지속 또는 증대시키기 위해, 인디고의 대장 상피 부착성의 향상에 의한 대장 내 체류 시간 연장도 요망된다.
상기 대장 상피 부착성 물질로서는, 대장의 상피에 부착하는 성질을 갖고, 제제학적으로 허용되는 물질이면 어떠한 것이어도 되지만, 예를 들면 지용성 토코페롤(비타민 E), 점액 당단백질인 뮤신(mucin), 비피더스균 등의 미생물이 산생하는 다당류, 폴리인산, 폴리바이닐피롤리돈(PVP) 등의 염기성 폴리머, 잔탄 검, 구아 검, 타마린드 시드 검, 아라비아 검, 알긴산, 알파화 전분, 카복시바이닐 폴리머(상품명 CBC 주식회사로부터 시판 중인 Carbopol974P NF, 와코 순약공업 주식회사로부터 시판 중인 Hiviswako 103 등), 폴리-N-바이닐 아세트아마이드(PNVA), 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리바이닐 알코올, 아크릴산·아크릴산 옥틸 코폴리머, 아크릴산 실크 피브로인 공중합 수지, 메타크릴산·아크릴산 n-뷰틸 코폴리머, 폴리아크릴산·아크릴산 옥틸 에스터 공중합체, 아크릴산-2-에틸헥실·바이닐피롤리돈 공중합체, 아크릴산 메틸·아크릴산-2-에틸헥실 공중합 수지, 카멜로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 카복시메틸 에틸 셀룰로스, 카복시메틸 스타치 나트륨, 결정 셀룰로스, 사이클로덱스트린, 폴리아이소프렌, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산 나트륨 등의 폴리머나 고무 등을 예시할 수 있다. 또한, 상기 장 내 체류 시간 증가 물질로서는, 마찬가지로 장 내, 특히 대장 내에서 체류 시간이 긴 물질로서, 제제학적으로 허용되는 물질이면 어떠한 것이어도 되지만, 예를 들면 난소화성 덱스트린 등의 식물 섬유를 예시할 수 있다. 대장 상피 부착성 물질로서, 가장 바람직한 것은 지용성 토코페롤(비타민 E)이고, 내용물 또는 보호층에 함유시키는 것이 바람직하다. 이들 상기 캡슐제에의 배합량으로서는 캡슐 전체의 0.5∼40질량%, 또한 코팅량으로서는 캡슐 전체의 1∼100질량%의 범위 내로서, 캡슐의 제제성을 해치지 않는 양이면서, 또한 대장에서의 캡슐 붕괴를 저해하지 않는 양이 바람직하다. 또한, 상기 대장 상피 부착성 물질을 인디고 분말에 피복하는 방법으로서는 특별히 한정은 없지만, 유동층 등을 이용한 미립자 코팅법을 들 수 있다. 인디고 분말에 코팅하는 대장 상피 부착성 물질량으로서는 인디고 분말 전체의 0.1∼100질량%의 범위가 바람직하다.
본 발명의 캡슐제의 건조 후의 피막은, 두께 10∼600μm, 바람직하게는 30∼400μm, 보다 바람직하게는 40∼250μm를 갖는 것이 바람직하다. 상기 피막의 두께가 10μm 미만이면 피막 강도가 낮고, 600μm를 초과하면 내용물량이 적어져, 붕괴성도 나빠진다.
본 발명의 궤양성 대장염 치료 캡슐제의 제조에 있어서, 삼중 노즐 적하법을 이용하는 경우에는, 내용물을 제일 내측의 노즐로부터 토출하고, 피막을 제일 외측의 노즐로부터 토출하고, 중간의 노즐로부터는, 보호층으로서 유성 물질을 토출하는 것이 바람직하다. 이 경우에는, 얻어진 캡슐제는 삼중층의 구조를 갖고 있고, 그의 제일 내측에는 내용물이 포함되어 있게 되어, 외측으로부터의 소화액 등의 침입이 매우 적어, 보다 가장 우수한 실시태양이라고 생각된다.
