PL176846B1 - Kompozycja farmaceutyczna w jednostkowej postaci dawkowania do doustnego podawania bisakodylu - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna w jednostkowej postaci dawkowania do doustnego podawania bisakodylu

Info

Publication number
PL176846B1
PL176846B1 PL94310355A PL31035594A PL176846B1 PL 176846 B1 PL176846 B1 PL 176846B1 PL 94310355 A PL94310355 A PL 94310355A PL 31035594 A PL31035594 A PL 31035594A PL 176846 B1 PL176846 B1 PL 176846B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
bisacodyl
agent
colon
composition according
composition
Prior art date
Application number
PL94310355A
Other languages
English (en)
Other versions
PL310355A1 (en
Inventor
Paula D. Davis
Douglas J. Dobrozsi
Gary R. Kelm
Kenneth G. Mandel
Original Assignee
Procter & Gamble
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble filed Critical Procter & Gamble
Publication of PL310355A1 publication Critical patent/PL310355A1/xx
Publication of PL176846B1 publication Critical patent/PL176846B1/pl

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna w jednostkowej postaci dawkowania do doustnego podawania bisakodylu czlowiekowi lub nizszemu zwierzeciu posiadajacemu uklad pokarmo- wy ze swiatlem, obejmujacy jelito cienkie i okreznice z polaczeniem miedzy nimi, znamienna tym, ze zawiera od 0,2 do 30 mg srodka bisakodylu w postaci fizycznej lub kompozycji zwiekszajacej szybkosc rozpuszczania bisakodylu w sokach jelitowych w swietle okreznicy; i srodek otaczajacy lub zamykajacy calkowicie bisakodyl w jednostkowej postaci dawkowa- nia, zapobiegajacy uwalnianiu bisakodylu z postaci dawkowania do swiatla przewodu pokar- mowego podczas transportu postaci dawkowania przed osiagnieciem przez nia pobliza polaczenia pomiedzy jelitem cienkim i okreznica lub okreznicy, i który uwalnia nastepnie bisakodyl do swiatla w poblizu polaczenia pomiedzy jelitem cienkim a okreznica lub w okreznicy. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa postać dawki bisakodylu dla zapewnienia działania przeczyszczającego w okrężnicy.
Bisakodyl, dioctan 4,4'-(2-pirydylometyleno)bisfenolu, ujawniono w Merck Index, wyd. 111989, S. Budavari, red., nr 1253, str. 193. Dojelitowe tabletki bisakodylu usuwający zaparcia ujawniono w Physician's Desk Reference for Non Prescription Drugs, wyd. 13, 1992, str. 550. Uwalnianie bisakodylu w okrężnicy, czyli jelicie grubym, jako główny sposób dostarczania leku w celu zminimalizowania wchłaniania ogólnoustrojowego bisakodylu ujawniono w Roth, W. i
176 846
K. Beschke, Pharmacokinetics and Laxative Effect of Bisacodyl after Administration of Various Dosage Forms, Arzneim.-Forsch./Drug Res., tom 38,1, nr 4,1988, str. 570-574. Inne odnośniki opisujące aktywność bisakodylu obejmują Jauch, R., R. Hankwitz, K. Beschke i H. Pelzer, Bis-(p-hydroxyphenyl)-pyridyl-2-methane; The Common Laxative Principle of Bisacodyl and Sodium Picosulfate, Arzneim.-Forsch./Drug Res., tom 25, nr 11,1975, str. 1796-1800; Kamm, M. A., J. E. Lennard-Jones, D. G. Thompson, R. Sobnack, N. W. Garvie i N. Granowska, Dynamic Scanning Defines a Colonic Defect in Severe Idiopathic Constipation, Gut, tom 29, 1988, str. 1085-1092; Preston, D. E. i J. E. Lennard-Jones, Pelvic Motility and Response to Intraluminal Bisacodyl in Slow-Transit Constipation, Digestive Diseases and Sciences, tom. 30, nr 4, 1985, str. 289-294; Leng-Peschlow, E., Effect of Sennosides A + B and Bisacodyl on Rat Large Intestine, Pharmacology, tom 38, 1989, str. 310-318. Jednym z poważnych niepożądanych wpływów ubocznych, których powszechnie doświadczają pacjenci przyjmujący bisakodyl jest wtórna biegunka lub wielokrotne oddawanie stolca.
Celem wynalazku jest zapewnienie postaci dawki bisakodylu, która zapewnia pacjentom działanie przeczyszczające bez występowania znaczących wpływów ubocznych, takich jak znaczna wtórna biegunka.
Bisakodyl według wynalazku zapewnia lecznicze działanie przeczyszczające przy zasadniczo niższych dawkach niż jest to wymagane dla znanych doustnych postaci dawkowania bisakodylu.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w jednostkowej postaci dawkowania do doustnego podawania bisakodylu człowiekowi lub niższemu zwierzęciu posiadającemu układ pokarmowy ze światłem, obejmujący jelito cienkie i okrężnicę z połączeniem między nimi, charakteryzująca się tym, że zawiera od 0,2 do 30 mg środka bisakodylu w postaci fizycznej lub kompozycji zwiększającej szybkość rozpuszczania bisakodylu w sokach jelitowych w świetle okrężnicy; i środek otaczający lub zamykający całkowicie bisakodyl w jednostkowej postaci dawkowania, zapobiegający uwalnianiu bisakodylu z postaci dawkowania do światła przewodu pokarmowego podczas transportu postaci dawkowania przed osiągnięciem przez nią pobliża połączenia pomiędzy jelitem cienkim i okrężnicą lub okrężnicy, i który uwalnia następnie bisakodyl do światła w pobliżu połączenia pomiędzy jelitem cienkim a okrężnicą lub w okrężnicy.
Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera środek bisakodylu zawierający od 0,1 mg do 30 mg, korzystnie od 0,5 mg do 15 mg, korzystniej od 0,8 mg do 3 mg zmikronizowanego bisakodylu, przy czym zmikronizowany bisakodyl posiada taki rozkład wielkości cząstek, że więcej niż 90%, korzystnie więcej niż 99% cząstek posiada średnią średnicę mniejszą niż 10 gm.
Kompozycja według wynalazku korzystnie stanowi środek bisakodylu w postaci prasowanej tabletki.
Kompozycja według wynalazku korzystnie stanowi środek bisakodylu w postaci twardej kapsułki żelatynowej wypełnionej substancjami stałymi.
Kompozycja według wynalazku korzystnie stanowi środek bisakodylu zawarty w środku otaczającym lub zamykającym w postaci kapsułki impulsowej.
Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera środek bisakodylu obejmujący bisakodyl w kompleksie inkluzyjnym z cyklodekstryną.
Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera środek bisakodylu obejmujący bisakodyl w roztworze mieszającym się z wodą, farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, który jest cieczą w temperaturze 37°C.
Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera środek bisakodylu obejmujący bisakodyl w samoemulgującym lub samodyspergującym roztworze lipidowym, korzystnie w którym środek bisakodylu jest z.amknięty w miękkiej kapsułce żelatynowej.
Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera środek dostarczający obejmujący wrażliwy na pH materiał do podawania dojelitowego, który rozpuszcza się w pH od 6,5 do 7, korzystnie w pH 7.
Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera kompleks inkluzyjny bisakodylu i cyklodekstryny, w którym stosunek cyklodekstryny do bisakodylu korzystnie wynosi od 0,5 do 30.
176 846
Bisakodyl jest aktywnym prolekiem, który jest hydrolizowany przez enzymy jelitowego rąbka szczoteczkowego i bakterie okrężnicy do dezacetylobisakodylu, będącego związkiem aktywnym. Kontakt dezacetylobisakodylu ze śluzówką okrężnicy stymuluje zakończenie nerwów czuciowych do indukowania zwiększonych propulsywnych skurczów perystaltycznych okrężnicy, co przyspiesza ruch zawartości przez okrężnicę. Wykazano również, że podawanie bisakodylu zwiększa akumulację płynu i jonów w okrężnicy, co zwiększa wpływ przeczyszczający. Zarówno bisakodyl, jak i dezacetylobisakodyl są słabo rozpuszczalne w wodzie i donoszono, że wchłaniają się zarówno w jelicie cienkim, jak i okrężnicy. Wchłanianie w jelicie cienkim może być większe niż w okrężnicy.