상기와 같이 해서 얻어진 궤양성 대장염 치료 캡슐제는, 5℃∼30℃에서 2∼12시간의 통풍 건조를 행한다. 또한, 통풍 건조 후에 추가로 진공 건조 또는 진공 동결 건조를 행해도 된다. 진공 건조에서는 진공도는 0.5∼0.002MPa 이하로 유지하고, 또 진공 동결 건조에서는 -20℃ 이하에서 동결시켜 건조시키는 방법이다. 진공 건조 또는 진공 동결 건조에 필요로 하는 시간은 특별히 한정적이지는 않지만, 일반적으로 5∼60시간, 바람직하게는 24∼48시간이다. 5시간 이하이면, 건조가 불충분하여, 캡슐제 내에 존재하는 물이 내용물에 악영향을 준다.
본 발명의 궤양성 대장염 치료 캡슐제의 크기는, 특별히 한정적이지는 않지만, 직경 0.3∼10mm, 바람직하게는 1∼8mm를 갖는 것이 바람직하다. 상기 캡슐제의 직경이 0.3mm 미만이면 3층 구조의 보호층의 두께가 작아져, 수분의 침입을 막는 효과가 작아지고, 8mm를 초과하면 삼키는 것이 곤란하다.
본 발명의 궤양성 대장염 치료 캡슐제는, 사람 및 포유동물의 궤양성 대장염의 치료에 이용된다. 투여 방법은, 캡슐제이므로, 경구 투여가 바람직하다. 본 발명의 캡슐제의 투여량은, 대상(사람 및 포유동물), 연령, 개인차, 병상에 의존하는 것이지만, 예를 들면 성인(약 60kg)의 경우의 1일의 투여량은, 궤양성 대장염을 치료하는 약제인 인디고의 양으로서 통상 0.05∼120mg/day, 바람직하게는 0.05∼80mg/day, 보다 바람직하게는 0.05∼20mg/day, 가장 바람직하게는 0.50∼15mg/day이다. 물론, 병상에 따라 적절히 증감된다. 또한, 투여는 1회/day여도, 복수회 나누어 행해도 된다.
본 발명의 궤양성 대장염 치료 캡슐제는, 피막이 대장 특이 붕괴성을 갖지만, 경구 투여하고 나서, 순차로 위, 소장, 대장으로 진행되어 가는 동안에, 다층 캡슐의 최외측에 있는 층이 각 환경에서 순차로 붕괴되어 간다고 하는 단순한 기구는 아니다. 본 발명의 캡슐에 있어서는, 피막 기재로서 천연 수용성 고분자를 사용하고, 특히 캡슐에 우수한 기계적 강도 및 피막 형성능이나 접착성을 부여하는 젤라틴, 카라기난, 전분 등의 제 1 천연 수용성 고분자의 겔과, 내산성, 특히 내위산성을 부여하는 펙틴 등의 제 2 천연 수용성 고분자의 내산성 겔의 복합 매트릭스 중에 키토산 분말이 분산되어 이루어진다.
우선, 위에서는 위산에 의해 pH가 매우 낮아, 내위산성을 갖지 않는 제 1 천연 수용성 고분자는 위산에 일부 침식되지만, 내위산성을 갖는 제 2 천연 수용성 고분자의 피막(바람직하게는 보호층과의 조합)에 의해 내용물이 보호된다. 또한, 동시에 천연 수용성 고분자 중에 분산되어 있던 키토산 분말이 산성 수용액에 의해 내산성 피막 내에서 졸(용액 상태)로 변화되지만, 내산성 피막 내에 분산된 키토산 졸이 존재하므로 용이하게 캡슐 외부로 유출되는 경우는 없다. 이어서, 궤양성 대장염 치료 캡슐제는 그와 같은 상태에서 소장으로 진행되는데, 소장에서는 pH가 상승하여, 내산성 피막은 붕괴되지만, 동시에 상기 천연 수용성 고분자 중에 분산되어 있던 키토산 졸이 겔화되어 키토산이 막화(膜化)되고, 이 키토산 막과 보호층에 의해 내용물이 보호된다. 마지막으로, 대장에서는, 수많이 존재하는 혐기성 미생물이 산생하는 유기산이나 라이소자임 등의 효소에 의해, 상기 키토산 막이 특이적으로 분해되고, 캡슐제의 보호층도 붕괴되어 내용물(즉, 궤양성 대장염을 치료하는 약제인 인디고)이 방출된다.