Ponieważ dezacetylobisakodyl działa po zetknięciu ze śluzówką światła okrężnicy, jego przeczyszczający wpływ zależy od wytworzenia wystarczających poziomów leku w okrężnicy. Jednakże, stwierdzono, że wtórna biegunka związana z doustnym podawaniem bisakodylu co najmniej częściowo jest spowodowana wtórnym krążeniem z żółcią koniugatów wchłoniętego dezacetylobisakodylu, które indukują dalsze działanie przeczyszczające po rozszczepieniu przez bakterie okrężnicy do dezacetylobisakodylu. Dlatego też, stwierdzono, że pożądane jest zminimalizowanie wchłaniania dezacetylobisakodylu z pierwotnej dawki doustnej bisakodylu z jednoczesnym uzyskaniem terapeutycznie skutecznych poziomów leku w świetle okrężnicy.
Wynikiem dostarczania zawiesin lub roztworów bisakodylu do okrężnicy jest działanie przeczyszczające. Nieoczekiwanie odkryto, że dostarczanie bisakodylu do okrężnicy w postaci zawiesiny bardzo drobnych, szybko rozpuszczających się cząstek, bądź w postaci rozpuszczonej, powoduje maksymalne działanie przeczyszczające przy dawkach, które nie wywołują wtórnych epizodów biegunki. Przeciwnie, dostarczanie do okrężnicy zawiesiny wolnej rozpuszczającego się, komercjalnie dostępnego bisakodylu wymaga znacząco wyższych dawek dla wytworzenia maksymalnego działania przeczyszczającego, a przy dawkach, które powodują maksymalnie działanie przeczyszczające, wolniej rozpuszczający się komercjalnie dostępny bisakodyl wywołuje także wtórne epizody biegunki. Stwierdzono również, że występuje bezpośrednia zależność pomiędzy kumulacyjnym rozpuszczaniem bisakodylu i przyspieszaniem przejścia przez okrężnicę, miarą skuteczności przeczyszczania.
Chociaż zgłaszany wynalazek nie jest ograniczony do konkretnego mechanizmu, sądzi się, że wyeliminowanie wtórnej biegunki w przypadku podawania do okrężnicy dawek szybko rozpuszczającego się bisakodylu, które są maksymalnie skuteczne pod względem działania przeczyszczającego jest spowodowane znacząco obniżonym wchłanianiem i w konsekwencji obniżonym wtórnym krążeniem z żółcią pochodnych związków bisakodylu. Wydaje się to występować dla szybko rozpuszczającego się bisakodylu nawet jeśli zwiększanie szybkości rozpuszczania się leku słabo rozpuszczalnego zazwyczaj zwiększa wchłanianie, patrz na przykład Fincher, J. H., Particle Size of Drugs and Its Relationship to Absorption and Activity, J. Pharm. Sci., tom 57, nr 11, 1968, str. 1825. Sądzi się, że obniżenie wchłaniania jest wynikiem jednego lub więcej czynników spośród: dostarczania bisakodylu do okrężnicy, niższej dawki bisakodylu, szybkiego osiągnięcia terapeutycznych poziomów leku w świetle okrężnicy w wyniku szybkiego rozpuszczania oraz przeczyszczającego działania leku, który służy do usuwania niezaabsorbowanego leku z okrężnicy.
Zgłaszany wynalazek obejmuje kompozycje farmaceutyczne w jednostkowej postaci dawkowania do doustnego podawania bisakodylu człowiekowi lub niższemu zwierzęciu posiadającemu układ pokarmowy ze światłem, obejmujący jelito cienkie i okrężnicę z połączeniem między nimi, zawierające:
(a) bezpieczną i skuteczną ilość szybko rozpuszczającego się środka bisakodylu; i (b) środek dostarczający, który zapobiega uwalnianiu bisakodylu w postaci dawkowania do światła przewodu pokarmowego podczas jej transportu w pobliże lub do okrężnicy, i który uwalnia środek bisakodylu do światła przewodu w pobliżu połączenia pomiędzy jelitem cienkim a okrężnicą lub w okrężnicy.
Kompozycje według wynalazku obejmują bezpieczną i skuteczną ilość bisakodylu. W znaczeniu tu stosowanym, zwrot bezpieczna i skuteczna ilość oznacza ilość bisakodylu dostatecznie dużą do zapewnienia znaczącej pozytywnej modyfikacji stanu leczonego, ale
176 846 dostatecznie niską do uniknięcia poważnych wpływów ubocznych, z możliwym do przyjęcia stosunkiem korzyści/ryzyko, w ramach medycznej oceny zdrowia. Bezpieczna i skuteczna ilość bisakodylu będzie różna w poszczególnych leczonych stanach, w zależności od ciężkości stanu, czasu leczenia, charakteru równoczesnego leczenia i podobnych czynników. Jak wskazano w niniejszym opisie powyżej, skuteczna dawka bisakodylu w kompozycjach według wynalazku jest korzystnie zasadniczo niższa niż dawka bisakodylu wymagana do uzyskania skuteczności przy zastosowaniu konwencjonalnych kompozycji bisakodylu.
Bezpieczna i skuteczna dawka bisakodylu w kompozycji według wynalazku korzystnie dostarcza od 0,1 mg do 50 mg bisakodylu miejscowo w świetle dolnej części układu pokarmowego w pobliżu połączenia jelita cienkiego i okrężnicy lub w obrębie okrężnicy człowieka. Korzystna ilość bisakodylu podawana człowiekowi wynosi od 0,2 mg do 30 mg; korzystniejsza wynosi od 0,5 mg do 15 mg; jeszcze korzystniejsza wynosi od 0,8 mg do 10 mg; jeszcze bardziej korzystna wynosi do 1mg do 5 mg; również korzystna wynosi mniej niż 3 mg; również korzystna wynosi mniej niż 1 mg. Jednostkowa postać dawkowa według wynalazku korzystnie zawiera pojedynczą dawkę bisakodylu w powyższych ilościach.
Jednostkowa postać dawkowania kompozycji według wynalazku zawiera dwie funkcjonalne części: (1) szybko rozpuszczający się środek bisakodylu; i (2) środek dostarczający, który opóźnia uwalnianie bisakodylu, dokąd jednostkowa postać dawkowania bisakodylu nie zostanie przetransportowana przez układ pokarmowy do punktu w pobliżu połączenia jelita cienkiego i okrężnicy lub do okrężnicy.
W znaczeniu tu stosowanym, szybko rozpuszczającym się środkiem bisakodylu lub środkiem bisakodylu jest bisakodyl w fizycznej postaci lub kompozycji, która wzmacnia szybkość rozpuszczania się bisakodylu w sokach jelitowych w świetle okrężnicy, w porównaniu z konwencjonalnymi postaciami bisakodylu. W znaczeniu tu stosowanym konwencjonalnymi postaciami bisakodylu są stałe postacie dawkowania bisakodylu wykonane z komercjalnie dostępnego bisakodylu o średniej wielkości cząstek o średniej średnicy około 25 pm lub większej. Komercjalnie dostępne kompozycje bisakodylu są zazwyczaj powleczone polimerem lub kombinacją polimerów do uwalniania dojelitowego, które są nierozpuszczalne w pH poniżej około 6,5. Przykładem takiego produktu jest Dulcolax® (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Ridgefield, CT).