본 발명의 대장에서 붕괴되는 궤양성 대장염 치료 캡슐제는, 대장까지 보호되어 온 궤양성 대장염을 치료하는 약제인 인디고가, 대장 내에서 방출되어, 약효가 발휘된다. 또한, 인디고의 치료 효과를 지속 또는 증대시키기 위해서, 대장 상피 부착성 물질이나 대장 내 체류 시간 증가 물질을 단독으로 또는 이들의 혼합물로 해당 캡슐제의 어느 하나의 층 또는 복수의 층 중에 배합하거나 또는 상기 캡슐제 표면에 코팅하는 것에 의해, 혹은 인디고 분말에 대장 상피 부착성 물질을 피복하여 이루어지는 내용물을 해당 캡슐제에 내포하는 것에 의해 궤양성 대장염이 대폭으로 경감된다.
실시예
본 발명을 실시예에 의해 더 상세하게 설명한다. 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것으로 해석해서는 안 된다.
조제예 1
인디고 배합 캡슐제 A의 형성
(a) 내용물액: 인디고(도쿄 화성공업 주식회사제, 순도 97%) 8.33g을, 융점 32℃의 유성 물질(글리세린 지방산 에스터) 91.67g을 융해시킨 것 중에 분산시킨 것을 내용물액으로 했다.
(b) 보호층액: 글리세린 지방산 에스터(융점 42℃) 90.00g, 레시틴 7.00g 및 미립 이산화 규소 3.00g을 혼합하여 보호층액으로 했다.
(c) 피막액: 돈피(豚皮) 유래 산 처리 젤라틴(젤리 강도: 240블룸(Bloom)) 67.00g, 식품 첨가물 농글리세린 24.00g, 저메톡실(LM) 펙틴(에스터화도 DE치: 27) 3.00g 및 오징어 키토산(아세틸화도: 80 이상; 입도: JIS Z8801 표준 체 시험 규격 준거, 눈크기 250μm(60mesh)의 체에서 90% 이상 패스) 6.00g을 혼합하여, 피막액으로 했다.
상기 내용물액을 동심 삼중 노즐의 내측 노즐로부터, 추가로 그 외측의 중간 노즐로부터 보호층액을, 또한 최외측 노즐로부터 상기 피막액을 냉각시켜 유동하고 있는 유(油) 중에 동시에 적하시키는 것에 의해 3층 구조의 심리스 캡슐을 형성했다. 얻어진 캡슐을, 20℃에서 6시간 통기 건조하여 직경 1.9mm, 중량 3.89mg의 3층 구조의 인디고 배합 캡슐제 A를 제작했다. 이 캡슐제 A의 1알당 인디고 함유량은 0.1mg이었다.
장염 마우스의 작성
동물 시험에 이용하는 마우스로서는 C57BL/6J를, 구입 후 3일간의 예비 사육 후에 사용을 개시했다. 우선, 마우스에 DSS(덱스트란 황산 나트륨염, 분자량 36,000∼44,000)의 2.0% 용액을 주어 장염을 발생시켜, 대장염 모델 마우스를 제작했다.
컨트롤 마우스
상기의 대장염 모델 마우스의 멸균수만을 투여하여, 컨트롤 마우스로 했다. 한편, 7일간 마우스의 장염 상태를 유지하기 위해, 감균수 투여 시에 상기 2.0% DDS(덱스트란 황산 나트륨염) 용액을 동시에 경구 투여했다.
실시예 1
상기 인디고 배합 캡슐제 A를, 5알(인디고량 0.5mg 상당)과 15알(인디고량 1.5mg 상당)을 각각 5검체의 장염 마우스에 7일간 경구 투여했다. 한편, 7일간 마우스의 장염 상태를 유지하기 위해, 해당 캡슐제 A의 경구 투여 시에 상기 2.0% DDS(덱스트란 황산 나트륨염) 용액도 동시에 경구 투여했다.
평가 결과
인디고에 의한 장염 억제 작용은, 체중(Body Weight(BW))의 감소, 장염 활동성 스코어(Disease Activity Index Score(DAI) 스코어: 배변 횟수, 혈변, 점막 소견, 전반적 평가의 각 항목을 0∼3의 4단계로 스코어 매기고, 합계한 스코어(0∼12)) 및 장관 길이(Colon length)로 평가했다. 대장염 병태의 진행에 수반하여, 체중의 감소, 장염 활동 스코어의 상승, 장관 길이의 단축이 보여지므로, 투여 후의 마우스의 장을 검사하고, 상기의 평가 항목으로 장염 유무를 판단했다.
상기의 평가 측정의 결과는 도 2∼도 4에 나타낸다. 한편, 도 1은 상기 평가에 이용한 마우스의 종류를 알기 쉽게 그림의 형태로 기재한 것이다. 도 5는 인디고의 간독성을 혈청 ALT 지표로 확인한 것으로, 컨트롤 및 캡슐 투여의 마우스에 대하여 측정했다.
도 1은 상기 평가에 이용한 마우스의 종류를 알기 쉽게 그림의 형태로 기재한 것이며, 왼쪽으로부터, 컨트롤로 멸균수를 200μl 투여한 것이고, 왼쪽으로부터 2번째는 인디고 배합 캡슐제 A를 하루에 5알(0.5mg/day)의 마우스이고, 제일 오른쪽의 것은 인디고 배합 캡슐제 A를 하루에 15알(1.5mg/day)의 마우스이다.
도 2는 7일간의 마우스의 체중(Body Weight(BW))의 변화를 나타내는 그래프이다. 실험 개시 시의 체중의 평균치를 100%로 해서, 각각의 태양의 마우스의 평균 체중의 변화율을 기재하고 있다. 도 2로부터 분명한 바와 같이, 인디고 배합 캡슐제 투여군(5알(인디고량 0.5mg/day 상당) 및 15알(인디고량 1.5mg/day 상당))은 체중 감소가 적어 대장염 병태가 분명히 경도였다.
도 3은 장염 활동성 스코어(DAI 스코어)의 결과를 나타내는 그래프이다. 한편, DAI 스코어란, 문헌 「Sutherland LR, Martin F, Greer S, et al: 5-Aminosalicylic acid enema in the treatment of distal colitis, proctosigmoiditis, and proctitis. Gastroenterology 92: 1894-1898, 1987」에 기재되어 있는 평가 지표이다.
도 3으로부터 분명한 바와 같이, 인디고 배합 캡슐제 A의 5알(인디고량 0.5mg/day 상당)과 15알(인디고량 1.5mg/day 상당)의 인디고 배합 캡슐제 투여군에 있어서의 대장염 병태에 대해서는, 저용량과 고용량 모두, 컨트롤군과 비교해서, 유의하게 경도였다. 이상으로부터, 인디고 배합 캡슐제 A 투여군은 보다 저용량의 인디고로 장염을 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
도 4는 장관 길이(Colon length)를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 대장염을 야기하면 장관 길이가 짧아지므로, 대장염 평가의 다른 지표로서, 각각의 마우스군의 장관의 길이를 계측하고, 그 평균치를 막대 그래프로 나타냈다.
도 4에 나타내는 대로, 인디고 배합 캡슐제 투여군(인디고량 0.5mg 및 1.5mg/day 상당)은, 컨트롤군과 비교해서 유의하게 장관 길이가 긴 값을 나타냈다. 이로부터, 인디고 배합 캡슐제 투여군은 보다 저농도의 인디고량으로도 장염을 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
인디고 분말을 그대로(0.5mg/day) 7일간 경구 투여한 마우스에 대해서는, 상기 도 2∼4에는 결과를 기재하고 있지 않지만, 실험의 결과, 체중도 컨트롤군과 비교해서 감소가 보여지고, 또한 장관의 길이도 컨트롤군과 비교해서 동일하여, 인디고의 효과가 보여지지 않았다.
도 5는 인디고의 간독성을 혈청 ALT 지표로 확인하여 그래프로 한 도면이다. 혈청 ALT 지표의 측정은, JSCC(일본임상화학회) 표준화 대응법에 기재되어 있는 자외 흡광 광도법으로 측정했다.
1.5mg/day의 인디고 배합 캡슐제 A는, 컨트롤군에 비해 매우 근소하나 유의하게 상승하고 있었지만 0.5mg/day의 인디고 투여군 인디고 배합 캡슐제 A에 의한 혈청 ALT 레벨의 상승은 확인할 수 없었다.