, Korzystnie szybko rozpuszczający się środek bisakodylu według wynalazku zawiera zmikronizowany bisakodyl. Korzystnie zasadniczo całość bisakodylu w konkretnej kompozycji według wynalazku jest zmikronizowanym bisakodylem. W znaczeniu tu stosowanym, zmikronizowany bisakodyl oznacza stały bisakodyl, który jest bardzo drobno rozdrobniony. Rozkład wielkości cząstek jest korzystnie taki, że więcej niż 90% cząstek ma średnią średnicę mniejszą niż 10 pm, korzystniej więcej niż 95% ma średnią średnicę mniejszą niż 10 pm, jeszcze korzystniej więcej niż 99% ma średnią średnicę mniejszą niż 10 pm. W znaczeniu tu stosowanym, średnia średnica oznacza średnią średnicę objętościową, która jest równoważna średnicy kuli o równej objętości jak mierzona cząstka.
Stwierdzono, że zmikronizowany bisakodyl w powszechnych postaciach dawkowania, takich jak tabletki lub kapsułki, rozpuszcza się szybko w sokach jelitowych okrężnicy, w porównaniu z konwencjonalnymi postaciami bisakodylu w podobnych postaciach dawkowania.
Inny korzystny szybko rozpuszczający się środek bisakodylu składa się z kompleksu inkluzyjnego bisakodylu i cyklodekstryny. Korzystnie całość bisakodylu w pewnych kompozycjach według wynalazku wbudowana jest w takie kompleksy inkluzyjne. W znaczeniu tu stosowanym, cyklodekstryna oznacza cykliczną cząsteczkę węglowodanową, zbudowaną z sześciu, siedmiu lub ośmiu monomerów glukozowych ułożonych w pierścień o kształcie toroidalnym, którą nazywa się odpowiednio α -, β- lub γ-cyklodekstryną. Patrz Pitha, J., L. Szente i J. Szejtli, Molecular Encapsultion of Drugs by Cyclodextrins and Cogeners, Controlled Drug Delivery, tom 1, S. D. Brunk, red., CRC Press, Inc., Boca Raton, FL, 1983. Cząsteczki te można również modyfikować przez dodanie podstawników, takich jak grupy hydroksypropylowe, do grup hydroksylowych monomerów glukozowych na zewnątrz pierścienia. W znaczeniu tu stosowanym, kompleks inkluzyjny oznacza kompleks pomiędzy jedną lub więcej cząsteczek
176 846 bisakodylu i jedną lub więcej cząsteczek cyklodekstryny, w którym cała lub część cząsteczki, bądź cząsteczek, bisakodylu znajduje się we wgłębieniu lub wgłębieniach cząsteczki lub cząsteczek cyklodekstryny bez tworzenia wiązania kowalencyjnego pomiędzy cząsteczkami bisakodylu i cyklodekstryny. Stosunek molowy cyklodekstryny do bisakodylu korzystnie pozostaje w zakresie od 0,5 do 30. Można stosować również mieszaniny cyklodekstryn. Takie kompleksy cyklodekstryny i bisakodylu można przygotowywać każdym z licznych sposobów dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie, takimi jak rozpuszczanie bisakodylu w wodnym roztworze cyklodekstryny, a następnie suszenie rozpyłowe lub liofilizację otrzymanego roztworu, z wytworzeniem suchego proszku kompleksu inkluzyjnego.
Inny korzystny szybko rozpuszczający się środek bisakodylu składa się ze stałej zawiesiny bisakodylu w nośniku rozpuszczalnym w wodzie, takim jak glikol polietylenowy o masie cząsteczkowej wyższej niż około 994 g/mol, poloksamer, kwas cytrynowy, kwas winowy, monowodzian dekstrozy lub mocznik. Korzystnie zasadniczo całość bisakodylu w pewnych kompozycjach według wynalazku jest wbudowana w takie stałe zawiesiny. Typowe stosunki (wagowo/wagowe) rozpuszczalnego w wodzie nośnika do bisakodylu pozostają w zakresie od 1:1 do 20:1. Stałe zawiesiny można przygotowywać licznymi technikami dobrze znanymi specjalistom w tej dziedzinie, takimi jak odparowanie rozpuszczalnika, topienie, suszenie rozpyłowe lub liofilizacja. Technika odparowania rozpuszczalnika obejmuje rozpuszczenie zarówno rozpuszczalnego w wodzie nośnika, jak i bisakodylu, w lotnym rozpuszczalniku, który następnie usuwa się przez odparowanie lub suszenie rozpyłowe. Technika topienia obejmuje przygotowanie stopionego nośnika rozpuszczalnego w wodzie i bisakodylu, a następnie zestalanie z wytworzeniem substancji stałej, którą można następnie granulować. Można również przygotowywać roztwory wodne lub rozpuszczalników mieszających się z wodą i bisakodylu, a następnie albo suszyć rozpyłowo, albo liofilizować z wytworzeniem stałej zawiesiny. Korzystnymi nośnikami rozpuszczalnymi w wodzie są te, które są także rozpuszczalnikami dla bisakodylu, takie jak glikol polietylenowy. Takie stałe zawiesiny korzystnie wbudowuje się do jednostkowej postaci dawkowania jako stałe cząstki, korzystnie o średnicy mniejszej niż 1 mm.
Inny korzystny szybko rozpuszczający się środek bisakodylu składa się z roztworu bisakodylu w mieszającym się z wodą, farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, który jest cieczą w temperaturze ciała (około 37°C). Korzystnie zasadniczo całość bisakodylu w pewnych kompozycjach według wynalazku jest włączona w takie roztwory. Korzystnym rozpuszczalnikiem do takich roztworów jest glikol polietylenowy (masa cząsteczkowa mniejsza niż około 994 g/ml). Ilość bisakodylu obecna w takim roztworze będzie funkcją konkretnego rozpuszczalnika, ale stężenia zazwyczaj pozostają w zakresie od 0,5% do 30%, korzystnie od 1% do 20%, korzystniej od 5% do 15%.
Innym korzystnym szybko rozpuszczającym się środkiem bisakodylu jest samoemulgujący albo samodyspergujący roztwór bisakodylu.
Korzystnie, zasadniczo całość bisakodylu w pewnych kompozycjach według wynalazku jest włączona w takie lipidowe roztwory. Lipid, w którym bisakodyl rozpuszcza się korzystnie składa się zasadniczo ze środka powierzchniowo czynnego lub mieszaniny środków powierzchniowo czynnych, przy czym lipid ten posiada następujące właściwości: (a) jest homogennym lipidem w temperaturze 37°C, (b) posiada HLB od 6 do 18, i (c) tworzy stabilną zawiesinę w wodzie w temperaturze 20°C w 10% stężeniu. Korzystne lipidy posiadają także następujące właściwości: (d) są rozpuszczalne w izopropanolu w temperaturze 20°C w 10% stężeniu, i (e) są rozpuszczalne w oleju bawełnianym w temperaturze 20°C w stężeniu 1%.
W znaczeniu tu stosowanym, HLB odnosi się do hydrofilowej/lipofilowej równowagi cząsteczki, jak opisał Griffin, W. C., Classification of Surface-Active Agents by HLB, Journal of the Society of Cosmetic Chemistry, tom 1, nr 5, 1949, str. 311. HLB lipidu wynosi korzystnie od 10 do 16.
Poziom bisakodylu w takim roztworze lipidowym korzystnie wynosi od 0,5% do 30%, korzystniej do 1% do 20%, jeszcze korzystniej od 5% do 15%. Przykłady korzystnych środków powierzchniowo czynnych, które można stosować w kompozycjach według wynalazku, obejmują następujące środki: etery polioksyetylenowane monoestrów sorbitanu, takie jak polysor176 846 bate 80* i polysorbate 81*, dostępne w ICI Americas, Inc., Wilmington, Delawere; PEG-25 trioleinian glicerol*, dostępny w Goldschmidt Chemical Corp., Hopewell, Wirginia; kopolimery blokowe tlenku etylenowego i tlenku propylenowego, takie jak poloksamer 182*, poloksamer 183* i poloksamer 184*, dostępne w BASF Corp., Parsippany, New Jersey; polioksyl 35 olej rycynowy**, dostępny w BASF Corp. oraz estry oleinianowe poliglicerolu, takie jak oleinian
3-poliglicerolu, dostępny w Capitol City Products Company, Columbus, Ohio, a także ich mieszaniny; *patrz CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary, wyd. trzecie, 1984, N. F. Estrin, P. A. Crosely i C. R. Haynes, red., The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Waszyngton, D. C.; ** patrz The National Formulary, wyd. 17, 1990, The Unitd States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland.
Lipid kompozycji według wynalazku może także obejmować lipofilowy rozpuszczalnik bisakodylu. Korzystnymi lipofilowymi rozpuszczalnikami sątriglicerydy, lub mieszaniny triglicerydów, posiadające łańcuchy tłuszczowe o długości od 2 do 6 atomów węgla. Inne korzystne rozpuszczalniki lipofilowe obejmują mono- i diglicerydy o nasyconych prostych łańcuchach o długości od 2 do 10 atomów węgla lub nienasycone proste łańcuchy o długości od 12 do 18 atomów węgla, bądź ich mieszaniny. Jeszcze innymi korzystnymi rozpuszczalnikami lipofilowymi są triestry kwasu cytrynowego, posiadające łańcuchy tłuszczowe o długości od 2 do 4 atomów węgla.
Korzystne kompozycje według wynalazku, które obejmują lipidy będące mieszaninami rozpuszczalników lipofilowych i środków powierzchniowo czynnych zawierają lipidy korzystnie składające się zasadniczo z od 25% do 85% rozpuszczalnika lipofilowego i od 15% do 75% środka powierzchniowo czynnego; korzystniej od 40% do 70% rozpuszczalnika lipofilowego i od 30% do 60% środka powierzchniowo czynnego.
Korzystne przykłady lipidów, które są mieszaninami rozpuszczalników lipofilowych i środków powierzchniowo czynnych, obejmują; kompleks triglicerydu kaprylanowego/kaprynianowego i PEG-4 oraz kaprylan/kaprynian glicerylu i kaprylan/kaprynian PEG-8, dostępne w Gattefosse Corp., Elmsford, NY.
Inny lipidowy roztwór użyteczny w wynalazku obejmuje kompozycję zawierającą lipid składający się z triglicerydów zestryfikowanych wewnątrzcząsteczkowo glikolem polietylenowym. Te materiały są ciekłe w temperaturze 37°C i mają HLB w zakresie od 3 do 7, korzystnie od 5 do 7.
Korzystnymi przykładami takich materiałów są glikolizowane etoksylowane glicerydy otrzymywane przez częściową alkoholizę naturalnych olei roślinnych, np. te dostępne pod nazwą fabryczną Labrafil® w Gattefosse Corp., Elmsford, NY. Korzystnym przykładem takiego materiału jest Labrafil 2609®, glikolizowane etoksylowane glicerydy otrzymane przez częściową alkoholizę oleju kukurydzianego glikolem polietylenowym 400.
Środek bisakodylu może zawierać, poza uprzednio wymienionymi szybko rozpuszczającymi się preparatami bisakodylu, zaróbki poprawiające jego skuteczność. Takie dodatkowe składniki mogą obejmować, na przykład, środki dyspergujące, które pomagają w rozpraszaniu bisakodylu w sokach układu pokarmowego, co wspomaga jego szybkie rozpuszczanie. Przykłady takich środków dyspergujących obejmują środki powierzchniowo czynne o HLB wyższym niż 15. Inne ewentualne składniki obejmują środki konserwujące, stabilizujące, materiały ułatwiające wytwarzanie postaci dawkowania i inne zaróbki.
Korzystny środek bisakodylu według wynalazku zawiera opisane powyżej stałe cząstki bisakodylu, np. zmikronizowany bisakodyl, kompleksy inkluzyjne bisakodykcyklodekstryna, lub granulowane stałe zawiesiny, które kapsułkuje się w twardych kapsułach żelatynowych lub prasuje w tabletki. Takie stałe cząstki bisakodylu można mieszać z różnymi zarobkami, takimi jak rozcieńczalniki (np. laktoza, sacharoza, glukoza, skrobia, siarczan wapnia, fosforan dwuwapniowy, celuloza mikrokrystaliczna); lepiszcza (np. poliwinylopirolidon, preżelatynizowana skrobia, żelatyna, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza); substancje rozsadzające (np. glikolan sodowy skrobi, usieciowany poliwinylopirolodon, usieciowana karboksymetyloceluloza); środki poślizgowe (np. gazowana krzemionka) oraz bufory. Mieszaninę substancji stałych można przygotować licznymi technikami dobrze znanymi nauce farmaceutycznej, takimi jak mieszanie na sucho, granulowanie na
176 846 mokro i granulacja fluidyzacyjna i wypełniać nią kapsułki lub prasować w tabletki stosując konwencjonalne wyposażenie i procesy. Wszystkie prasowane tabletki korzystnie wykonuje się w taki sposób, że ulegają szybkiemu rozpadowi w soku jelitowym.
Korzystnym środkiem bisakodylu według wynalazku, który obejmuje opisane powyżej płynne postacie bisakodylu, np. bisakodyl w płynnym rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, bisakodyl w roztworze lipidowym lub stapiane zawiesiny stałe bisakodylu, wypełnia się twarde lub miękkie elastyczne kapsułki żelatynowe (SEG) stosując konwencjonalne wyposażenie i procesy.
W kompozycjach według wynalazku, środek dostarczający zapobiega uwalnianiu bisakodylu, gdy postać dawkowania przechodzi przez górną część układu pokarmowego, obejmującą usta, przełyk, żołądek i jelito cienkie, dokąd nie znajdzie się ona w pobliżu połączenia pomiędzy jelitem cienkim i okrężnicą lub w okrężnicy. Wyklucza ta wchłanianie ogólno-ustrojowe bisakodylu i/lub dezacetylobisakodylu z górnej części przewodu pokarmowego (i następnie wydalanie z żółcią koniugatów metabolicznych) i/lub rozcieńczanie uwalnianego bisakodylu zawartością górnej części przewodu pokarmowego (czego wynikiem jest mniej stężona dawka leku osiągająca miejsce aktywności w okrężnicy). Dlatego też, środek dostarczający, w kombinacji z szybko rozpuszczającym się środkiem bisakodylu, zapewnia metodę dostarczania bisakodylu w stężonej postaci do okrężnicy. Wynikiem tego jest bardzo efektywne działanie przeczyszczające i obniżone wchłanianie bisakodylów i/lub jego metabolitów oraz w konsekwencji zmniejszenie objawów wtórnej biegunki powodowanej przez wydalanie z żółcią koniugatów metabolicznych.
W znaczeniu tu stosowanym, środek dostarczający jest materiałem lub materiałami, które całkowicie otaczają i zamykają środek bisakodylu w jednostkowej postaci dawkowania do podawania doustnego. Środki dostarczające projektowane dla kompozycji według wynalazku obejmują, lub składają się zasadniczo z, na przykład, powłok zamykających konwencjonalne tabletki lub kapsułki. Środki dostarczające mogą również obejmować, lub składać się zasadniczo z otoczek kapsułek. Środek dostarczający może również obejmować, lub zasadniczo składać się z kapsułek impulsowych.