이들 결과로부터, in vivo 마우스 대장염 모델에 있어서, 0.5mg/day의 인디고 캡슐 투여법은, 간세포 장애를 야기하지 않고서 대장염 병태 발생·진전을 억제할 수 있는 것을 알 수 있었다. 따라서, 본 캡슐제에서는, 소장에서의 접촉·흡수가 억제되어 있는 것도 나타났다.
본 발명의 캡슐제는, 대장염 모델 마우스에 있어서 비특허문헌 4에 효과가 있다고 기재된 인디고 분말의 저용량(60mg/kg/day)과 비교하더라도, 분말 투여에서는 효과가 보여지지 않는 저용량(25mg/kg/day 상당)에서 효과를 나타냈기 때문에, 분말로의 투여보다 저용량에서의 궤양성 대장염의 치료제이고, 또한 부작용의 염려도 적은 것이 나타났다. 따라서, 환자에게 부담이 적고, 부작용의 염려가 적은 약제로서 제공할 수 있다.
실시예
2
저산증에 의한 높은 pH에 대응하기 위해서, 조제예 1의 인디고 배합 캡슐제 A를, 미리 산 처리를 하고 재건조한 캡슐제를 작성하여, 붕괴 시험을 행했다.
산성 용액에 3분 이상 동안 침지 처리한 인디고를 포함하는 캡슐제를 준비하고, 마우스의 위 내를 상정한 pH인 pH 4.0에서 37℃ 60분간 침지하여 붕괴 시험을 행했다. 60분 후에 캡슐을 샬레에 취출하여, 사진 촬영을 하고, 캡슐의 상태를 확인했다. 캡슐의 붕괴, 더욱이 캡슐 내의 인디고의 유출은 보여지지 않았다.
실시예 3
조제예 1의 인디고 배합 캡슐제 A의 형성과 마찬가지로 하기의 인디고 배합 캡슐제 B를 형성했다.
(a) 내용물액: 인디고(도쿄 화성 주식회사제, 순도 97%) 8.33g을, 융해된 32℃의 유성 물질(글리세린 지방산 에스터) 85.67g, 레시틴 3.00 및 토코페롤 3.00을 융해시킨 것 중에 분산시킨 것을 내용액으로 했다.
(b) 보호층액: 인디고 배합 캡슐제 A와 동일.
(c) 피막액: 인디고 배합 캡슐제 A와 동일.
대장 부착성 향상을 확인하기 위해서, 하기의 2종류의 대장 세포 상정 플레이트(모두 코닝 인터내셔널(주)제)를 이용한 in vitro 시험을 행했다.
(1) BioCoatTM Fibronectin 6·well plate(코팅 성분: 피브로넥틴)
(2) BioCoatTM Poly·D·Lysine/Laminin 6·well plate(코팅 성분: 폴리-D-라이신/라미닌)
인디고 배합 캡슐제 A 및 인디고 배합 캡슐제 B를 각각 10℃의 정제수에 5분간 침지하여, 피막을 팽윤시킨 후에 박리 제거한 것을 소화 효소액(닛쿄쿠 붕괴 시험 II액에 판크레아틴, 야타라제 및 계면활성제를 첨가)에 넣어 용해시키고, 용해된 액을 대장 붕괴 시 캡슐제 형태 A 및 대장 붕괴 시 캡슐제 B(대장 부착성 향상 검토 처방)로 했다.
대장 붕괴 시 캡슐제 형태 A 및 대장 붕괴 시 캡슐제 B(대장 부착성 향상 검토 처방)를 각각 상기 2종류의 대장 세포 상정 플레이트 상에 두고 37℃의 항온기 중에서 용해시키고, 500rpm으로 1시간 교반 후, 닛쿄쿠 붕괴 시험 II액을 가하여, 미부착 인디고를 제거했다. 다음으로 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 가하여 10분간 더 교반하고, 대장 세포 상정 플레이트에 부착된 인디고를 용해 추출한 DMSO를 각각 시료 용액으로서 회수했다.