Środek dostarczający wybiera się w taki sposób, że środek bisakodylu będzie uwalniany w przybliżeniu w tym czasie, gdy postać dawkowania osiągnie połączenie pomiędzy jelitem cienkim i okrężnicą lub dalej w okrężnicy. Środki dostarczające, które można wykorzystać do uzyskania tego wyniku obejmują powłoki lub osłony stosowane w konwencjonalnych postaciach dawkowania zawierających środek bisakodylu, takich jak prasowane tabletki, twarde kapsułki żelatynowe i elastyczne kapsułki żelatynowe. Korzystne materiały powlekające obejmują materiały wrażliwe na pH, które pozostają nietknięte w środowiskach żołądka i jelita cienkiego o niższym pH, ale które ulegają rozpadowi lub rozpuszczają się w pH powszechnie stwierdzanym w dalszej części jelita cienkiego lub początku okrężnicy pacjenta. Odpowiednie powłoki można także wykonywać z materiałów, na które nieznacznie wpływają zmiany pH, ale które rozpuszczają się lub rozpadają powoli w miarę jak jednostkowa postać dawkowania przechodzi przez przewód pokarmowy; grubość takiego środka dostarczającego wybiera się tak, że środek dostarczający rozpada się, uwalniając środek bisakodylu, po przybliżonym czasie wymaganym do osiągnięcia okrężnicy przez jednostkową postać dawkowania. Odpowiednie są również powłoki wykonane z materiałów lub mieszanin materiałów, które łączą w sobie opisane w tym akapicie aspekty mechanizmów uwalniania zależnego od pH i uwalniania zależnego od czasu. Korzystne środki dostarczające, które łączą mechanizmy uwalniania zależnego od pH i uwalniania zależnego od czasu obejmują zewnętrzną powłokę z materiału wrażliwego na pH, który rozpuszcza się z pH typowym dla górnej części jelita cienkiego, czyli dwunastnicy, ale nie w niższym pH, i wewnętrznej powłoki z niewrażliwego na pH, wytrawialnego materiału o takiej grubości, że wewnętrzna powłoka rozpada się po przybliżonym czasie wymaganym do przejścia jednostkowej postaci dawkowania przez długość jelita cinkiego.
Inny środek dostarczający według wynalazku obejmuje, lub zasadniczo składa się z otoczek kapsułek przygotowanych z materiałów, które wykazują opisane w poprzednim akapicie mechanizmy uwalniania zależnego od pH i uwalniania zależnego od czasu, lub ich kombinacji. Takie otoczki kapsułek można następnie stosować do kapsułkowania środka bisakodylu.
176 846
Inny środek dostarczający według wynalazku obejmuje, lub zasadniczo składa się z kapsułek impulsowych. W znaczeniu tu stosowanym, kapsułki impulsowe obejmują kapsułki opisane w zgłoszeniach patentowych Wielkiej Brytanii o numerach 2230441A i 2230442A, National Research Development Corporation, opublikowanych 24 października 1990 oraz zgłoszeniu patentowym PCT numer WO 91/12795, National Research Corporation, opublikowanym 5 września 1991, z których wszystkie posiadają odpowiedniki zgłoszeń patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki i są włączone do niniejszego opisu jako odnośniki literaturowe. Korzystne kapsułki impulsowe obejmują, lub zasadniczo składają się z nierozpuszczalnej w wodzie wewnętrznej części otoczki kapsułki, rozpadającego się w wodzie lub pęczniejącego korka hydrofilowego oraz rozpuszczalnej w wodzie zewnętrznej części otoczki kapsułki. Części otoczki wewnętrzna i zewnętrzna korzystnie posiadają wielkość, kształt i dopasowanie konwencjonalnych dopasowanych otoczek wewnętrznej i zewnętrznej twardej kapsułki żelatynowej.
W korzystnych kompozycjach jednostkowych postaci dawkowania w kapsułkach impulsowych według wynalazku, środek bisakodylu zawarty jest w części wewnętrznej otoczki kapsułki z hydrofilowym korkiem blokującym całkowite jej otwarcie. Zewnętrzna część otoczki pokrywa eksponowaną część korka i rozciąga się na zewnętrzną cylindryczną powierzchnię części wewnętrznej otoczki.
Po zatknięciu z płynami układu pokarmowego, zewnętrzna część otoczki kapsułki impulsowej rozpuszcza się i hydrofilowy korek zaczyna się uwadniać. Skład i wielkość hydrofilowego korka wybiera się w taki sposób, że będzie on oddzielać się od wewnętrznej części otoczki kapsułki uwalniając środek bisakodylu w odpowiednim czasie, gdy postać dawkowania osiąga okrężnicę.
Korzystny środek dostarczający kapsułek impulsowych dodatkowo obejmuje materiał wrażliwy na pH, który rozpuszcza się w pH typowo związanym z górną częścią jelita cienkiego, czyli dwunastnicą. Będzie to opóźniać rozpuszczanie się zewnętrznej części otoczki kapsułki i inicjację uwadniania hydrofilowego korka do opuszczenia przez jednostkową postać dawkowania żołądka. Eliminuje to zmienność spowodowaną czasem opuszczania żołądka przy określaniu pożądanego upływu czasu pomiędzy rozpuszczeniem zewnętrznej części otoczki i uwolnieniem środka bisakodylu na skutek oddzielenia korka od otwarcia otoczki wewnętrznej.
Różne opisane powyżej środki dostarczające przygotowuje się korzystnie przez powlekanie konwencjonalnej tabletki, twardej kapsułki żelatynowej, miękkiej kapsułki żelatynowej lub kapsułki impulsowej zawierających środek bisakodylu jednym lub więcej materiałami, które będą rozpuszczać się/rozpadać w pożądanych punktach jelita cienkiego łub okrężnicy. Do kompozycji powlekającej można włączyć dodatki powlekające, takie jak plastyfikatory i talk. Prasowane tabletki i miękkie oraz twarde kapsułki żelatynowe zazwyczaj powleka się w urządzeniach z warstwą fluidalną. Tabletki można także powlekać przez powlekanie prasujące.
Korzystne materiały powlekające użyteczne do przygotowywania środków dostarczających dla jednostkowych postaci dawkowania kompozycji według wynalazku obejmują polimery wrażliwe na pH, takie jak polimetakrylany, np. Eudragit® typu S lub kombinacje typów L i S Eudragit®, Rohm Pharma, Darmstad, Niemcy; ftalan hydroksypropylometylocelulozy i szelak, z których wszystkie są nierozpuszczalne w pH środowiska żołądka, ale będą się rozpuszczać w różnych pH powyżej 6,5. pH, w którym takie polimery wrażliwe na pH zaczną się rozpuszczać oraz grubość powłoki będą określać miejsce w świetle jelita, w którym uwalniany jest środek bisakodylu. Zazwyczaj, wyższe pH rozpuszczania i zwiększone ilości polimeru wrażliwego na pH będą zwiększać odległość, na której jednostkowa postać dawkowania będzie wędrować w jelicie cienkim i okrężnicy przed uwolnieniem bisakodylu. Dla pewnych kompozycji według wynalazku, korzystne wrażliwe na pH materiały do uwalniania dojelitowego rozpuszczają się tylko w pH wyższym niż 6,5, korzystniej tylko w pH wyższym niż 6,8; korzystne są także materiały do uwalniania dojelitowego, które rozpuszczają się tylko w pH wyższym niż 7. Szczególnie korzystnym materiałem wrażliwym na pH jest polimer polimetakrylanowy, Eudragit® S, o pH rozpuszczania 7.
Dodatkowymi korzystnymi jednostkowymi postaciami dawkowania kompozycji według wynalazku są konwencjonalne tabletki, twarde kapsułki żelatynowe lub miękkie elastyczne
1781646 kapsułki żelatynowe zawierające środek bisakodylu, posiadające wewnętrzną powłokę o uwalnianiu zależnym od czasu i zewnętrzną powłokę z materiału do uwalniania dojelitowego lub kombinację materiałów do uwalniania dojelitowego, które pozostają nietknięte w środowisku żołądka o niższym pH, ale które rozpadają się lub rozpuszczają w pH powszechnie stwierdzanym w górnej części jelita cienkiego, czyli dwunastnicy.
Odpowiednie do kompozycji korzystne materiały powlekające do uwalniania dojelitowego obejmują polimery wrażliwe napH, takie jak polimetakrylany, np. Eudragit typu L i L-55, Rohm Pharma, Darmstadt, Niemcy; octoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy i octoftalan poliwinylu, które są nierozpuszczalne w pH środowisku żołądka, ale będą rozpuszczać się w różnych pH powyżej 5, a poniżej 6,5. Celem powlekania tych kompozycji materiałem do uwalniania dojelitowego jest opóźnianie początku rozpuszczania/wytrawiania powłoki do uwalniania zależnego od czasu, zanim postać dawkowania nie opuści żołądka.
Korzystne materiały powłok do uwalniania zależnego od czasu do takich kompozycji obejmują pochodne celulozowe, takie jak metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza. Szybkość rozpuszczania tych i innych materiałów do uwalniania zależnego od czasujest w większości niezależna od pH i będzie funkcją masy cząsteczkowej i stopnia podstawienia podstawnikami. Grubość warstwy materiału do uwalniania zależnego od czasu, warunki powlekania i typ oraz poziom dodatków powlekających mogą również wpływać na szybkość rozpuszczania powłok. Szybkość rozpuszczania materiału do uwalniania zależnego od czasu, łącznie z szybkością przechodzenia przez jelito jednostkowej postaci dawkowania będą kontrolować miejsce w świetle jelita, w którym środek bisakodylu jest uwalniany.
Kompozycje według wynalazku mogą ewentualnie obejmować inne poza bisakodylem lecznicze składniki aktywne. Nieograniczające przykłady innych leczniczych czynników aktywnych i ilości zazwyczaj obecne w takich kompozycjach obejmują: dokusan sodowy, wapniowy lub potasowy, od 5 mg do 500 mg, korzystnie od 50 mg do 250 mg; ekstrakt korzenia lukrecji, zawierający od 5% do 30%, korzystnie od 10% do 16%, kwasu gliceryzynowego, od 2 mg do 200 mg, korzystnie od 20 mg do 100 mg; aloes, od 50 mg do 500 mg, korzystnie od 195 mg do 325 mg; olejek miętowy, od 250 mg do 4000 mg, korzystnie od 500 mg do 2500 mg; poloxamer 188, od 10 mg do 500 mg, korzystnie od 100 mg do 250 mg; imbir, od 650 mg do 1300 mg; olej mineralny, USP, od 500 mg do 40 g, korzystnie od 800 mg do 20 g; olej rycynowy, USP, od 500 mg do 60 g, korzystnie od 1 g do 45 g; i wodorotlenek magnezu, od 500 mg do 5 g, korzystnie od 1 g do 2,8 g.
Innym aspektem wynalazku są metody zapewniające działanie przeczyszczające u potrzebujących tego ludzki i niższych zwierząt przez doustne podawanie opisanych powyżej kompozycji. Stany, w których może być korzystne zapewnienie działania przeczyszczającego obejmuj ą: zaparcia, leczenie wspomagające zespołu jelita drażliwego i oczyszczanie jelit przed procedurami diagnostycznymi lub chirurgicznymi.
Zaletą podawania pacjentom bisakodylu z zastosowaniem zgłaszanej kompozycji jest to, że korzystne działanie przeczyszczające uzyskuje się na ogół bez wtórnej biegunki powszechnie związanej ze stosowaniem konwencjonalnych kompozycji bisakodylu. Inną zaletą jest to, że takie korzystne działanie przeczyszczające często osiąga się szybciej niż w przypadku konwencjonalnych kompozycji bisakodylu.
Dawki kompozycji według wynalazku korzystnie podaje się, gdy potrzebne jest działanie przeczyszczające. Jedna dawka jest często wystarczająca do zapewnienia potrzebnego działania przeczyszczającego, ale gdy zachodzi potrzeba, można użyć kolejno kilku dawek. Takie kolejne dawki korzystnie podaje się pacjentowi w odstępach od 8 godzin do 24 godzin, do maksimum 4 takich dawek.
Poniższe nieograniczające przykłady przedstawiają typowe postacie kompozycji według wynalazku oraz typowe metody leczenia takimi kompozycjami chorób ludzkich.
176 846
Przykład 1
Środek bisakodylu Środek dostarczający
Składnik mg/dawkę jednostkową Składnik mg/dawkę jednostkową
Zmikronizowany bisakodyl 5,0 Polimetakrylany (Eudragit S-100®) 8,7
Laktoza 0,5 Ftalan dibutylu 1,7
Dekstryny 25,0 Talk 2,3
Crospovidone 5,0 Tlenek żelazowy 1,3
Croscarmellose 5,0 (Alkohol izopropylowy) N/A
Preżelatynizowana skrobia 15,0
Celuloza mikrokrystaliczna 48,1
Stearynian magnezu 0,4
Środek bisakodylu
Zmikronizowany bisakodyl przygotowuje się przez zmieszanie komercjalnie dostępnego bisakodylu z laktozą, a następnie zmielenie w młynie wykorzystującym energię płynu (np. Micron Master 01-SDG, The Jet Pulverizer Co.) z zastosowaniem warunków, które spowodują zmniejszenie więcej niż 99% cząstek do średniej średnicy mniejszej niż około 10 pm. Ten zmikronizowany materiał miesza się następnie w konwencjonalnej mieszarce substancji stałych z dekstrynami, a następnie dodaje uprzednio przygotowaną mieszaninę mikrokrystalicznej celulozy, Crospovidone, czyli usieciowanego poliwinylopirolidonu, Croscarmellose, czyli usieciowanej karboksymetylocelulozy, preżelatynizowanej skrobi i gazowanej krzemionki. Następnie do mieszaniny dodaje się stearynian magnezowy, z dodatkowym mieszaniem. Otrzymaną mieszankę proszkową prasuje się w tabletki stosując konwencjonalne wyposażenie.
Środek dostarczający
Eudragit S-100® i ftalan dibutylu rozpuszcza się w alkoholu izopropylowym. Następnie do roztworu dodaje się talk i tlenek żelazowy, po czym homogenizuje się z zastosowaniem Ultra Turax T25, IKA Labortechnik. Otrzymaną zawiesinę wykorzystuje się następnie do sprasowanych tabletek środka bisakodylu stosując urządzenie powlekające z perforowanym bębnem.
Przykład 2
Środek bisakodylu Środek dostarczający
Składnik mg/dawkę jednostkową Składnik mg/dawkę jednostkową
Zmikronizowany bisakodyl 5,0 Polimetakrylany (Eudragit S-100®) 8,7
Laktoza 0,2 Ftalan dibutylu 1,7
Dekstryny 25,0 Talk 2,3
Tlenek żelazowy 1,3
(Alkohol izopropylowy) N/A
Środek bisakodylu
Zmikronizowany bisakodyl przygotowuje się przez zmieszanie komercjalnie dostępnego bisakodylu z laktozą, a następnie zmielenie w młynie wykorzystującym energię płynu z zastosowaniem warunków, które spowodują zmniejszenie więcej niż 99% cząstek do średniej średnicy mniejszej niż około 10 pm. Zmikronizowany materiał miesza się z dekstrynami i napełnia nim twarde kapsułki żelatynowe stosując konwencjonalne wyposażenie.
176 846
Środek dostarczający
Eudragit S-100® i ftalan dibutylu rozpuszcza się w alkoholu izopropylowym. Następnie do roztworu dodaje się talk i tlenek żelazowy, po czym homogenizuje się. Otrzymaną zawiesinę wykorzystuje się następnie do twardych kapsułek żelatynowych środka bisakodylu stosując urządzenie powlekające z perforowanym bębnem.
Przykład 3
Środek bisakodylu Środek dostarczający
Składnik mg/dawkę jednostkową Składnik mg/dawkę jednostkową
Hydroksypropylo-P-cyklodekstryna (Encapsin HPBR, American Malzeproducts Co., Hammand, IN) 150,0 Polimetakrylany (Eudragit S-100®) 8,7
Bisakodyl 3,0 Ftalan dibutylu 1,7
Talk 2,3
Tlenek żelazowy 1,3
(Alkohol izopropylowy) N/A
Środek bisakodylu
Hydroksypropylo-p-cyklodekstrynę rozpuszcza się w wodzie, a następnie dodaje bisakodyl. Otrzymany roztwór/zawiesinę suszy się następnie rozpyłowo w celu uzyskania proszku składającego się, w części, z kompleksu inkluzyjnego bisakodylu w hydroksypropylo-P-cyklodekstrynie. Następnie proszkiem napełnia się twarde kapsułki żelatynowe stosując konwencjonalne wyposażenie.