이들 시료 용액을, 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 정량에 의해 부착률을 구했다. 이들 결과로부터, 캡슐의 내용액에 토코페롤을 첨가하는 것에 의해 약제인 캡슐제 B쪽이 캡슐제 A보다도 인디고의 대장 상피 세포에 대한 현저한 부착성 향상이 확인되었다.
본 발명은, 궤양성 대장염을 치료하는 캡슐제이다. 이 캡슐제는, 경구 투여했을 때에, 위나 소장에서 붕괴되기 어렵고, 대장에 송달되어 붕괴되어, 효과를 발휘하는 캡슐제이다. 본 발명은, 「투여하는 인디고의 소량화」 및 「인디고의 대장에의 특이적 송달」에 의해, 중독한 부작용인 폐동맥성 폐고혈압증의 발증을 억제하여, 난치성으로 생활의 질(QOL)이 극히 나쁜 궤양성 대장염의 치료에 크게 공헌하는 것이다. 더욱이, 인디고의 치료 효과를 지속 또는 증대시키기 위해서, 대장 상피 부착성 물질이나 대장 내 체류 시간 증가 물질을 단독으로 또는 이들의 혼합물로 해당 캡슐제의 어느 하나의 층 또는 복수의 층 중에 배합하거나 또는 상기 캡슐제 표면에 코팅하는 것에 의해, 혹은 인디고 분말에 대장 상피 부착성 물질을 피복하여 이루어지는 내용물을 해당 캡슐제에 내포하는 것에 의해 궤양성 대장염이 대폭으로 경감된다.
Claims (11)
- 약제를 함유하는 내용물, 해당 내용물을 피복하는 보호층 및 보호층의 외측에 형성된 피막이 동심원상으로 존재하는 캡슐제로서,
해당 내용물이, 궤양성 대장염을 치료하는 약제인 인디고를 분산 또는 용해시킨 것이고,
해당 보호층이, 유성 물질을 함유하고,
해당 피막이, 천연 수용성 고분자의 피막 기재에 키토산 분말을 분산시킨 것이고,
해당 천연 수용성 고분자가, 제 1 천연 수용성 고분자와 제 2 천연 수용성 고분자의 혼합물이며, 해당 제 1 천연 수용성 고분자가 젤라틴, 카라기난, 전분, 한천, 풀루란, 변성 전분, 알긴산 및 만난으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물이고, 해당 제 2 천연 수용성 고분자가 펙틴, 젤란 검 및 커드란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인
것을 특징으로 하는 대장에서 국소적으로 붕괴되는 궤양성 대장염 치료 캡슐제. - 제 1 항에 있어서,
피막이 가소제를 추가로 포함하는 궤양성 대장염 치료 캡슐제. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 키토산 분말이 동물 유래 또는 식물 유래이며, 건조 후의 피막 총중량을 기준으로 해서, 상기 키토산 분말의 배합량이 1∼27질량%이고, 또한 상기 제 2 천연 수용성 고분자의 배합량이 1∼24질량%인 궤양성 대장염 치료 캡슐제. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 천연 수용성 고분자의 피막 기재가 젤라틴 및 펙틴의 혼합물인 궤양성 대장염 치료 캡슐제. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
미리 산성 용액으로 처리한 것인, 궤양성 대장염 치료 캡슐제. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 내용물, 보호층 및 피막 중 어느 하나 또는 그들의 조합이, 대장 상피 부착성 물질, 대장 내 체류 시간 증가 물질 또는 그들의 조합을 추가로 함유하는, 궤양성 대장염 치료 캡슐제. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피막의 외표면에, 대장 상피 부착성 물질, 대장 내 체류 시간 증가 물질 또는 그들의 조합을 존재시키는, 궤양성 대장염 치료 캡슐제. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대장 상피 부착성 물질을 인디고 분말에 배합 또는 피복하여 이루어지는 내용물을 포함하는, 궤양성 대장염 치료 캡슐제. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
경구 투여용인 궤양성 대장염 치료 캡슐제. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
성인(60kg) 1인당 인디고의 양으로 0.05∼120mg/day 복용하는 궤양성 대장염 치료 캡슐제. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
성인(60kg) 1인당 인디고의 양으로 0.05∼20mg/day 복용하는 궤양성 대장염 치료 캡슐제.
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