Środek dostarczający
Eudragit S-100® i ftalan dibutylu rozpuszcza się w alkoholu izopropylowym. Następnie do roztworu dodaje się talk i tlenek żelazowy, po czym homogenizuje się. Otrzymaną zawiesinę wykorzystuje się następnie do twardych kapsułek żelatynowych środka bisakodylu stosując urządzenie do powlekania w warstwie fluidalnej z wkładem Wurstera.
Przykład 4
Środek bisakodylu Środek dostarczający
Składnik mg/dawkę jednostkową Składnik mg/dawkę jednostkową
Bisakodyl 1,0 Polimetakrylany (Eudragit S-100®) 8,7
Glikol polietylenowy 400 100,0 Ftalan dibutylu 1,7
Talk 2,3
Tlenek żelazowy 1,3
(Alkohol izopropylowy) N/A
Środek bisakodylu
Bisakodyl rozpuszcza się w glikolu polietylenowym 400 łagodnie ogrzewając. Otrzymanym roztworem napełnia się miękkie elastyczne kapsułki żelatynowe stosując konwencjonalne wyposażenie.
Środek dostarczający
Eudragit S-100® i ftalan dibutylu rozpuszcza się w alkoholu izopropylowym. Następnie do roztworu dodaje się talk i tlenek żelazowy, po czym homogenizuje się. Otrzymaną zawiesinę wykorzystuje się następnie do miękkich elastycznych kapsułek żelatynowych środka bisakodylu stosując urządzenie do powlekania w warstwie fluidalnej z wkładem Wurstera.
176 846
Przykład 5
Środek bisakodylu Środek dostarczający
Składnik mg/dawkę jednostkową Składnik mg/dawkę jednostkową
Labrafil® 2609 (Gattefosse Corp., Westwood, NJ) 200,0 Polimetakrylany (Eudragit S-100®) 8,7
Bisakodyl 5,0 Ftalan dibutylu 1,7
Talk 2,3
Tlenek żelazowy 1,3
(Alkohol izopropylowy) N/A
Środek bisakodylu
Bisakodyl rozpuszcza się w Labrafil® 2609 łagodnie ogrzewając. Otrzymanym roztworem napełnia się miękkie elastyczne kapsułki żelatynowe.
Środek dostarczający
Eudragit S-100® i ftalan dibutylu rozpuszcza się w alkoholu izopropylowym. Następnie do roztworu dodaje się talk i tlenek żelazowy, po czym homogenizuje się. Otrzymaną zawiesinę wykorzystuje się następnie do miękkich elastycznych kapsułek żelatynowych środka bisakodylu stosując urządzenie do powlekania w warstwie fluidalnej z wkładem Wurstera.
Przykład 6
Środek bisakodylu Środek dostarczający
Składnik mg/dawkę jednostkową Składnik mg/dawkę jednostkową
Zmikronizowany bisakodyl 5,0 Kapsułka impulsowa N/A
Laktoza 0,2
Dekstryny 25,0
Środek bisakodylu
Zmikronizowany bisakodyl przygotowuje się przez zmieszanie komercjalnie dostępnego bisakodylu z laktozą, a następnie zmielenie w młynie wykorzystującym energię płynu z zastosowaniem warunków, które spowodują zmniejszenie więcej niż 99% cząstek do średniej średnicy mniejszej niż około 10 μm. Ten zmikronizowany materiał miesza się z dekstrynami.
Środek dostarczający
Środkiem bisakodylu napełnia się kapsułkę impulsową (Pulsincap®, Scherer DDS, Ltd.) przeznaczoną do uwalniania swojej zawartości około 8 godzin po zetknięciu z treścią przewodu pokarmowego.
Przykład 7
Środek bisakodylu Środek dostarczający
Składnik mg/dawkę jednostkową Składnik mg/dawkę jednostkową
Labrafil® 2609 (Gattefosse Corp., Westwood, NJ) 200,0 Kapsułka impulsowa N/A
Bisakodyl 5,0 Octoftalan celulozy 5,0
Olej rycynowy 1,2
(Aceton) N/A
176 846
Środek bisakodylu
Bisakodyl rozpuszcza się w Labrafil® 2609 łagodnie ogrzewając.
Środek dostarczający
Środkiem bisakodylu napełnia się kapsułki impulsowe (Pulsincap®) przeznaczone do uwalniania swojej zawartości w przybliżeniu sześć godzin po zetknięciu z treścią przewodu pokarmowego. Octoftalan celulozy i olej rycynowy rozpuszcza się w acetonie i otrzymanym roztworem powleka się kapsułki impulsowe środka bisakodylu, wykorzystując urządzenie powlekające z bębnem perforowanym, zapewniając w ten sposób powłokę wrażliwą na pH, która rozpuszcza się, gdy jednostkowa postać dawkowania osiąga górną część jelita cienkiego.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna w jednostkowej postaci dawkowania do doustnego podawania bisakodylu człowiekowi lub niższemu zwierzęciu posiadającemu układ pokarmowy ze światłem, obejmujący jelito cienkie i okrężnicę z połączeniem' między nimi, znamienna tym, że zawiera od 0,2 do 30 mg środka bisakodylu w postaci fizycznej lub kompozycji zwiększającej szybkość rozpuszczania bisakodylu w sokach jelitowych w świetle okrężnicy; i środek otaczający lub zamykający całkowicie bisakodyl w jednostkowej postaci dawkowania, zapobiegający uwalnianiu bisakodylu z postaci dawkowania do światła przewodu pokarmowego podczas transportu postaci dawkowania przed osiągnięciem przez nią pobliża połączenia pomiędzy jelitem cienkim i okrężnicą lub okrężnicy, i który uwalnia następnie bisakodyl do światła w pobliżu połączenia pomiędzy jelitem cienkim a okrężnicą lub w okrężnicy.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek bisakodylu zawierający od 0,1 mg do 30 mg, korzystnie od 0,5 mg do 15 mg, korzystniej od 0,8 mg do 3 mg zmikronizowanego bisakodylu, przy czym zmikronizowany bisakodyl posiada taki rozkład wielkości cząstek, że więcej niż 90%, korzystnie więcej niż 99% cząstek posiada średnią średnicę mniejszą niż 10 pm.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że stanowi środek bisakodylu w postaci prasowanej tabletki.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że stanowi środek bisakodylu w postaci twardej kapsułki żelatynowej wypełnionej substancjami stałymi.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że stanowi środek bisakodylu zawarty w środku otaczającym lub zamykającym w postaci kapsułki impulsowej.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera środek bisakodylu obejmujący bisakodyl w kompleksie inkluzyjnym z cyklodekstryną.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera środek bisakodylu obejmujący bisakodyl w roztworze mieszającym się z wodą, farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, który jest cieczą w temperaturze 37°C.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera środek bisakodylu obejmujący bisakodyl w samoemulgującym lub sąmodyspergującym roztworze lipidowym, korzystnie w którym środek bisakodylu jest zamknięty w miękkiej kapsułce żelatynowej.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera środek dostarczający obejmujący wrażliwy na pH materiał do podawania dojelitowego, który rozpuszcza się w pH od
    6,5 do 7, korzystnie w pH 7.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera kompleks inkluzyjny bisakodylu i cyklodekstryny, w którym stosunek cyklodekstryny do bisakodylu, korzystnie wynosi od 0,5 do 30.
PL94310355A 1993-02-26 1994-02-10 Kompozycja farmaceutyczna w jednostkowej postaci dawkowania do doustnego podawania bisakodylu PL176846B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2341293A 1993-02-26 1993-02-26
PCT/US1994/002081 WO1994018973A1 (en) 1993-02-26 1994-02-10 Bisacodyl dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL310355A1 PL310355A1 (en) 1995-12-11
PL176846B1 true PL176846B1 (pl) 1999-08-31

Family

ID=21814950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94310355A PL176846B1 (pl) 1993-02-26 1994-02-10 Kompozycja farmaceutyczna w jednostkowej postaci dawkowania do doustnego podawania bisakodylu

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5670158A (pl)
EP (1) EP0686034B1 (pl)
JP (1) JP3725539B2 (pl)
CN (1) CN1047075C (pl)
AT (1) ATE201991T1 (pl)
AU (1) AU6251094A (pl)
BR (1) BR9405836A (pl)
CA (1) CA2156726C (pl)
CZ (1) CZ286051B6 (pl)
DE (1) DE69427466T2 (pl)
DK (1) DK0686034T3 (pl)
ES (1) ES2157253T3 (pl)
GR (1) GR3036042T3 (pl)
HU (1) HUT72975A (pl)
IL (1) IL108705A (pl)
PL (1) PL176846B1 (pl)
PT (1) PT686034E (pl)
SK (1) SK104895A3 (pl)
WO (1) WO1994018973A1 (pl)
ZA (1) ZA941308B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5656290A (en) * 1993-02-26 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5651983A (en) * 1993-02-26 1997-07-29 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form for colonic delivery
US5914132A (en) * 1993-02-26 1999-06-22 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5843479A (en) * 1993-02-26 1998-12-01 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US6028190A (en) 1994-02-01 2000-02-22 The Regents Of The University Of California Probes labeled with energy transfer coupled dyes
GB9412394D0 (en) 1994-06-21 1994-08-10 Danbiosyst Uk Colonic drug delivery composition
US6166024A (en) 1995-03-30 2000-12-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas
AU739031B2 (en) * 1996-11-15 2001-10-04 Procter & Gamble Company, The Pharmaceutical dosage form for colonic delivery
AR017512A1 (es) * 1997-08-22 2001-09-12 Smithkline Beecham Corp Tabletas de metilcelulosa rapidamente desintegrables para administracion por via oral y procedimiento para prepararlas
IT1296980B1 (it) * 1997-12-17 1999-08-03 Istituto Pirri S R L Capsula doppia come forma farmaceutica per la somministrazione di principi attivi in terapie multiple
DE19913606A1 (de) * 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Pulverförmige Solubilisationshilfsstoffe für feste pharmazeutische Darreichungsformen
BR0009437A (pt) * 1999-03-31 2002-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Amido pré-gelatinizado em uma formulação de liberação controlada
RU2147878C1 (ru) * 1999-08-12 2000-04-27 Открытое акционерное общество Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Фармацевтическая композиция, обладающая энтеральным действием
WO2002096394A2 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical composition containing stool softener such as polaxamer and enteric coated particles of bisacodyl
GB0124953D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Novartis Ag Organic Compounds
US20160184358A9 (en) * 2002-07-15 2016-06-30 George M. Halow Bowel cleansing composition
US7291324B2 (en) * 2002-10-22 2007-11-06 Braintree Laboratories Inc. Method of bowel cleansing
DK2279729T3 (da) * 2003-07-17 2016-11-28 Banner Life Sciences Llc Præparater med kontrolleret frigivelse
AU2005221457B2 (en) * 2004-03-10 2010-08-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Poorly water-soluble drug-containing solid formulation
WO2007079000A2 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Braintree Laboratories, Inc. Kit comprising an osmotic laxative and a stimulant laxative for prepariing the colon for virtual colonoscopy
RU2401106C1 (ru) * 2009-04-09 2010-10-10 Закрытое Акционерное Общество "БИОКОМ" Твердая лекарственная форма, обладающая слабительной активностью, и способ ее получения (варианты)
US8211417B1 (en) 2009-10-31 2012-07-03 Harry Snady Method of bowel cleansing
CN108175773A (zh) 2012-07-27 2018-06-19 红山生物医药有限公司 用于结肠排空的制剂和制备制剂方法
DE102014017936A1 (de) 2014-12-05 2016-06-09 Tracto-Technik Gmbh & Co. Kg Erdbohrvorrichtung
WO2017048566A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 C.B. Fleet Company, Incorporated Bisacodyl compositions and delivery apparatus
CN109984993A (zh) * 2018-01-03 2019-07-09 药大制药有限公司 一种提升比沙可啶栓质量的处方及制备方法
CA3148226A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Massachusetts Institute Of Technology Articles and methods for administration of therapeutic agents
WO2022219573A2 (en) * 2021-04-15 2022-10-20 Rolling Pastures Pte. Ltd. Microencapsulation wall material, suspension core capsule, edible capsule with electronics, methods and a production system for producing the same

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE818022C (de) * 1950-05-05 1951-10-22 Otto Hellmann Papierkorb zur Aufnahme von Papier und Abfaellen
US2764590A (en) * 1952-03-17 1956-09-25 Thomae Gmbh Dr K Certain 4, 4'-disubstituted-diphenylpyridyl methanes and process
US3927195A (en) * 1974-01-31 1975-12-16 Lilly Industries Ltd Production of capsules
JPS5799521A (en) * 1980-12-11 1982-06-21 Eisai Co Ltd Solid composition containing bisacodyl
JPS59193816A (ja) * 1983-04-19 1984-11-02 Morishita Jintan Kk 腸溶性軟カプセルの製造法
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
JPS6320409A (ja) * 1986-07-15 1988-01-28 Nippon Kokan Kk <Nkk> 取鍋精錬方法
US4810707A (en) * 1987-02-25 1989-03-07 Meditech Pharmaceuticals, Inc. Herpes simplex treatment
JPS63258815A (ja) * 1987-04-16 1988-10-26 Kiyuushin Seiyaku Kk ビサコジル含有固形組成物
JPH0672106B2 (ja) * 1987-04-22 1994-09-14 花王株式会社 緩下剤組成物
US5068110A (en) * 1987-09-29 1991-11-26 Warner-Lambert Company Stabilization of enteric coated dosage form
EP0313845A1 (en) * 1987-09-29 1989-05-03 Warner-Lambert Company Stabilization of enteric coated dosage form
DE3818022C2 (de) * 1988-05-24 1994-04-28 Guenter Stephan Weichgelatinekapsel
GB2230442B (en) * 1989-02-16 1992-11-25 Nat Res Dev Controlled release device
GB8903564D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Rashid Abdul Drug dispensing device
GB9004702D0 (en) * 1990-03-02 1990-04-25 Polysystems Limited Dispensing device

Also Published As

Publication number Publication date
CA2156726C (en) 2000-10-17
CA2156726A1 (en) 1994-09-01
HU9502492D0 (en) 1995-10-30
IL108705A0 (en) 1994-05-30
JP3725539B2 (ja) 2005-12-14
PL310355A1 (en) 1995-12-11
GR3036042T3 (en) 2001-09-28
CZ204995A3 (en) 1996-04-17
HUT72975A (en) 1996-06-28
IL108705A (en) 1998-04-05
DE69427466D1 (de) 2001-07-19
US5670158A (en) 1997-09-23
CN1047075C (zh) 1999-12-08
JPH08509958A (ja) 1996-10-22
EP0686034B1 (en) 2001-06-13
DK0686034T3 (da) 2001-08-27
SK104895A3 (en) 1996-06-05
BR9405836A (pt) 1996-01-16
ES2157253T3 (es) 2001-08-16
PT686034E (pt) 2001-10-30
ZA941308B (en) 1994-09-30
EP0686034A1 (en) 1995-12-13
CZ286051B6 (cs) 1999-12-15
CN1118571A (zh) 1996-03-13
DE69427466T2 (de) 2002-04-25
WO1994018973A1 (en) 1994-09-01
ATE201991T1 (de) 2001-06-15
AU6251094A (en) 1994-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0686034B1 (en) Bisacodyl dosage form
JP3930562B2 (ja) 結腸送達のための多重腸溶性ポリマーコーティングを有するビサコジル投与形態
US5843479A (en) Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5651983A (en) Bisacodyl dosage form for colonic delivery
US5631022A (en) Picosulfate dosage form
US20110008426A1 (en) Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof
US20070128276A1 (en) Controlled release compositions comprising nimesulide
US5514663A (en) Senna dosage form
JPS5892610A (ja) 経口用放出調整複合単位製剤
AU2014216373A1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of Helicobacter pylori
IL301337A (en) Multiparticulate dosage forms comprising deutetrabenazine
WO1998024412A2 (en) Compounds useful against diseases of the colon and methods for orally administering same
WO1994007503A1 (en) Enteric preparations